MXPA01013168A - Proceso de secado por rocio para preparar polvos secos. - Google Patents

Abstract

La presente invencion proporciona sistemas y metodos ejemplares para producir formulaciones de polvo seco. En una modalidad, un sistema (10) incluye al menos una zona de acondicionamiento (12) que tiene una entrada (20) para introducir una formulacion atomizada (18) en la zona de acondicionamiento. Un controlador (14, 16) controla la temperatura y humedad relativa del flujo de aire hacia la zona de acondicionamiento para permitir la transformacion de amorfa a cristalina de la formulacion atomizada. En otra modalidad, la formulacion es suspendida en la zona de acondicionamiento durante un tiempo de residencia de duracion suficiente para permitir la orientacion superficial de los componentes activos superficialmente. Un secador (24) esta acoplado a la zona de acondicionamiento para secar la formulacion atomizada, y un colector (28) recolecta la formulacion en forma de polvo.

Description

PROCESO DE SECADO POR ROCÍO PARA PREPARAR POLVOS SECOS CAMPO DE LA INVENCIÓN La presente invención se relaciona de manera general con sistemas y métodos para manufacturar formulaciones de polvo seco. De manera más específica, la presente invención proporciona sistemas y métodos para la producción de polvos secados por roclo adecuados para aplicaciones farmacéuticas, de manera preferible para polvos secos a ser administrados por inhalación. De acuerdo a la invención, la cinética del secado de un proceso de secado por rocío puede ser controlada, por ejemplo, para facilitar la difusión superficial de componentes activos superficialmente o para facilitar transformaciones amorfas a cristalinas durante la manufactura de formaciones de polvo seco.

ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN Durante años, ciertos fármacos han sido vendidos en composiciones adecuadas para distribución pulmonar para tratar varias condiciones en humanos. Tales composiciones para distribuir fármacos pulmonarmente incluyen una formulación de fármaco aerosolizado que es inhalada por el paciente, de modo que el agente activo pueda alcanzar la región alveolar de los pulmones.

La distribución de fármacos pulmonarmente puede ser lograda, por ejemplo, mediante la distribución de formulaciones de polvo seco al pulmón profundo. Esos polvos han sido preparados por secado por rocío como se describe en la como se describe en la WO 96/32149, WO 99/16419 y las Patentes Estadounidenses Nos. 5,976,574, 5,985,248, 6,001,336, y 6,051,256, las descripciones de las cuales se incorporan aquí en su totalidad. La preparación de composiciones farmacéuticas como polvos secos estables por secado por rocío, sin embargo, posee muchos desafíos. Para escalar el proceso de secado por rocío, es deseable incrementar el contenido de sólidos totales del flujo de alimentación. Se encontró, sin embargo, que la dosis emitida de polvos preparados a partir de flujos de alimentación de contenido de sólidos totales mayor, es decir por encima de aproximadamente el 1% (peso/volumen), declinó significativamente. Además, la capacidad de distribuir composiciones farmacéuticas como polvos secos posee muchos desafíos. Por ejemplo, las partículas que contienen fases cristalina y amorfa pueden exhibir inestabilidad física o química. Las transformaciones de los materiales durante el almacenamiento de amorfas a cristalina pueden dar como resultado tal inestabilidad como resultado de la fusión de partículas y otros cambios físicos. Además, la cristalización tiende a incrementar el contenido de agua en la fase amorfa restante y por lo tanto hacer disminuir la temperatura de transición vitrea (Tv) de los materiales. El incremento del contenido de agua de la región amorfa incrementa la movilidad molecular y puede incrementar las velocidades de las reacciones de degradación química (es decir, hidrólisis, agregación, etc.). Es menos probable que las formulaciones que tienen un porcentaje mayor de cristalinidad se degraden durante el almacenamiento. Se sabe como proporcionar secadores de rocío con zonas de secado las cuales son mantenidas a diferentes temperaturas para proporcionar algún control de la cinética del secado. Por ejemplo, la Patente Estadounidense No. 4,257,799 describe un método para producir esferas de vidrio huecas, pequeñas, que tienen un diámetro externo de aproximadamente 100 a 500 micrones, donde el método implica introducir gotas acuosa de una solución de vidrio en un horno o estufa de caída vertical grande que tiene regiones de temperatura variable . Las Patentes Estadounidenses Nos. 5,632,100, 5,924,216 y 4,281,024 también describen el secado por rocío con múltiples zonas de secado, en las cuales las partículas más grandes son típicamente sometidas a un secado secundario para lograr el contenido de humedad deseado . La Patente Estadounidense No. 6,052,257 describe partículas que se modifican estructuralmente después de ser formadas por un proceso de secado por rocío para impartir las propiedades físicas deseadas a la partícula. El modificador de partículas es típicamente un honro que tiene un control de temperatura independiente del horno de secado por rocío y está colocado para recibir las partículas formadas después de que salen del horno de secado por rocío. La Patente Estadounidense No. 5,874,063 de Briggner et al., describe un método para incrementar la cristalinidad de partículas finas convencionales mediante el tratamiento de partículas finas ya manufacturadas con un solvente en fase vapor y a continuación remover el exceso de solvente. El solvente puede ser un solvente orgánico o puede ser agua. Sigue existiendo la necesidad de proporcionar un control de la cinética de secado de los procesos de secado por rocío para producir partículas de propiedades físicas deseadas para aplicaciones farmacéuticas, tales como la preparación de fondos en seco para la inhalación. Es deseable proporcionar sistemas y métodos que proporcionan polvos secos con características de distribución pulmonar aceptables. La presente invención supera las desventajas anteriores en la técnica anterior.

SUMARIO DE LA INVENCIÓN La presente invención proporciona sistemas y métodos ejemplares para producir formulaciones en forma de polvo seco, los cuales en un aspecto aumentan la difusión superficial de los componentes superficialmente activos durante la formación de medicamentos en forma de polvos secos, y por lo tanto han mejorado las dosis emitidas para la distribución pulmonar. En otro aspecto de la presente invención, se ha encontrado que es posible proporcionar un control mejorado de la cinética del secado y de los métodos de secado por rocío para aumentar transformaciones de amorfa a cristalina durante el secado sin exponer las partículas finas terminadas al agua agregada al solvente o procesamiento térmico. De este modo pudimos reducir o reducir al mínimo la inestabilidad potencial de una formulación de partículas finas a través de su vida de anaquel. Una modalidad de la presente invención está dirigida al secado por rocío de formulaciones farmacéuticas que contienen componentes finos o superficialmente. Se proporciona un sistema para producir polvos secos donde sistema incluye un atomizador y al menos una zona de acondicionamiento acoplada al atomizador a suspender una formulación atomizada durante un tiempo de residencia donde la formulación atomizada permanece en estado líquido. Un secado se acopla a la zona de acondicionamiento para secar la formulación que hay de la de la zona de acondicionamiento. Además, un colector recolecta la formulación secundaria de polvo. De esta manera, mediante el control del tiempo de residencia, la temperatura y humedad relativa de la zona de acondicionamiento, la formulación atomizada es suspendida de tal manera que permite que las gotas alcancen un equilibrio termodinámico, donde el componente activo superficial se extiende hacia la superficie de las gotas para alcanzar su orientación de equilibrio. De acuerdo a este aspecto de la invención, la temperatura y la humedad relativa en la zona de acondicionamiento es mantenida a niveles para reducir al mínimo el secado de la gota en la zona de acondicionamiento durante el periodo que sigue inmediatamente a la atomización, de manera preferible a niveles que evitan la evaporación del solvente todo a la vez. La presente invención proporciona además métodos para producir una formulación pulverizada que tiene una alta concentración de componentes activos superficialmente sobre una superficie de las partículas.

En un método de la presente invención, es introducida una formulación atomizada de gotas de líquido en una zona de acondicionamiento. La formulación atomizada es suspendida dentro de la zona de acondicionamiento durante un tiempo de residencia, durante el cual las formulación permanece en estado líquido para permitir que las gotas alcancen el equilibrio termodinámico y permitir la difusión de los componentes activos superficialmente a la superficie de las gotas. El método incluye transferir la formulación acondicionada a un secador, introducir un gas caliente en el secador para secar la formulación acondicionada y formar partículas secas, y recolectar las partículas secas . En otro aspecto, la presente invención proporciona sistemas y métodos ejemplares para producir formulaciones en forma de polvo seco las cuales alientan las transformaciones de amorfa a cristalina de tales formulaciones durante la manufactura para dar como resultado un incremento en la estabilidad durante el almacenamiento. La presente invención se basa al menos en parte sobre la observación inesperada de que la estabilidad durante el almacenamiento de las formulaciones pulverizadas es efectuada en gran medida por las condiciones de manufactura de los polvos. En consecuencia para este aspecto de la invención, se proporcionan un sistema y un método de uso de un secador de rocío de múltiples zonas para producir polvos secos. El sistema incluye al menos una zona de acondicionamiento que tiene una entrada para introducir una formulación atomizada en la zona de acondicionamiento. El flujo de aire hacia la zona de acondicionamiento es controlado para controlar la temperatura y humedad relativa. La formulación atomizada permanece en la zona de acondicionamiento durante un tiempo de residencia a una temperatura y humedad relativa predeterminada para permitir el equilibrio de la actividad del agua en la gota atomizada con el ambiente de la zona de acondicionamiento. Este equilibrio de la actividad del agua, o contenido de agua, da como resultado parcial de las gotas y promueve transformaciones de amorfa a cristalina en la formulación atomizada. Un secador está acoplado a la zona de acondicionamiento para secar la formulación atomizada en las partículas secas finales. Además, un recolector recolecta partículas secas. De esta manera, mediante el control de la temperatura y la humedad relativa en la zona de acondicionamiento y mediante el control del tiempo de residencia, la formulación atomizada es acondicionada y secada de tal manera que promueve la transformación de amorfa a cristalina. De acuerdo a este aspecto de la invención, las partículas parcialmente secas abandonan la zona de acondicionamiento donde las partículas retienen un contenido de humedad suficientemente alto, de modo que obtienen un secado adicional. El proceso de humedad en las partículas parcialmente secas actúa como un plastificante para permitir la cristalización. Las partículas parcialmente secas son entonces expuestas a niveles de temperatura y humedad relativa que permiten que ocurra la cristalización a una velocidad para convertir el material amorfo dentro de un tiempo de residencia de unos cuantos segundos.

BREVE DESCRIPCIÓN DE LOS DIBUJOS La Figura 1 es un esquema que representa una modalidad de un sistema de la presente invención para producir polvos secos de acuerdo a los métodos de la presente invención; La Figura 2 es una ilustración gráfica que representa la dosis emitida mejorada resultantes de los sistemas y métodos de la presente invención; La Figura 3 es un diagrama de flujo que representa un método de la presente invención que utiliza el sistema descrito en la Figura 1. Las Figuras 4-6 son diagramas esquemáticos que representan modalidad alternativas de los sistemas de la presente invención para producir polvos secos de acuerdo con los métodos de la presente invención.

DESCRIPCIÓN DETALLADA DE LA INVENCIÓN Definiciones "Agente activo" como se describe aquí incluye un agente, fármaco, compuesto, composición de materia o mezcla de los mismos que proporciona un efecto farmacológico, con frecuencia benéfico. Este incluye alimentos, suplementos alimenticios, nutrientes, fármacos, vacunas, vitaminas y otros agentes benéficos. Como se utiliza aquí, el término incluye además cualquier sustancia fisiológica o farmacéuticamente activa que produce un efecto localizado o sistémico del paciente. El agente activo que puede ser distribuido incluye antibióticos, agentes antivirales, anepilépticos, analgésicos, agentes antiinflamatorios y broncodilatadores, virus y compuestos orgánicos e inorgánicos, incluyendo, sin limitación, fármacos los cuales actúan sobre los nervios periféricos, receptores adrenérgicos, receptores colinérgicos, músculo esquelético, el sistema cardiovascular, músculo liso, el sistema circulatorio de la sangre, sitios sinápticos, tejidos y uniones neuroefectoras, sistemas endocrino y hormonal, sistema inmunológico, sistema reproductivo, el sistema esquelético, los sistemas autacoides, los sistemas alimentario y excretor, el sistema de la histamina y el sistema nervioso central. Los agentes adecuados pueden ser seleccionados de, por ejemplo, polisacáridos, esteroides, hipnópticos y sedantes, energizantes cíclicos, tranquilizantes, anticonvulsivos, relajantes musculares, agentes antiparkinson, analgésicos, antiinflamatorios, contractores musculares, antimicrobianos, antimalaria, agentes hormonales incluyendo anticonceptivos, simpatomiméticos, polipéptidos y proteínas capaces de producir efectos fisiológicos, diuréticos, agentes reguladores de lípidos, agentes antiandrogénicos, antiparasitarios, neoplásticos, antineoplásticos, hipoglicémicos, agentes nutricionales y suplementos, suplementos del crecimiento, grasas, agentes antienteritis, electrolitos, vacunas y agentes de diagnóstico . Los ejemplos de agentes activos útiles en esta invención incluyen pero no se limitan a la insulina, calcitonina, eritropoyetina (EPO), Factor VIII, Factor IX, ceredasa, cerezima, ciclosporina, factor estimulante de la colonia granulocítica (GCSF) , inhibidor de la alfa-1 proteinasa, elcatonina, factor estimulante de la colonia de los macrófagos granulocíticos (GMCSF) , hormona del crecimiento, hormona del crecimiento humano (HGH) , hormona liberadora de la hormona del crecimiento (GHRH) , heparina, heparina de bajo peso molecular (LMWH) , inteferón alfa, interferón beta, interferón gamma, interlecuina 2, hormona liberadora de la hormona luteinizante (LHRH) , somatostatina análogos de la somatostatina incluyendo la octreotida, análogos de la vasopresina, hormona estimulante de los folículos (FSH), factor del crecimiento similar la insulina, insulinotropina, antagonista del receptor de la interleucina 1, interleucina 3, interleucina 4, interleucina 6, factor estimulante de la colonia de los macrófagos (M-CSF) , factor del crecimiento de los nervios, hormona paratiroidea (PTH), timosina alfa 1, inhibidor del Ilb/IIIa, alfa-1 antitripsina, anticuerpo del virus sincitial respiratorio, gen regulador transmembranal de la fibrosis quística (CFTR) , desoxirribonucleasa (Dnasa), proteína bactericida/que aumenta la permeabilidad (BPI) , anticuerpo anti-CMV, receptor de interleucina 1, ácido 13-cis retinoico, isetionato de pentamidina, tensoactivo pulmonar natural o sintético, nicotina, sulfato de albuterol, sulfato de etaproterenol, dipropionato de beclometasona, triamcinolona acetamida, budesóido acetónido, bromuro de ipratropio, flunisolida, fluticasona, cromolin sódico, tartrato de ergotamina, y análogos, agonistas y antagonistas de los anteriores, ciprofloxacina, trobramicina, getamicina y azitromicina . Los agentes activos además comprenden ácidos nucleicos, presentes como moléculas de ácido nucleico reunidas, vectores virales, partículas virales asociadas, ácidos nucleicos asociados o incorporados dentro de lípidos o un material que contiene lípido, ADN o ARN plasmídico u otras construcciones de ácido nucleico de un tipo adecuado para la transfección o transformación de células, particularmente células de las regiones alveolares de los pulmones. Los agentes activos pueden estar en varias formas, tales como moléculas cargadas o no cargadas solubles e insolubles, componentes de complejos moleculares o sales farmacéuticamente aceptables. Los agentes activos pueden ser moléculas naturales o pueden ser producidos de manera recombinante, o pueden ser análogos de los agentes activos producidos de manera recombinante por uno o más aminoácidos agregados o suprimidos. Además, el agente activo puede comprender virus atenuados vivos o muertos adecuados para utilizarse como vacunas. El agente activo de la presente invención puede ser combinado opcionalmente con portadores o excipientes farmacéuticos, los cuales son adecuados para la administración respiratoria y pulmonar. Tales portadores o excipientes pueden servir simplemente como agentes aditivos cuando se desee reducir la concentración de agente activo en el polvo que está siendo distribuido a un paciente, o puede ser agregados al agente activo antes del procesamiento para mejorar la estabilidad y/o dispersabilidad del polvo dentro de un dispositivo de dispersión de polvo. En otras modalidades, el excipiente puede ser distribuido vía la ruta pulmonar sin un agente activo, por ejemplo en ensayos clínicos como un placebo. Tales excipientes incluyen pero no se limitan a (a) carbohidratos, por ejemplo monosacáridos tales como la fructuosa, galactosa, flucosa, D-mannosa, sorbosa y similares; disacárido, tales como lactosa, trehalosa, celobiosa y similares; ciclodextrinas, tales como la 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina; y polisacáridos, tales como la rafinosa, maltodextrinas, dextranos y similares; (b) aminoácidos, tales como la glicina, arginina, ácido aspártico, ácido glutámico, cisteína, lisina y similares; (c) sales orgánicas preparadas a partir de ácidos y bases orgánicas, tales como el citrato de sodio, ascorbato de sodio, gluconato de magnesio, gluconato de sodio, clorhidrato de trometanina, y similares; (d) péptidos y proteínas tales como la aspartame, seroalbúmina humana, gelatina y similares; y (d) alditoles, tales como el manitol, xilitol y similares. Un grupo preferido de portadores incluye lactosa, trehalosa, rafinosa, maltodextrinas, glicina, citrato de sodio, seroalbúmina humana y manitol. "Polvo seco" se refiere a una composición que consiste de partículas sólidas finamente dispersas que fluyen libremente y son capaces de (i) ser dispersadas fácilmente en un dispositivo de inhalación e (ii) inhaladas por un sujeto de modo que una porción de las partículas alcance los pulmones para permitir la penetración en los alvéolos. Tal polvo es considerado "respirable" o adecuado para la distribución pulmonar. El término seco, con referencia al polvo, significa que la composición tiene un contenido de humedad que permite que las partículas sean fácilmente dispersadas en un dispositivo de inhalación para formar un aerosol. Un polvo seco típicamente contendrá menos de aproximadamente 10% de humedad, de manera preferible menos del 5% de humedad, y de manera más preferible contendrá menos de aproximadamente 3 por ciento de humedad. "Dosis emitida" o "ED" se refiere a una indicación de la distribución de polvo seco en un dispositivo inhalador adecuado después de un disparo o evento de dispersión de una unidad o reservorio de polvo. La ED se define como la relación de dosis distribuida a la dosis nominal (es decir la masa del polvo por unidad de dosis colocada en un dispositivo inhalador adecuado antes del disparo) . La ED es una cantidad determinada experimentalmente, y es determinada típicamente utilizando un dispositivo in vi tro la instalación del cual imita la dosificación del paciente. Para determinar un valor de ED, se coloca una dosis nominal de polvo seco (como se definió anteriormente) en un dispositivo inhalador adecuado, el cual es entonces accionado, dispersando el polvo. La nube de aerosol resultante es entonces extraída por un vacío desde el dispositivo, donde es capturada sobre un filtro parado unido a la boquilla del dispositivo. La cantidad de polvo que alcanza el filtro constituye la dosis distribuida. Por ejemplo, para un paquete de polvos que contiene 5 mg de polvo seco colocado en un dispositivo de inhalación, si una dispersión del polvo da como resultado la recuperación de 4 mg de polvo sobre un filtro tarado como se describió anteriormente, entonces la ED para la composición de polvo seco es de 4 mg (dosis distribuida) /5 mg (dosis nominal) = 80%. El "diámetro medio en masa" o "MMD" es una medida del tamaño promedio de partícula, puesto que los polvos de la invención son generalmente polidispersos (es decir, que consisten de una gama de tamaños de partículas) . Los valores de MMD como se reportan aquí son determinados por sedimentación centrífuga, aunque puede ser utilizado cualquier número de técnicas comúnmente empleadas para medir el tamaño de partícula promedio. El "diámetro aerodinámico promedio en masa" o "MMAD" es una medida del tamaño aerodinámico de una partícula dispersa. El diámetro aerodinámico es utilizado para describir un polvo aerosolizado en términos de comportamiento de sedimentación, y es el diámetro de una esfera de densidad unitaria que tiene la misma velocidad de sedimentación, generalmente en aire, como la partícula. El diámetro aerodinámico abarca el tamaño de la partícula, la densidad y el tamaño físico de una partícula. Como se utiliza aquí, MMAD se refiere al punto medio o mediana de la distribución del tamaño de partícula aerodinámico de un polvo aerosolizado determinada por impacto en cascada. "Formulación pulverizada" significa el agente activo como se definió anteriormente en una formulación que es adecuada para la distribución pulmonar o el excipiente que es adecuado para la distribución pulmonar o una combinación de un agente activo y el excipiente. La formulación pulverizada puede ser distribuida en forma de polvo seco o puede estar en una mezcla con un repelente altamente volátil, de punto de ebullición bajo, adecuado. Debe comprenderse que puede ser incorporado más de un agente activo o excipiente en la formulación pulverizada y que el uso del término "agente" o "excipiente" no excluye de ninguna manera el uso de dos o más de tales agentes o excipientes. "Componentes activos superficialmente" se refiere a cualquier componente de una formulación utilizado con los sistemas y métodos de la presente invención que actúa para hacer disminuir la tensión superficial de las gotas y puede ser un agente activo, incluyendo proteínas activas superficialmente, tales como la insulina, o puede ser un excipiente agregado a la formulación . La Figura 1 es un diagrama esquemático de un sistema ejemplar para producir polvo seco de acuerdo a la presente invención. La Figura 1 describe un sistema 10 que tiene una zona de acondicionamiento 12. Una alimentación 18 es inyectada en la zona de acondicionamiento 12 a través de un atomizador 20. Están incluidos un controlador de humedad relativa 14 y un controlador de temperatura 16 los cuales operan para controlar la humedad relativa y temperatura del flujo de aire que entra a la zona de acondicionamiento 12. El controlador de humedad relativa 14 puede inyectar agua al flujo de entrada de aire a la zona de acondicionamiento 12 para incrementar la humedad en ella. El controlador de temperatura 16 controla la temperatura dentro de la zona de acondicionamiento 12 controlando la temperatura del aire agregado a la zona de acondicionamiento 12. De acuerdo a un primer aspecto de la presente invención dirigido a sistemas y métodos para producir polvos secos que comprenden una concentración superficial incrementada de contenidos efectivos superficialmente, el agente activo, excipiente o combinación de agente activo/excipiente es disuelta o suspendida en la alimentación 18 a una concentración del 0.01% (peso/volumen) al 10% (peso/volumen), usualmente del 0.1% al 5.0% (peso/volumen) y con frecuencia del 1.0% al 3.0% (peso/volumen) . La formulación es atomizada y entonces entra a la zona de acondicionamiento 12. La formulación atomizada permanece en la zona de acondicionamiento a niveles de humedad relativa y temperatura y controlados para reducir al mínimo la evaporación y permitir que la gota alcance el equilibrio termodinámico, donde el componente activo superficial alcanza su orientación de equilibrio en la superficie de la gota. De acuerdo a este aspecto de la invención, las gotas que abandonan la zona de acondicionamiento mantienen una mayoría del solvente y de este modo permanecen en estado líquido como se discute con mayor detalle más adelante.

De acuerdo a este aspecto de la presente invención, la zona de acondicionamiento 12 es operada para minimizar las velocidades de secado lentas para facilitar el incremento de la difusión de los componentes activos superficialmente, tales como proteínas, incluyendo la insulina, a la superficie de la gota antes de la formación de una "piel" de partícula seca como se discutió anteriormente. De manera preferible, la temperatura en la zona de acondicionamiento 12 se hace bajar para minimizar el secado de la gota en el periodo inmediatamente después de la atomización. El secado inicial de la gota es limitado manteniendo un ambiente con humedad relativa alta dentro de la zona de acondicionamiento 12 a temperaturas moderadas. Las temperaturas en la zona de acondicionamiento 12 son menores de 60°C, de manera preferible menores de 50°C, y de manera más preferible de 25-50 °C, y humedades relativas de más del 10%, de manera preferible mayores del 20%, y de manera más preferible mayores de 25% hasta 100%, son mantenidas en la zona de acondicionamiento 12. El tiempo de residencia de la gota en la zona de acondicionamiento 12 de acuerdo a este aspecto de la invención es, de manera preferible de 0.1 segundos hasta aproximadamente 20 segundo, y de manera más preferible de aproximadamente 2 segundos hasta aproximadamente 5 segundos. Sin embargo, el tiempo de residencia específico puede variar dependiendo de la formulación particular de la alimentación 18. Durante el tiempo de residencia, la formulación atomizada 18 preferiblemente permanecen como gotas líquidas. El tiempo de residencia y las condiciones en la zona de acondicionamiento son mantenidas de modo que la formulación atomizada que salga de la zona de acondicionamiento 12 permanezca en forma líquida. El control de la temperatura, la humedad relativa del aire agregada a la zona de acondicionamiento 12 y el control del tiempo de residencia dentro de la zona de acondicionamiento 12 facilita la producción de polvos secos ejemplares suspendiendo la alimentación atomizada 18 en forma líquida durante una duración suficiente para alentar el incremento del enriquecimiento superficial de componentes activos superficialmente. El acondicionamiento de las gotas de líquido a velocidades de secado minimizadas en comparación con los sistemas de secado por rocío estándar, tales como aquellos manufacturados por Buchi, Niro, APV, Yamato Chemical Company, Okawara Kakoki Company y otros, facilita que las gotas alcancen el equilibrio termodinámico y la difusión de los componentes activos superficialmente hasta la superficie de la gota. De esta manera, el incremento de contenido de sólidos en la alimentación atomizada 18 puede ser procesado enriqueciendo a la vez la superficie de los polvos secos producidos por componentes activos superficialmente. En consecuencia, los polvos secos así producidos tendrán una dosis emitida mayor en comparación con aquellos producidos en un secador de rocío de Buchi o Niro estándar (véase la Figura 2) . De acuerdo a otro aspecto de la presente invención dirigido a promover la transformación de amorfa a cristalina de la formulación secada por rocío, la presente invención proporciona sistemas y métodos para producir polvos secos que son más estables que los polvos secados por rocío secados anteriormente. Los polvos secos son preparados preferiblemente por secado por rocío bajo condiciones las cuales con frecuencia dan como resultado un polvo amorfo y cristalino más claro. El agente activo usualmente en forma cristalina, es disuelto en un amortiguador acuoso fisiológicamente aceptable, típicamente un amortiguador de citrato que tiene un intervalo de pH de aproximadamente 2 a 9. Los excipientes pueden ser agregados a la solución, ya sea en combinación con el agente activo o, donde no sean distribuidos agentes activos, en sí. El agente activo es disuelto o suspendido en una alimentación a una concentración típicamente del 0.01% (peso/volumen) al 3% (peso/volumen), usualmente del 0.2%-2.0% (peso/volumen).

Debe comprenderse que las concentraciones mayores de agente activo en la alimentación están dentro del alcance de esta invención. De acuerdo a este aspecto de la invención, la formulación atomizada pasa a través de al menos una zona de acondicionamiento donde la temperatura y humedad relativas son controladas para proporcionar la transformación de amorfa a cristalina de la formulación. De acuerdo a este aspecto de la invención, una mayoría de la fase líquida es evaporada de la formulación atomizada antes del proceso de secado final, de modo que las gotas que entren a la zona de acondicionamiento salgan como Ib partículas parcialmente secas. Las partículas parcialmente secas retienen suficiente humedad para actuar como plastificante para permitir la cristalización. De acuerdo a este aspecto de la presente invención, las partículas parcialmente secas son expuestas a humedades relativas significativamente incrementadas durante tiempos de residencia prolongados. De acuerdo a este aspecto de la invención, la temperatura en la zona de acondicionamiento 12 está dentro de 35-120°C y la humedad relativa- en la zona de acondicionamiento 12 es del 10-99% y los tiempos de residencia son suficientes para permitir la transformación de amorfa a cristalina en el grado donde ocurra una cristalización adicional. Los tiempos de residencia son, de manera preferible, de aproximadamente 1 segundo hasta aproximadamente 60 segundos, y de manera más preferible de aproximadamente 2 segundos hasta aproximadamente 20 segundos. Sin embargo, el tiempo de residencia específico puede variar dependiendo de la formulación particular de la alimentación 18. De acuerdo a este aspecto de la invención, las partículas parcialmente secas salen de la zona de acondicionamiento 12 para su acondicionamiento adicional y/o secado final antes de la recolección. Una mayoría del líquido ha sido evaporado de la formulación atomizada que sale de la zona de acondicionamiento (o la última zona de acondicionamiento si son utilizadas múltiples zonas de acondicionamiento) antes de entrar a la etapa de secado final . Refiriéndose a la Figura 1, el atomizador 2 opera como una entrada a la zona de acondicionamiento 12. De manera más específica, de formulación de atomización 18 es atomizada por el atomizador 20 e inyectada a la zona de acondicionamiento 12, donde permanece durante un tiempo de residencia como se discutió anteriormente. Para la preparación de polvos secos que se pretende sirvan para inhalación, el atomizador 20 produce gotas de menos de 50 µm, de manera preferible de menos de 30 µm, y de manera más preferible de menos de 20 µm de diámetro. El tiempo que la formulación atomizada 18 permanece en la zona de acondicionamiento 12 variará de acuerdo al tamaño, tipo y número de zonas de acondicionamiento 12. De manera preferible, la zona de acondicionamiento 12 está configurada para proporcionar tiempos de residencia prolongados de la formulación 18 dentro de la zona de acondicionamiento 12 en comparación con ambientes de secado más rápidos como se discutió anteriormente. El sistema 10 puede ser utilizado con una variedad de alimentaciones 18 para formar un polvo seco 30. Por ejemplo, la alimentación 18 puede incluir los agentes activos descritos anteriormente solos o en combinación con cualquiera de los excipientes descritos anteriormente o la alimentación 18 puede incluir los excipientes en ausencia de agentes activos. Puede ser incluido uno o más agentes activos y uno o más excipientes en la formulación de alimentación. La formulación de alimentación también puede incluir un solvente o sistema de cosolventes. Los solventes pueden ser pero no se limitan a agua, etanol, acetona, isopropanol y metanol o combinaciones de los mismos. En una modalidad, la zona de acondicionamiento 12 comprende una zona de acondicionamiento de flujo tipo pistón 12, es decir una zona de acondicionamiento primero entrar primero en salir (FIFO) . De manera alternativa, la zona de acondicionamiento 12 puede ser una zona de acondicionamiento o retromezclado 12, es decir una zona de acondicionamiento con recirculaculación. Además, puede ser utilizada más de una zona de acondicionamiento 12 incluyendo combinaciones de FIFO y configuraciones con recirculación (reactores con tanques agitados continuamente) . De esta manera, el tiempo de residencia puede ser controlado controlando el tiempo que invierte la alimentación 18 en el ambiente de temperatura/humedad relativa deseado dentro de la zona de acondicionamiento 12. En una modalidad, la zona de acondicionamiento 12 comprende un tubo aislado largo (tal como un tubo de vidrio) que tiene una longitud de aproximadamente 2 metros hasta aproximadamente 6 metros. Para modalidades que utilizan el controlador de humedad relativa 14, el controlador 14 permite aire suficientemente húmedo hacia la zona de acondicionamiento 12 para controlar su humedad relativa de modo que sea de al menos el 10%, de manera preferible de entre aproximadamente 20% y aproximadamente 99%. Durante la operación, es preferible verificar la temperatura dentro del sistema 10. Los estimados de temperatura efectiva en ambientes de humedad relativa pueden efectuarse a partir de un monitor de termoactividad (TAM) de calorimetría de exploración diferencial (DSC) , la adsorción y difracción de energía de rayos X. En una modalidad, las temperaturas en la zona de acondicionamiento 12 fluctúan de entre aproximadamente 35°C y aproximadamente 110°C dependiendo de la combinación de temperatura/humedad relativa seleccionada para un ensayo individual. En una modalidad, las formulaciones de alimentación de composición y contenido de sólidos conocidos son bombeadas a través de un atomizador de fluido gemelo 20 a velocidades de líquido de entre aproximadamente 2.5 hasta aproximadamente 100.00 mililitros por minuto (ml/min) , con frecuencia entre aproximadamente 2.5 y 7.0 ml/min para un proceso a escala de laboratorio y aproximadamente 10.0 a 100.0 ml/min para un proceso a escala comercial piloto. Las presiones de gas y velocidades de flujo del atomizador 20 están entre aproximadamente 2.1 kgf/cm2 (30 libras por pulgada cuadrada) hasta aproximadamente 7.0 kgf/cm2 (100 libras por pulgada cuadrada) y aproximadamente 0.01 a 0.04 metros cúbicos por minuto (0.5 a 1.3 scfm), respectivamente para un proceso a escala de laboratorio y aproximadamente 2.1-9.1 kgf/cm2 (30-130 psig) y 0.14-0.56 metros cúbicos por minuto (5-20 scfm) para un proceso a escala comercial piloto.

Como se describió en la Figura 1, la alimentación 18 sale de la zona de acondicionamiento 12 y entra a un secador 24. El secador 24 opera para secar aún más la alimentación atomizada 18 hasta una formulación seca, y típicamente opera con una humedad relativa que es significativamente menor que la humedad relativa de la zona de acondicionamiento 12. El secador 24 tiene una entrada para recibir alimentación acondicionada 22 y una entrada para recibir aire seco caliente. Además, el aire caliente (por ejemplo, aproximadamente 0.11-0.25 metros cúbicos por minuto (4-9 scfm) ) puede ser agregado al flujo de aire al sistema 10 entre la zona de acondicionamiento 12 y el secador 24. En una modalidad particular, la temperatura del aire es de entre aproximadamente 90°C hasta aproximadamente 180°C, dependiendo de la cantidad de agua en el sistema 10 y flujo de combinaciones de humedad relativa/temperatura deseadas . El secador 24 puede tener una variedad de configuraciones dentro del alcance de la presente invención. Por ejemplo, una modalidad del secador 24 es una cámara o tubo de vidrio aislado de aproximadamente 2 metros hasta aproximadamente 6 metros de longitud. En una modalidad, la zona de secado 24 es una cámara o tubo de vidrio aislado de aproximadamente 1 metro hasta aproximadamente 3 metros de longitud. En una modalidad particular para promover la cristalinidad, el tiempo de residencia de la partículas en la zona de secado 24 es de aproximadamente 0.4 segundos. El flujo de aire total a través del sistema 10 variará dependiendo de la configuración del sistema 10, el dispositivo de recolección, y la alimentación 18 que esté siendo procesada. En un ejemplo, el flujo de aire total es de aproximadamente 0.54 metros cúbicos por minuto (19 scfm) hasta aproximadamente 0.65 metros cúbicos por minuto (23 scfm) , el aire del atomizador, la alimentación 18 y el aire inyectado a la zona de acondicionamiento 12 y el aire caliente inyectado al secador 24. La formulación seca comprende polvo seco 30 que es recolectado en un recolector 28. El recolector 28 puede comprender, un recolector de ciclón o de sacos para filtrar. Será apreciado por aquellos expertos en la técnica que también pueden ser utilizados otros recolectores dentro del alcance de la presente invención. El polvo seco 30 preferiblemente tiene un diámetro medio en masa (MMD) de entre aproximadamente 0.5 micrones hasta aproximadamente 10.0 micrones y un diámetro aerodinámico medio en masa (MMAD) de entre aproximadamente 1 y 5 micrones.

La presente invención proporciona además métodos ejemplares para producir formulaciones pulverizadas utilizando el sistema 10. Como se muestra en la Figura 3, un método ejemplar (100) implica atomizar una alimentación (102) e introducir la alimentación atomizada en una zona de acondicionamiento (104). El método incluye controlar la temperatura (106) dentro de la zona de acondicionamiento y puede incluir además agregar humedad (108) para controlar la humedad relativa dentro de la zona de acondicionamiento. La solución es suspendida (110) en la zona de acondicionamiento durante un tiempo de residencia para facilitar el movimiento de los componentes activos superficialmente a las superficies de las gotas. El método incluye entonces secar la formulación de alimentación (112) y recolectar el polvo seco (114). En un aspecto, la zona de acondicionamiento esta configurada para suspender las. gotas atomizadas durante un tiempo de residencia en el intervalo de 0.1 segundos hasta aproximadamente 20 segundos. En otro aspecto, la zona de acondicionamiento incluye un tubo aislado alargado que tiene una longitud de la menos aproximadamente 1 metro. Controlando, in ter alia , el tamaño de la zona de acondicionamiento y la velocidad de flujo de la formulación de alimentación a través de la zona de acondicionamiento, el tiempo de residencia puede ser controlado. En un aspecto, la zona de acondicionamiento incluye un tanque capaz de suspender la formulación de alimentación. En un aspecto, un humidificador está acoplado a la zona de acondicionamiento para controlar la humedad relativa en ella. De manera similar, en otro aspecto el sistema incluye un controlador de temperatura para controlar la temperatura de la formulación de alimentación tras entrar a la zona de acondicionamiento. El control de la temperatura de la formulación y la humedad relativa de la zona de acondicionamiento ayuda a la difusión de las partículas activas superficialmente, en parte manteniendo la formulación atomizada en estado líquido en la zona de acondicionamiento. En un aspecto, la formulación es suspendida en la zona de acondicionamiento 12 haciendo pasar la formulación a través de un tubo alargado de la zona de acondicionamiento. De manera alternativa, la formulación es suspendida haciendo circular la formulación en un tanque de la zona de acondicionamiento. En consecuencia, puede ser utilizada una variedad de zonas de acondicionamiento dentro del alcance de la presente invención.

Pasando ahora a la Figura 4, será descrito un sistema alternativo 50 para producir polvo seco de acuerdo a métodos alternativos de la presente invención. El sistema 50 tiene una primera zona de acondicionamiento 52 para la recepción de una formulación de alimentación atomizada 58. Como se hizo notar anteriormente, la primera zona de acondicionamiento 52 puede incluir un monitor para verificar la temperatura y/o humedad relativa además de un controlador para controlar la temperatura y/o humedad relativa del flujo de aire que entra a la zona de acondicionamiento 52. Como se muestra en la Figura 4, una pluralidad de zonas de acondicionamiento están acopladas en serie para controlar el ambiente en el cual las formulaciones atomizadas 58 es introducida. La Figura 4 describe una segunda zona de acondicionamiento 62 hasta una enésima zona de acondicionamiento 64. Mediante el uso de múltiples zonas de acondicionamiento 52, 62-64, la temperatura, humedad relativa y tiempo de acondicionamiento pueden ser controlador. Tal ambiente permite la transformación de amorfa a cristalina de las formulaciones atomizadas. El uso de múltiples zonas de acondicionamiento 52, 62-64 también permiten que un solo sistema 50 cambie el tiempo de acondicionamiento, según sea necesario para la producción de diferentes formulaciones, cambiando el número de zonas de acondicionamiento 52, 62-64. El uso de múltiples zonas de acondicionamiento 52, 62-64 permite además la introducción de una variedad de constituyentes en el flujo del sistema 50 en lugares apropiados. Por ejemplo, en ciertas circunstancias puede ser deseable introducir un material adicional tal como solventes y vapores de solventes en el sistema 50. La introducción de tales materiales también ocurre en lugares apropiados dentro del sistema 50 y, de manera más específica, dentro de las zonas de acondicionamiento deseadas 52, 62-64. Como se muestra en la Figura 4, el primer material 70 es insertado en la zona de acondicionamiento 62, y un segundo material 72 es introducido a la zona de acondicionamiento 62, y un enésimo material 74 es introducido en la zona de acondicionamiento 64. El número y tipo de materiales 70-74 introducidos en el sistema 50 por supuesto variará dependiendo en parte de la formulación 58 que esté siendo procesada. Por ejemplo, zonas de acondicionamiento múltiples permiten la transformación y secado secuencial de los constituyentes dentro de la formulación 58 utilizando cosolventes que tengan diferentes presiones de vapor. En una modalidad, la formulación 58 comprende un agente activo y un excipiente en un cosolvente de etanol/agua. La evaporación de un cosolvente, por ejemplo el etanol, produce la solidificación de los componentes que fueron disueltos en ellos y da como resultado que la posición de la superficie seca de la gota sea enriquecida por aquellos componentes. A continuación, la evaporación del solvente restante, por ejemplo el agua, da como resultado la solidificación de los componentes solubles en etanol. Como será apreciado por aquellos expertos en la técnica el uso del agua y etanol es solo un ejemplo de muchos cosolventes y multisolventes que pueden ser procesados en un sistema 50. Por ejemplo, para la formulación de cosolvente de etanol/agua del agente activo 58 descrita anteriormente, puede ser agregado un primer material 70, que comprende un exceso de etanol, y un segundo material 72, que comprende aire seco caliente. Como se describió anteriormente, el etanol se evaporará primero, y a continuación se evaporará el agua. Sin embargo, puesto que el etanol ha sido agregado en exceso, el componente etanólico disuelto permanecerá disuelto hasta después de que el segundo material 72 sea agregado. El primer solvente sin evaporarse determinará la superficie de la partícula de secado puesto que los componentes disueltos en ese solvente solidificarán primero. El solvente restante se evapora a través de esa película de secado y sus componentes disueltos solidificarán sobre el interior de la película de secado. En una modalidad, el segundo material 72 o el Nésimo material 74 comprende reactivos capaces de reaccionar con los componentes superficiales de las partículas dispersas que forman parte de la formulación 58. Tales reactivos podrían proporcionar, por ejemplo, un recubrimiento de formulación 58. Tales reactivos pueden incluir pero no se limitan a formulaciones o lípidos, sacarina, leucina y colesterol. Los materiales 70-74 pueden incluir además flujos de gas caliente que contengan materiales sublimados. Cuando se agrega al flujo de gas y la formulación 58 a través de las zonas de acondicionamiento 52, 62-64 el material sublimado puede ser depositado como un recubrimiento sólido a partir de la partícula. Como se muestra en la Figura 4, el sistema 50 incluye además un secador 66 para secar la formulación. El secador 66 permite preferiblemente la introducción de aire seco caliente en el flujo de formulación 58 a través de un sistema 50. Un recolector 68 opera para recolectar las partículas secas como se describió anteriormente. En el sistema 50, el control de temperatura, la humedad relativa y el tiempo de acondicionamiento dentro de las zonas de acondicionamiento 52, 62-64 facilita las transformaciones de amorfa a cristalina de las formulaciones 58 para producir partículas secas que tienen un porcentaje cristalino mayor. Pasando ahora a la Figura 5, será descrita una modalidad alternativa de un sistema 100 de acuerdo a la presente invención. Como se muestra en la Figura 5, el sistema 100 incluye una primera zona de acondicionamiento 102 acoplado a una segunda zona de acondicionamiento 114, la cual a su vez está acoplada a un secador 116. Un recolector 118 esta acoplado a un secador 116 que opera para recolectar partículas secas 120. La formulación de alimentación atomizada 108 es introducida en la sala de acondicionamiento 102 a través de un atomizador 110 como se describió anteriormente para permitir la difusión de los componentes activos superficialmente. La humedad dentro de la zona de acondicionamiento 102 es controlada utilizando un humidificador 104. La zona de acondicionamiento 114 opera para permitir transformaciones de cristalina a amorfa como se discutió anteriormente. Minimizando el secado de la gota durante un periodo de tiempo particular en la zona de acondicionamiento 102, y controlando el contenido de humedad de las partículas parcialmente secas a una temperatura dada, puede lograrse el secado de la gota para un equilibrio de orientación de los componentes de la partícula y la cristalinidad deseada, y lograrse una mayor estabilidad de la partícula. De manera similar, como se muestra en la Figura 6, un sistema 200 tiene una primera zona de acondicionamiento 202 acoplada a una segunda zona de acondicionamiento 210. En esta modalidad, un atomizador 206 inserta una formulación de alimentación atomizada 204 a la zona de acondicionamiento 202. En algunas configuraciones, también puede ser preferible insertar aire seco caliente 208 en la zona de acondicionamiento 202. El tamaño, forma y zona de acondicionamiento 202 puede variar dependiendo de la energía formada dentro del sistema 202. Después de un periodo de tiempo dentro de la zona de acondicionamiento 202, la formulación es transferida a la zona de acondicionamiento 210 momento en el cual es insertado un material 212 en la zona de acondicionamiento 210. El material 212, como se discutió anteriormente, puede comprender un material de sublimados, reactivos y similares. Los materiales 212 pueden ser utilizados, por ejemplo, para formar un recubrimiento sobre partículas dentro de la formulación 204. Las formulaciones atomizadas 204 son entonces secadas en un secador 214 y secadas en un recolector 216 como se describió en conjunto con las Figuras anteriores.

En un aspecto particular, la formulación incluye al menos obtener de aproximadamente el 1% de sólidos, y las partículas secas tienen una dosis emitida de al menos aproximadamente 60%. La presente invención incluye además formulaciones pulverizadas secas producidas de acuerdo a los métodos reclamados. La cantidad de agente activo en la formulación pulverizada será aquella cantidad necesaria para distribuir una cantidad terapéuticamente efectiva del agente activo para lograr el resultado deseado. En la práctica, esto variará ampliamente dependiendo del agente particular, la severidad de la condición, y el efecto terapéutico deseado. Sin embargo, la distribución pulmonar es generalmente práctica para agentes activos que deben ser distribuidos en dosis de 0.001 mg/día a 100 mg/día, de manera preferible de 0.01 mg/día a 50 mg/día. Las formulaciones pulverizadas adecuadas para utilizarse en la presente invención incluyen polvos secos y partículas suspendidas disueltas dentro de un propelente. Las formulaciones pulverizadas tienen un tamaño de partícula seleccionada para permitir la penetración a los alvéolos de los pulmones, de modo que, son, de manera preferible de menos de 10 µm de diámetro medio en masa (MMD), de manera preferible de menos de 7.5 µm, y de manera más preferible de menos 5 µm, y usualmente están en el intervalo de 0.1 µm a 5 µm de diámetro. La dosis emitida (DE) de esos polvos es de >30%, usualmente de >40%, de manera preferible >50% y con frecuencia >60% y la distribución del tamaño de partícula en aerosol es de aproximadamente 1.0 - 5.0 µm de diámetro aerodinámico promedio en masa (MMAD), usualmente 1.5 - 4.5 µm de MMAD y de manera preferible de 1.5 - 4.0 de MMAD. Esos polvos secos tienen un contenido de humedad inferior a aproximadamente el 10% en peso, usualmente inferior a aproximadamente 5% en peso, y de manera preferible inferior a aproximadamente 3% en peso. Tales polvos son descritos en la WO 95/24183, WO 96/32149, y WO 99/16419 los cuales se incorporan aquí como referencia. Los polvos secos son preferiblemente preparados por secado por rocío. El agente activo, el excipiente o en combinación del agente activo y el excipiente, se disuelve o suspende en un amortiguador acuoso que es fisiológicamente aceptable, típicamente un amortiguador de citrato que tiene un intervalo de aproximadamente 2 a 9. Los polvos secos pueden ser distribuidos utilizando un inhalador de polvo en seco de sistemas terapéuticos inhalables como se describe en 5,740,794, 5,785,049, WO 96/09085 y en las Solicitudes de Patente Estadounidenses Nos. de Serie 60/136,418 y 60/141,793 las cuales se incorporan aquí como referencia. Los polvos secos también pueden ser distribuidos utilizando un inhalador de dosis medida de acuerdo a lo descrito por Laube et al en la Patente Estadounidense No. 5,320,094, la cual se incorpora aquí como referencia. Otras características y ventajas de la invención serán evidentes a partir de la siguiente descripción en la cual se muestra en detalle la modalidad preferida en conjunto con los dibujos acompañantes.

Ejemplo 1 Se construyó y probó un secador de rocío multizonal (MZD) de acuerdo con la Figura 1 para producir una formulación de insulina al 60 por ciento (1-016) . La temperatura y la humedad relativa del aire entrante fue controlada para lograr las condiciones particulares en la zona de acondicionamiento 12 como se muestra en la Tabla 1 más adelante. La velocidad del flujo de aire de secado fue de aproximadamente 0.28 metros cúbicos por minuto (10 pies cúbicos estándar por minuto (scfm)) hasta aproximadamente 0.40 metros cúbicos por minuto (14 scfm). La formulación de insulina al 60 por ciento fue preparada disolviendo insulina de zinc humana, manitol, citrato de sodio, hidróxido de sodio y glicina en agua desionizada para una concentración total de sólidos como se lista en la Tabla 1. El tiempo de residencia fue de entre 3.6 y 3.8 segundos y se diseñó para ser suficientemente largo para aumentar la difusión superficial de las moléculas de proteína insulina. El éxito del ejemplo fue determinado comparando la dosis emitida (DE) como función de los sólidos totales. Los resultados y condiciones de operación para cuatro ensayos de prueba utilizando soluciones que contenían 3% de sólidos se proporcionan en la Tabla 1 más adelante. Los valores se graficaron como triángulos en la gráfica mostrada en la Figura 2 y se compararon con los valores de las dosis emitidas para soluciones de 1% a 4% de sólidos, utilizando secadores de rocío estándar TABLA 1 Tabla 1. Condiciones de operación del MZD para el envejecimiento por rocío de polvos 1-016 Solución de Formulación Zona de Zona de secado Ciclón Rendimiento MMD Humedad acondicionamiento Lote # [bombeo de temp/HR tiempo Temp/HR tiempo temp/HR solución] (%) (ml/min) (°C)/(%) (seg) (°C)/(%) (seg) (°C)/(%) (%) (µm) (%, peso/peso) 97322 3 5 50/45 3.8 63/19 0.4 60/19 85 2.20 2.8 97381 3 7 35/43 3.7 68/6 0.4 66/6 80 1.48 3.4 97382 3 7 41/31 3.6 68/6 0.4 66/6 80 1.67 2.3 97383 3 7 44/27 3.6 65/6 0.4 66/6 90 1.66 2.3 La zona de acondicionamiento fue un tubo de vidrio aislado de aproximadamente 2.1 metros de longitud y la zona de secado fue una cámara de vidrio aislado de aproximadamente 0.6 metros de longitud. La temperatura de la zona de acondicionamiento fue verificada en una posición inmediatamente antes de la posición de entrada del aire seco caliente. La temperatura fue casi constante a todo lo largo de la zona de acondicionamiento (más o menos aproximadamente 2°C). Las temperaturas verificadas fueron utilizadas para calcular la humedad relativa del sistema . Como se mostró anteriormente en la Tabla 1, en un ensayo (lote # 97322) se bombeó una formulación de insulina al 60 por ciento que tenía aproximadamente tres por ciento de sólidos hacia la zona de acondicionamiento a una velocidad de 5 ml/min. La zona de acondicionamiento fue operada a aproximadamente 50 grados Celsius y a una humedad relativa de aproximadamente 45 por ciento. La formulación permaneció en la zona de acondicionamiento durante aproximadamente 3.8 segundos antes de proceder hacia el secador. Las partículas no parcialmente secas se hicieron pasar a través de un secador en aproximadamente 0.4 segundos, con el secador operando a aproximadamente 63 grados Celsius y una humedad relativa de aproximadamente 19 por ciento. Las partículas secas fueron recolectadas por un recolector de ciclón que operaba a aproximadamente 60 grados Celsius y una humedad relativa de aproximadamente 19 por ciento. Se produjo un rendimiento de 85% que tenía un MMD de aproximadamente 2.20 micrones. El contenido de humedad en el polvo seco sobre un porcentaje peso a peso fue de aproximadamente 2.8 por ciento. Como se muestra en la Figura 2, la dosis emitida (ED) para los ensayos con insulina al 60 por ciento fueron todos mayores para una composición de 3 por ciento de sólidos en comparación con la ED para lotes de Niro y Buchi estándar que tenían la misma composición de sólidos en por ciento. De esta manera, los sistemas y métodos de la presente permiten incrementar el contenido de sólidos sin una disminución en la ED en comparación con los sistemas de Niro y Buchi estándar.

Ejemplo 2 Un secador de rocío ultizonal (MZD) de acuerdo con la Figura 1 para producir partículas acondicionadas de polvo de la invención. Se arreglaron dos secadores de rocío de Buchi para operar secuencialmente. El primer Buchi (Buchi 1) operó como un humidificador . El segundo Buchi (Buchi 2) actuó como el atomizador. Una zona de acondicionamiento, un tubo de vidrio aislado de aproximadamente 2.1 metros de longitud, fue conectado a la salida del Buchi 2. La zona de secado fue una cámara de vidrio aislado de aproximadamente 0.6 metros de longitud conectada al extremo de la zona de acondicionamiento. Una entrada de aire seco comprimido caliente definió la separación de la zona de acondicionamiento y la zona de secado. Se utilizó un recolector ciclónico para recolectar los polvos secos producidos . Se secaron soluciones acuosas que contenían 1.5% de PTH (hormona paratiroidea 1-34) y mannitol en el MZD de acuerdo al siguiente procedimiento y en las concentraciones mostradas en la Tabla 2. El agua fue bombeada al Buchi 1 a una velocidad de aproximadamente 9 mL/min y aproximadamente 22.5 mL/min. La temperatura de entrada del Buchi 1 se fijó entre aproximadamente 200 y 215°C. La velocidad del flujo de aire de secado fue de aproximadamente 0.28 metros cúbicos por minuto (10 pies cúbicos estándar por minuto (scfm) ) hasta aproximadamente 0.40 metros cúbicos por minuto (14 scfm). La presión del gas atomizador y la velocidad de flujo se fijaron en 2.45 kgf/cm2 (35 psi) y 0.02-0.028 metros cúbicos por minuto (0.7-1.0 scfm). La temperatura de salida del aire húmedo del Buchi 1 fluctuó de aproximadamente 52 °C hasta aproximadamente 72 °C. El aire húmedo del Buchi 1 fue alimentado al Buchi 2. La solución de alimentación de formulación de agente activo fue atomizada aún más en el Buchi 2 a una velocidad de aproximadamente 2.5-7 mL/min. La presión del atomizador y la velocidad de flujo se fijaron en 5.6-7.0 kgf/cm2 (80-100 psi) y 0.028-0.036 metros cúbicos por minuto (1.0-1.3 scfm), respectivamente. La temperatura de la formulación atomizada que alcanzó la zona de acondicionamiento fue controlada por el volumen y la temperatura del aire húmedo agregado. La temperatura de la zona de acondicionamiento fue verificado en una posición inmediatamente después de la atomización de la formulación y la posición de la entrada de aire seco caliente. La temperatura fue casi constante a todo lo largo de la zona de acondicionamiento (más o menos aproximadamente 2°C). Las temperaturas verificadas fueron utilizadas para calcular la humedad relativa del sistema. Los cálculos de la humedad relativa se basaron en la cantidad total de agua entrante al sistema, y la temperatura de la zona de acondicionamiento, y no se asumieron fugas en el sistema. En la zona de acondicionamiento, las formulaciones entraron a la zona de secado y permanecieron allí entre aproximadamente 0.4 y 0.5 segundos. La temperatura de la zona de secado fue leída justo antes del recolector ciclónico y fue de entre 40 y 80 °C. La temperatura del aire seco fue de entre 90 y 180°C. Se utilizó un recolector ciclónico para la recolección del polvo. La Tabla 1 muestra las condiciones de operación y las características del producto de las composiciones de PTH/mannitol preparadas de acuerdo a la invención. La Tabla 3 muestra la dosis emitida de las formulaciones .

Tabla 2. Condiciones de operación del MZD y características del producto de lotes de PTH/mannitol Solución de Formulación Zona de Zona de secado Ciclón Rendimiento MMD Contenido de acondicionamiento agua Lote # PTH/man [sol] bomba temp/HR tiempo temp/HR tiempo temp/HR (%) (ml/min) (°C)/(%) (seg) (°C)/(%) (seg) (°C)/(%) (%) (µm) (%, peso/peso) 97320 60/40 1.5 2.5 67/22 3.3 72/13 0.5 70/13 22 2.11 0.6 97366 45/55 1.5 3.0 89/11 2.5 83/10 0.4 81/11 41 1.71 1.9 97367 — 1.5 5.0 65/30 2.7 74/16 0.4 72/16 67 1.58 1.4 97368 — 1.5 5.0 52/57 2.8 75/16 0.4 73/16 75 2.15 2.1 973319B 30/70 1.5 2.5 72/20 2.6 72/11 0.4 70/11 n.d. n.d. n.d. 97319C — 1.5 2.5 66/19 2.6 72/11 0.4 70/13 86 2.06 0.8 n.d. no se determinó Tabla 3. Dosis emitidas para lotes de PTH/mannitol preparados con el MZD Lote # PTH/man N % Alejado % Recolectado DE (%) (peso/peso) (+ DE) (+ DE) (+ DE) 97366 45/55 2 75 70 .9 (4. 4) 97367 i (6; 69 64 .4 (6. 2) 97368 5 (2; 68 64 .5 (3. 3) 97320 60/40 !5) 56 (8) 50.5 (7.6) 97319B 30/70 10 3 (6i 66 (3) 64.3 (4.0) 97319C 10 67 62.3 (2.8) n.d. no se determinó La cantidad de componentes cristalizables se estimó comparando las entalpias de cristalización (?HC) obtenidas por diferentes calorimetrías de exploración (DSC) para partículas preparadas de acuerdo a la invención (MZD) y aquéllas preparadas por sistemas de secado por rocío convencionales. En comparación con una formulación similar procesada a través de un sistema de Buchi o Niro, el secador multizonal de la presente invención produjo una ?HC mucho menor (véase la Tabla ) . Esto indica que ocurrió un nivel mucho mayor de cristalización como resultado del procesamiento a través de la presente invención. Con el incremento de la cristalinidad observada como resultado del sistema y método de la presente invención, las partículas resultantes tuvieron una velocidad mayor de transformación de amorfas a cristalina durante el procesamiento y de este modo mostrará una mayor estabilidad al almacenamiento que aquellas procesadas de manera convencional.

Tabla 4. Resultados del análisis térmico para polvos de PTH/mannitol Tabla 4. Resultados del análisis térmico para polvos de PTH/mannitol Ejemplo 3 Se utilizó el MZD del Ejemplo 5 para secar por rocío una solución al 1.5% de 85% de mannitol y 15% de citrato. Las condiciones de operación y las características del producto se muestran en la Tabla 5.

Los tamaños de partícula (diámetro promedio en masa, MMD) se determinaron por sedimentación centrífuga (Horiba) y el contenido de humedad se determinó por titulación de Karl-Fisher Tabla 5. Condiciones de operación del MZD y características del producto de los lotes de placebo (X-001) Solución de Formulación Zona de Zona de secado Ciclón Rendimiento MMD Contenido de acondicionamiento agua Lote # [sol] bomba temp/HR tiempo temp/HR tiempo temp/HR (%) (ml/min) (°C)/(%) (seg) (°C)/(%) (seg) (°C)/(%) (%) (µm) 8- peso/peso) 97321 1.5 2.5 66/23 2.6 72/11 0.4 70/11 42 2.45 1.2 97369 1.5 5 54/51 2.8 76/15 0.4 74/16 84 5.961 n.d. 97370 1.5 7 46/76 2.9 67/22 0.4 65/23 n.d. 5.501 n.d. 97371 1.5 5 41/99 2.9 68/21 0.4 66/22 n.d. 4.711 n.d. 1 *.. - - La dosis emitida del primer lote almacenada durante 5 meses en una caja seca mostró una caída de menos del 10% en comparación con una caída mayor del 25% para polvos producidos por secado por rocío convencional. Esto indica además la estabilidad de los polvos producidos en el secador multizonal. La invención ha sido descrita con detalle. Sin embargo, se apreciará que pueden ser hechos ciertos cambios y modificaciones. Por lo tanto, el alcance y contenido de esta invención no es limitado por la descripción anterior, sino que el alcance y contenido son definidos por las siguientes reivindicaciones. Se hace constar que con relación a esta fecha, el mejor método conocido por la solicitante para llevar a la práctica la citada invención, es el que resulta claro de la presente descripción de la invención.

Claims (33)

1. REIVINDICACIONES
2. Habiéndose descrito la invención como antecede, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes reivindicaciones. 1. Un sistema para producir polvos secos, el sistema se caracteriza porque comprende: un atomizador para producir gotas de una formulación farmacéutica, teniendo las gotas un diámetro de menos de 50 micrones; al menos una zona de acondicionamiento acoplada al atomizador para recibir las gotas; un secador acoplado a la zona de acondicionamiento para secar la formulación que sale de la zona de acondicionamiento; y un colector para recolectar la formulación seca en forma de polvo. 2. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además una entrada de aire húmeda acoplada a la zona de acondicionamiento acoplada para controlar la humedad relativa dentro de la zona de acondicionamiento.
3. 3. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además una pluralidad de zonas de acondicionamiento acopladas en serie entre sí, con cada una de las zonas de acondicionamiento teniendo una entrada de flujo de aire.
4. 4. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende además un recolector para recolectar la formulación pulverizada.
5. 5. El sistema de conformidad con la reivindicación 4, caracterizado porque el recolector se selecciona del grupo que consiste de un ciclón y bolsa para filtrar.
6. 6. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque comprende un controlador de temperatura para controlar la temperatura del aire tras su entrada a la zona de acondicionamiento.
7. 7. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la zona de acondicionamiento está configurada para suspender la formulación atomizada durante un tiempo de residencia en el intervalo de aproximadamente 0.1 segundo hasta aproximadamente 60 segundos.
8. 8. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la zona de acondicionamiento comprende un tubo aislado alargado que tiene una longitud de al menos aproximadamente 1 metro.
9. 9. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la zona de acondicionamiento comprende un tanque que tiene un mecanismo de circulación para suspender la formulación.
10. 10. El sistema de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque las gotas tienen un diámetro de menos de 20 micrones.
11. 11. Un método para producir una formulación en forma de polvo seco, el método se caracteriza porque comprende: introducir una formulación aerosolizada de gotas de líquido en una zona de acondicionamiento; suspender la formulación aerosolizada dentro de la zona de acondicionamiento dentro de un tiempo de residencia donde la formulación permanece en el estado líquido para permitir el movimiento de los componentes activos superficialmente hacia la superficie de las gotas; transferir la formulación aerosolizada a un secador; introducir un gas caliente para al secador para secar la combinación aerosolizada y formar una formulación en forma de polvo seco; y recolectar la formulación en forma de polvo seco .
12. 12. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque el tiempo de residencia esta en el intervalo de aproximadamente 1 segundo hasta aproximadamente 20 segundos.
13. 13. El método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado porque la temperatura en la zona de acondicionamiento está en el intervalo de aproximadamente 35 grados Celsius hasta aproximadamente 120 grados Celsius.
14. 14. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la humedad relativa en la zona de acondicionamiento está en el intervalo de aproximadamente 10 por ciento hasta aproximadamente 99 por ciento.
15. 15. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la formulación de polvo seco comprende partículas que tiene un tamaño en el intervalo de aproximadamente 1 µm hasta aproximadamente 5 µm de diámetro aerodinámico promedio en masa.
16. 16. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la formulación de polvo seco comprende partículas que tiene un tamaño en el intervalo de aproximadamente 0.5 µm hasta aproximadamente 10 µm de diámetro promedio en masa.
17. 17. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque los componentes activos superficialmente son seleccionados del grupo que consiste de un agente activo o un excipiente.
18. 18. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la formulación se suspende haciendo pasar la formulación a través de un tubo alargado de la zona de acondicionamiento.
19. 19. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la formulación es suspendida haciendo circular la formulación en un tanque de la zona de acondicionamiento.
20. 20. El método de conformidad con la reivindicación 11, caracterizado porque la formulación incluye el contenido de sólidos de al menos aproximadamente el 1 por ciento, y donde las partículas secas tienen una dosis emitida de al menos aproximadamente el 60 por ciento.
21. 21. Una formulación pulverizada seca caracterizada porque se produce de conformidad con el método de la reivindicación 11.
22. 22. Un método para producir una formulación pulverizada, caracterizada porque comprende: introducir una formulación aerosolizada en una zona de acondicionamiento; controlar la temperatura y humedad relativa dentro de las zonas de acondicionamiento durante un tiempo de acondicionamiento suficiente para promover la transformación de masa cristalina de la formulación atomizada; secar la formulación atomizada para formar partículas secas; y recolectar la formulación pulverizada.
23. 23. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque las partículas secas tienen un tamaño en el intervalo de aproximadamente 0.5 micrones hasta aproximadamente 10 micrones de MMD.
24. 24. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque comprende además introducir un cosolvente en la zona de acondicionamiento antes de introducir la formulación aerosolizada.
25. 25. El método de conformidad con la reivindicación 24, caracterizado porque el cosolvente comprende etanol.
26. 26. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque comprende además transferir la formulación a una segunda zona de acondicionamiento .
27. 27. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la formulación pulverizada comprende un agente activo.
28. 28. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque la formulación pulverizada comprende un excipiente.
29. 29. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque comprende introducir uno o más reactivos en la segunda zona de acondicionamiento .
30. 30. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque comprende además introducir un material sublimado en la segunda zona de acondicionamiento .
31. 31. El método de conformidad con la reivindicación 26, caracterizado porque comprende además introducir vapores o reactivos orgánicos en la segunda zona de acondicionamiento para acondicionar o recubrir las superficies de las partículas.
32. 32. El método de conformidad con la reivindicación 22, caracterizado porque el paso de control controla la humedad relativa de modo que sea de al menos el 10 por ciento en la zona de acondicionamiento .
33. 33. Una formulación pulverizada, seca, caracterizada porque es producida de conformidad con el método de la reivindicación 22.