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d53B7B — ___B7__ 五、發明說明（1 ) 相關申請案之前後參照 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本發明係主張1 9 99年6月3· 0日申請之美國臨時 專利申請案第60/141 ，670號及1999年6月 30日申請之第60/141 ’ 71 9號的優先權，其整 體掲示係以提及方式倂入本發明。 發明領域 本發明大體上有關一種製造乾燥粉末調配物之系統及 方法。詳言之，本發明提出一種製造適於醫藥應用之乾燥 粉末的系統及方法，較佳係藉吸入給藥之粉未《根據本發 明，該噴霧乾燥方法整乾燥動力學可經控制，例如，以利 於表面活性成分之表面擴散，或以利於於該乾燥粉末調配 物之製造過程中進行非晶相一變成-結晶相之轉變。 發明背景 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 數年來，特定藥物一直以適於肺部輸送之組成物販售 以治療各種人類疾病。該種肺部藥物輸送組成物係包括 經氣溶膠化之調配物，其係由患者吸入’使得活性劑可到 達肺部之alveolar區域。 肺部藥物輸送可藉著例如將乾燥粉末調配物輸送至深 肺部而達成。此等粉末係藉著噴霧乾燥方法製備’如W0 96/32 149 'W0 99/16419 及美國專.利 第5 ， 976 ， 5 74 號、第5,985,248號、第 6 ， 001 ，3 36號及第6，〇5 1，256號所述’其揭不係完 本紙張尺度適用尹國國家標準（CNS)A4視格（21〇 x 297公$ ) 453876 A7 ---B7 五、發明說明（2 ) 全倂入本發明。然而’製備安定之乾燥粉末形式藥學組成 物提供許多挑戰。爲了放大該噴霧乾燥方法，期望增加該 進料流的總固體含量。然而，已發現由較高總固體含量一 -即高於約1百分比（重量/體積）——進料流所製備之 粉末的釋出劑量大幅下滑< 此外’以乾燥粉末形式輸送藥搴組成物的能力面臨許 多挑戰。例如，同時含有結晶相及非晶相之粒子可能具有 物理或化學不安定性。該等物質於儲存期間由非晶相轉變 成結晶相可能因爲粒子熔合及其他物理變化而導致不安定 性。此外，結晶傾向增加殘留非晶相中中之水含量，而降 低該物質之玻璃化溫度（Tg)。該非晶區之水含量增高 加分子移動性，且可能增加化學降解反應速率（即水解、 附聚等）。具有較高結晶百分比之調配物較不易於儲存期 間降解。 已知提出一種具有乾燥區之噴霧乾燥器，該乾燥區保 持於不同溫度，以提供部分之乾燥動力學控制。例如，美 國專利第4，2 5 7，7 9 9號揭示一種製造小型中空玻 璃球之方法，其具有由約1 0 0至5 0 0微米之徑’其中 該方法係包括將玻璃形成溶液之含水液滴導入t式長型墜 落爐或具有不同溫度區之爐中。 美國專利第5，632，100號、第5,924,2 1 6號及 第4，28 1，024號亦揭示一種具有多個乾燥區之噴 霧乾燥，其中較大粒子一般係進行二次乾燥’以達到所需 之水含量。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS〉A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 { 丨 — II 訂. 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製
45387B A7 _ B7 五、發明說明（3 ) 美國專利第6 ，0 5 1 ，2 5 7號揭示一種於噴霧乾 燥方法形成之後經結構修飾之粒子，以於該粒子上賦予所 需之物理性質。該粒子修飾器一般係爲具有與該噴霧乾燥 爐無關之溫度控制的爐，用以於所成形之粒子離開該噴霧 乾燥爐之後承接該粒子。
Br iggner等之美國專利第5，874號揭示 一種增加習用細粒之結晶度的方法，其係於蒸汽相中使用 溶劑處理該細粒，之後去除過量溶劑。該溶劑可爲有機溶 劑或其可爲水。 仍需要提出一種噴霧乾燥方法之乾燥動力學控制，以 製造具有可使用於藥學應用之物理性質的粒子，諸如製備 吸入器使用之乾燥分/末。期望提供一種可提供具有可接受 之肺部輸送特性之乾燥粉末的系統及方法。本發明克服先 前技藝之前述缺點。 發明槪述 本發明提出一種製造乾燥粉末調配物之例示系統及方 法，其一方面於形成乾燥粉末醫藥期間克服表面_适」I忠分 之表面擴散，因此具有針對肺部輸送改良之釋出劑量。本 發明另一方面發現可提供一種噴霧乾燥方法之乾燥動力學 的改良控制方法，以克服於乾燥期間的非晶相-轉變--結晶相的過程，而不使經處理之細粒曝露於所添加水、溶 劑或熱處理之下。因此可降低細粒調配物於其適用期中之 潛在不安定性或使之降至最低。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公茇） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 i II---訂--I---!-r、 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 5 3 δ 7 § B7_________ 五、發明說明（4 ) 本發明之一具體實例係針對於含有表面活性成分之醫 藥調配物的噴霧乾燥》提供一種製造乾燥粉末之系統，其 中該系統係包括一噴霧器及至易一處理區，耦合於該噴霧 器，以使該經霧化調配物懸浮一段逗留時間，其中該經霧 化調配物係保持於液態。乾燥器係耦合於該處理區，以乾 燥離開該處理區之調配物。此外，收集器收集粉狀之經乾 燥調配物。如此，藉著控制該逗留時間、處理區之溫度及 相對溼度，經霧化之調配物懸浮使得該液滴到達熱力平衡 >其中該表面活性成分擴散至液滴表面，以到達其平衡定 向。根據本發明之態樣，處理區中之溫度及相對溼度係保 持使得該處理區中之液滴於霧化後之即時周期中的乾燥減 至最之程度，較佳係同時防止溶劑蒸發的程度。 本發明另外提出一種製造粉狀調配物之方法，粒子表 面具有高濃度之表面活性成分。本發明之一方法中，將液 滴之經霧化調配物導入處理區中。經霧化調配物懸浮該處 理區中歷經一段逗留時間，其間該調配物保於液態，使該 液滴到達熱力平衡，或使該表面活性成分擴散至該液滴表 面。該方法係包括將經處理之調配物輸送至乾燥器，將經 加熱之氣體導入該乾燥器中，以乾燥經處理之調配物，並 形成乾燥粒子，收集該乾燥粒子》 另一態樣中，本發明提供用以製造乾燥粉未調配物之 例示系統及方法，其克服該調配物於製造期間之非晶相-轉變——結晶相的轉變，使儲存安定性增加。本發明部分 係基於粉末調配物之儲存安定性係受到該粉末之製造條件 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --------I f L-. lv· i It -----—------ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 453876 B7 _ 五、發明說明（5 ) 所大幅影響的意外發現。根據本發明之一態樣，提供用以 製造乾燥粉末之多區段噴霧乾燥器系·統及方法。該系統係 包括至少一個處理區，具有一入口，以將經霧化之調配物 導入該處理區中。進入該處理區之氣流係經控制，以控制 溫度及相對溼度。 該經霧化調配物於預定溫度及相對溼度之處理區中保 持一段逗留時間，使經霧化液滴中之水活性與該處理區環 境平衡。此種水活性之平衡使液滴部分乾燥，促進經霧化 調配物中之非晶相-轉變-結晶相之過程。乾燥器係耦合 於該處理區，以將該經霧化調配物乾燥成最終經乾燥粒子 。此外，收集器收集該經乾燥粒子。如此，藉著控制該處 理區中之溫度及相對溼度且控制該逗留時間，該經霧化調 配物經處理且乾燥以促進非晶相一轉變-結晶相之變化。 根據本發明此態樣，經部分乾燥之粒子離開該處理區，其 中該粒子保持需要進一步乾燥之高水含量。經部分乾燥之 粒子中過量溼度係作爲增塑劑，以容許結晶。該經部分乾 燥之粒子隨之曝露於在數秒鐘之逗留時間內使結晶轉化成 非晶形物質之速率的溫度及相對溼度程度下。 圖式簡單說明 圖1係爲本發明系統之一具體實例的示意圖，用以根 據本發明製造乾燥粉末； 圖2係爲說明改良之釋出劑量之圖，其係由本.發明系 統及方法產生。 ^8-：--- C請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝--------訂---------广V . 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 4 5 3 87 6 A7 __________B7 _ 五、發明說明（6 ) 圖3係爲說明本發明方法之流程圖，使用圖1所示之 系統。 · 圖4 - 6係爲表示本發明系統之備擇具體實例的示意 圖，用以根據本發明方法製造乾燥粉末。 主要元件對照. 10 系統 12 處理區 14 相對濕度控制 16 溫度控制 18 原料調配物 2 0 霧化器 22 經處理之調配物 24 乾燥區 28 收集器 30 乾燥粉末 100 方法 102 霧化溶液 104 將經霧化之溶液導入處理區中 106 控制處理區之溫度 108 視情況添加潮濕之空氣 110 將調配物懸浮於處理區中，歷經有利於界面活性分 子移動至液滴表面之逗留時間 112 乾燥調配物 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（21.G « 297公爱)^ ~ ' {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 1 I I If I I , 453876 A7 B7 五、發明說明（7 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 114 收集乾燥粉末 50 系統 52 處理區1 58 調配物 62 處理區2 64 處理區N 6 6 乾燥器 68 收集器 70 第一種材料 72 第二種材料 74 第N種材料 100 系統 102 處理區 104 增濕器 108 溶液 1 10 霧化器 114 處理區 1 1 6 乾燥器 118 收集器 120 乾燥粒子 200 系統 202 處理區 204 進料 208 空氣 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 453876 -- -B7____ 五、發明說明（8 ) 2 1 〇 處理區 2 1 2 材料 2 1 4 乾燥器 {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 216 收集器 發明詳述 定義 _ 本發明所述之”活性劑”係包括藥劑、藥物、化合物 、物質組成物或其混合物，其提供部分藥學--經常係有 益的--效應。此包括飼料、飼料補充劑、營養劑、疫苗 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 、維生素、及其他有益之藥劑《本發明所使用者包括另外 包括任何生理或藥學活性物質，其於患者體內產生局部或 全身效應。可輸送之活性劑係包括抗生素、抗病毒劑、 anepileptics 、止痛劑、抗發炎劑及支氣管舒張劑、及病 毒，可爲無機及有機化合物，包括但不限於作用於末稍神 經、腎上腺素受體.、膽鹼受體、骨骼肌、心血管系統、平 滑肌、血液循環系統、突觸部位、神經效應器接合部位、 內分泌及激素系統、免疫系統、複製系統、骨骼系統、內 泌素系統、消化及排洩系統、組織胺系統及中樞神經系統 的藥物。適當之藥劑係選自例如多醣、類固醇、安眠藥及 鎭靜劑、精神激發劑、’trancjuilizers 、抗_驚厥劑、肌肉 鬆弛劑、抗帕金森氏症劑、止痛劑、抗發炎劑 '肌肉收縮 劑、抗微生物劑、抗瘧疾劑、激素劑包括避孕劑、擬交感 神經劑、多肽、及可產生生理效果之蛋白質、利尿劑、脂 本紙張尺度適用t國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 4 5387 6 A7 ___B7___ 五、發明說明（9 ) 質調節劑、抗雄激素劑、抗寄生蟲劑、贅瘤劑、抗贅瘤劑 、降血糖劑、營養劑及補充劑、生長補充劑、脂質、抗腸 炎劑、電解質、疫苗及診斷劑。 可使用於本發明之活性劑的實例係包括但不限於胰島 素、降鈣素、紅血球生成素（EPO)、因子VIII 、因子 I X、ceredase、cerezyme、環胞徽素、粒性細胞群落刺 激因子（G C S F ) 、α —蛋白酶抑制劑、elcatonin、 粒性細胞巨噬細胞群落刺激因子（GMCSF )、生長激素、 人類生長激素（HGH)、生喪激素釋放激素（GHRH )、肝素、低分子量肝素（LMWH) —干擾素、召 -干擾素、r —千擾素、間白素—2、促黃體激素釋放激 素（LHRH)、生長抑素、生長抑素'同質物包括 octreotide、血管加壓素同質物、促卵泡成熟激素（F S Η )、類胰島素生長因子、胰島素調理素、間白素-1受 體捨抗劑、間白素_3、間白素—4、間白素—6、巨駿 細胞群落刺激因子（Μ - C S F )、神經生長因子、副甲狀腺激素（Ρ Τ Η ) 、α 1 —胸腺素、I I b / I I I. a抑制劑、α — 1抗胰蛋白 酶、呼吸器官合胞體病毒抗體、胰囊性纖維變性跨膜調節 C C FTR)基因、脫氧核糖核酸酶（Dnase ).、殺菌/ 滲透性增高蛋白質（BPI)、抗CMV抗體、間白素— 1受體、1 3 —順式視黄酸、石一羥乙磺酸戊雙脒、天然 或合成肺部界面活性劑、菸酸、舒喘寧.（albuterol )硫 酸酯、美塔普特諾（metaproterenol )硫酸酯、倍氯類松 "(2 - 一-- ---------- J .1 -----訂----1· 1 f · (請先闓讀背面之注意事項再填寫本頁) A7 4.5387 6 B7__ 五、發明說明（10 ) {請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 二丙酸侯、去炎松乙醯胺、布得索尼丙酮（bud.esonide acetonide ).、依普瑞托比溴（ipratrropium bromide )、 弗路尼索萊（fluticasone )、弗路提卡松（fluticasone )、色甘酸鈉 '酒石酸麥角異胺及同質物、前述者之促進 劑及拮抗劑、環丙氟哌酸、托布黴素、正大黴素、及阿扎 托黴素。活性劑可另外包括核酸，其係爲裸核酸分子、病 毒病媒、所結合之病毒粒子、結合或併入脂質或含脂質物 質中之核酸、質體D NA或R NA或其他適於使細胞感染 或轉形之類型的核酸結構，尤其是肺部之肺泡區域。該活 性劑可爲各種形式，諸如可溶性及不可溶性帶電或未帶電 分子、分子複合物之成·分或其藥學上可接受之鹽》該活性 劑可爲天然分子或其可爲重組製造者，或其可爲天然或重 組製造之活性劑添加或消去有一或多個胺基酸的同質物。 此外，該活性劑可包括適於作爲疫茧之經減毒或殺死之病 母0 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本發明活性劑可視情況與適於呼吸及肺部給藥之藥學 載體或賦形劑結合。該載體或賦彤劑可於期望降低欲輸送 於患者之粉末中的活性劑濃度時，單純地作爲增量劑 > 或 可於處理之前添加於該活性劑，以於粉末分散裝置中改善 粉末之安定性及/或分散性。其他具體實例中，該賦形劑 可經由肺部路徑輸送，但如於臨床試驗中以安慰劑形式進 行。該賦形劑係包括但不限於（a )醣類，例如單醣諸如 果糖、半乳糖、葡萄糖、D -甘露糖、山梨糖等；雙醣諸 如乳糖、海藻糖、纖維二糖等：環糊精諸如2 ~羥丙基- 本紙張尺度適用争國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 453876 A7 B7 ____ 五、發明說明（11 ) 冷-環糊精：及多醣諸如植物蜜糖、麥芽環糊精.、葡聚糖 等：（b)胺基酸諸如甘銨酸、精胺酸、天冬胺酸、穀胺 酸、半胱胺酸、離胺酸等：（c)由有機酸及鹼所製之有 機鹽，諸如檸檬酸鈉、抗壞血酸鈉、葡糖酸鈉、托美塔明 (tromethamin )鹽酸鹽等：（d )肽類及蛋白質類，諸 如天冬醯胺、人類血淸蛋白、明膠等；及（e )醛醇，諸 如甘露糖醇、木糖醇等。較佳載體係包括乳糖、海藻糖、 植物蜜糖、麥芽環糊精、甘胺酸、檸檬酸鈉、人類血淸蛋 白及甘露糖醇。 ”乾燥粉末”意指由極度分散之固體粒子所組成的組 成物，其可自由流動，且可（i )可輕易分散於吸入裝置 中且（i i )受藥者吸入以使部分粒子到達肺部，以滲透 至肺泡中。該粉末被視爲”可呼吸”或適於肺部輸送。粉 末中之乾燥一詞係意指該組成物具有使該粒子可輕易分散 於吸入裝置以形成氣溶膠的水含量。乾燥粉末一般含有低 於約1 0百分比之溼度，以低於5百分比.溼度爲佳，更佳 係含有低於約3百分比之溼度。 ”釋出劑量”或” E D ”係意指於燃燒或分散之後， 自粉末單元或容器自適當之吸入裝置輸送乾燥粉末之指示 。：E D係定義爲輸送劑量相對於通稱劑量之比例（即於.燃 燒前置入適當之吸入裝置中的每一單元劑量的粉末量）。 該E D係爲實驗測定量，一般係使用模擬患者給藥之體外 裝置決定。決定E D値時，將通稱劑量之乾燥粉末（如前 定義）置入適當之吸入裝置中，之後啓動，.分散該粉末。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） L 11 I.--I 11 I ---- — I 訂·！--1ί*'^.ί、 <請先間讀背面之注意事項再填寫本頁> 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -14 : 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453876 五、發明說明（12 ) 形成氣溶膠濃霧藉由真空自該裝置吸出，其於彼處被捕集 於附加於該裝置接口管之配衡濾器上。到達該濾器之粉末 量則爲所輸送之劑量。例如，就5毫克而言，含有乾燥粉 末之發泡包置入吸入裝置中，若該粉末之分散物導致如前 述般地於配衡濾器上回收4毫克粉末，則乾燥粉末組成物 之ED係爲4毫克（輸送劑量）/5毫克（通稱劑量）= 8 0百分比。 ”質量中間直徑”或” Μ M D ”係爲中間粒徑之量度 ，因爲本發明之粉末一般係多分散性（即，由某範圍之粒 徑所組成）。本發明所記錄之Μ M D値係由離心沉降測定 ，唯可使用任何數量之一般使用技術以測量中間粒徑。 ”質量中間氣體動力直徑”或” Μ M 'A D ”係爲分散 粒子之氣體動力尺寸的量度。氣體動力直徑係用以描述經 氣溶膠化之粉末的沉降行爲，係爲具有相同沉降速度之單 元密度球體的直徑，通常係於空氣中，爲粒子形式。氣體 動力直徑係涵蓋粒子之粒子形狀、密度及物理尺寸。本發 明所使用之Μ M A D意指由階式撞擊所測定之經氣溶膠化 粉末的氣體動力粒徑分佈之中點或中間値。 ”經粉未化之調配物”意指先前定義於調配物中而適 於肺部輸送之活性劑或適於肺部輸送之賦形劑，或該活性 劑與賦形劑之組合物。經粉末化之調配物可於乾燥粉末形 式下輸送，或其可爲與適當之低沸點、高揮發性推進劑形 成的混合物。已知可於該經粉末化調配物中摻入多於一種 活性劑或賦形劑，而”藥劑”或”賦形劑”之使用皆不排 本紙張尺度適用中國國家標準<CNS>A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝----ί訂------|!终| A7 453876 ________B7___ 五、發明說明（13 ) 除兩種或更多種之藥劑或賦形劑。 ”界面活性成分”意指使用於本發明系統及方法中之 調配物中用以降低該液滴之表面張力的任何成分，可爲活 性劑包括界面活性蛋白質諸如胰島素，或可爲添加於該調 配物之賦彤劑。 圖1係爲用以製造本發明乾燥粉末之例示系統的示意 圖。圖1係表示具有處理區1 2之系統1 0。原料 1 8經由霧化器2 0注射於處理區1 2中。包括相對溼.度 控制器1 4及溫度控制器1 6，其係用以控制進入該處理 區1 2之氣流的相對溼度及溫度。相對溼度控制器1 4可 將水注射於處理區之空氣輸入流，以增加其中之溼度。該 溫度控制器1 2係藉著控制添加於處理區1 2之空氣的溫 度而控制處理區1 2內之溫度。 根據本發明第一態樣，有關一種製造乾燥粉末之系統 及方法，其包括增加界面活性成分之表面濃度，該活性劑 、賦形劑或活性劑/賦形劑組合物係溶解或懸浮於原料中 ，濃度係由0 . 0 1百分比（重量/體積）至 10百分比（重量/體積），通常係由0 . 1百分比至5 .〇百分比（重量/體積），經常係由1 . 0百分比至3 • 0百分比（重量/體積）。經霧化之調配物停留於相對 溼度及溫度處於控制下之處理區中，使蒸發度減至最少’ 並使該液滴達到熱力平衡，其中該界面活性成分係於其液 滴表面達到其平衡取向。根據本發明之此態樣，離開該處 理區之液滴係保留大部分溶劑，因此保持於液態’如下文 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) .裝--------訂---------终！ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 A7 453876 _____B7___ 五、發明說明（14 ) 所詳述》 .. (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 根據本發明之此態樣，處理區2係使緩慢乾燥速率減 至最小，以利於增加界面活性成分諸如蛋白質包括胰島素 於形成乾燥粒子”表皮”之前擴散至該液滴表面，如前文 所討論。處理區1 2中之溫度較佳係降低以使後續於霧化 之周期中液滴乾燥減至最少。原始液滴乾燥係藉著於適當 溫度之處理區1 2中保持高相對濕度環境而限制。處理區 12中之溫度係低於60°C，較佳係低於50°C ,而最佳係爲25-50 °C,處理區1 2中係保持高於1 0百分比之相對濕度，較佳 係高於2 0百分比，最佳係高於2 5百分比至1 〇 〇百分 比。本發明此態樣中，液滴於處理區1 2中之逗留時間較 佳係由約0 . 1秒至約2 0秒，更佳係由約2秒至約5秒 。然而，特定逗留時間可視原料1 8之特定調配物而定。 於該逗留時間中|經霧化之調配物1 8較佳係保持液滴形 式。於該處理區中之逗留時間及條件係經保持，使得離開 該處理區12之經霧化調配物係保持於液體形式。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 添加於該處理區1 2之空氣之溫度、相對溼度的控制 及於處理區1 2.中之逗留時間的控制有利於藉著使該經霧 化原料1 8於液體形式下懸浮歷經充分時間，以增加該界 面活性成分之表面，而製造例示乾燥粉末。與標準噴霧乾 燥系統諸如 Buchi，Niro, APV,Yaroato Chemical Company.， Okawara Kakoki Company所製造者等比較之下於經最小化 乾燥速率下處理該液滴有利於該液滴到達熱力平衡及該界 面活性成分擴散至該液滴表面。此情況下*可增加該經霧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^153876 A7 __ ____ B7 五、發明說明（15 ) 化原料1 8中之固體含量|同時增加使用界面活性成分製 造之乾燥粉末的表面。是故，所製之·乾燥粉末具有較標準 Buchi或Niro噴霧乾燥器所製者高之釋出劑量（參照圖2 )。 根據本發明另一態樣，有關促進經噴霧乾燥調配物由 非晶形轉化成結晶，本發明提出一種製造較先前製造之經 噴霧乾燥粉末安定之乾燥粉末的系統及方法。乾燥粉末較 佳係藉著於經常產生混合之非晶形及結晶粉末的條件下進 行噴霧乾燥而製備。本體活性劑，通常係爲結晶形式，係 溶解於生理上可接受之水性緩衝劑中，一般係爲P Η介於 約2至9的檸檬酸鹽緩衝劑。賦形劑可添加於該溶液中， 或與活性劑結合或~ -不輸送活性劑時--單獨添加。該 活性劑係溶解或懸浮於原料中，濃度一般係由0 . 0 1百 分比（重量/體積）至3百分比（重量/體積），通常係 由0 . 2百分比-2 . 0百分比（重量/體積）。已知原. 料中較高濃度之活性劑濃度係包括於本發明範圍內。根據 本發明之此態樣，該經霧化之調配物係通經至少一個處理 區，其中溫度及.相對溼度係控制於提供該調配物自非晶形 轉化成結晶。根據本發明之此態樣，大部分氣相皆於最終 乾燥過程之前自該經霧化之調配物蒸發，使得進入該處理 區之液滴以部分經乾燥之粒子的形式下離開。該部分經乾 燥粒子保持充分之溼度|以作爲增塑劑，而容許結晶。 根據本發明之此態樣，該部分經乾燥之粒子係曝露於 大幅減低之相對溼度下，以延長逗留時間。根據本發明此 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） --— — — — — — Λ (\ϊ ---Η ---I I I « — —— I — — ! V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 453876 A7 B7__ 五、發明說明（16 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 態樣，處理區1 2中之溫度係介於3 5 - 1 2 0 °C內，處 理區1 2中之相對溼度係由1 0 — 9 9百分比，而逗留時 間係足以使非晶形-對-結晶轉換進行至實質上不再結晶 之程度。逗留時間較佳係由約一秒至約6 .0秒，更佳係由 約2秒至約2 0秒。然而，該特定逗留時間可視原料1 8 之特定配方而決定。根據本發明此態樣，經部分乾燥之粒 子離開處理區12 ，以於收集之前進行進一步處理及/或 最終乾燥。大部分液體已於進入最終乾燥階段之前自離開 處理區（或若使用多重處理區，則爲最後處理區）之經霧 化調配物蒸發。 回頭參照圖1 ，霧化器2 0係作爲進入處理區12之 入口。詳言之，原料調配物1 8係藉霧化器2 0霧化，注 入處理區1 2中，於此處停留前述逗留時間。製備用於吸 入之乾燥粉末時，霧化器2 0產製直徑小於5 0微米之液 滴，較佳係小於3 0微米，最佳小於2 0微米°經霧化調 配物1 8停留於處理區1 2中之時間係視處理區1 2之尺 寸、類型及數量而定。處理區1 2較佳係構成以提供於處 理區1 2中較前述較迅速乾燥環境長之逗留時間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 系統1 0可使用各式各樣之原料1 8以形成乾燥粉末 3 ◦。例如’原料1 8可包括單一種前述活性劑或與前述 任何陚形劑組合’或原料1 8可於不含活性劑下包括該賦 形劑。該原料調配物中可包括一或多種活性劑及一或多種 賦形劑。該原料亦可包括溶劑或輔溶劑系統。該溶劑可爲 但不限於水、乙醇、丙酮、異丙醇、及甲醇或其組合物。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 453876 _____- — B7__ 五、發明說明（17 ) —具體實例中’處理區1 2包括活塞式流動處理區1 2，即先進先出（F 1 F〇)處理區。或處理區12可爲 回混型處理區1 2 ’即循環處理區。此外’可使用多於一 個處理區1 2 ’包括F I F0與循環（連續攪拌槽反應器 )結構之組合。此情況下，該逗留時間可藉著控制原料1 8處在所需溫度/相對溼度環境下之處理區1 2的時間而 控制。一具體實例中’處理區1 2係包括長度約2米至約 6米之長型絕緣管（諸如玻璃管）。 使用相對溼度控制器之具體實例中，控制器1 4使具 有充分溼度之空氣進入該處理區1 2中，以將其相對溼度 控制於至少1 0百分比’較佳係介於約2 0百分比及約9 9百分比之間。 操作期間，較佳係偵測系統1 0內之溫度。相對溼度 環境中有效溫度的估計可由差示掃描熱量計（D S C )、 .熱活性偵測器（T A Μ )'溼氣吸收及X -射線粉末繞射 估計。一具體實例中，處理區1 2中之溫度係由約3 5 °C 至約1 1 0 °c，視針對個別過程所選擇之溫度/相對溼度 組合而定。 一具體實例中，具有已知組成及固體含量之原料調配 物於約2 . 5至約1 〇 〇 . 0毫升每分鐘（毫升/分鐘） 之液體速率下被泵經雙流體霧化器2 0 ，實驗室規模之方 法經常係介於約2 . 5及7 0毫升/分鐘，而中間工廠 規模方法係約10.0至100.0毫升/分鐘。就實驗 室規模方法而言，霧化器2 0氣體壓力及流速個別係介於 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ------------广、裝 - ------訂---------'^Jv- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 -=-20-^ 453876 A7 B7 五、發明說明（18 ) (請先閱讀背面之注音3事項再填寫本頁> 約3 0磅每平方英吋（psig )至約1 〇 〇磅每平方英吋（ p s 1 )及約〇 . 5至1 . 3 s c f m之間，而中間規模 方法係約3 0 — 1 3 0磅每平方英吋錶壓及5 _ 2 0 s c f ΠΊ。 如圖1所示，原料1 8離開處理區1 2而進入乾燥器 2 4。乾燥器2 4用以使該經霧化原料1 8進一步乾燥成 乾燥之調配物，一般係於遠低於處理區1 2之相對溼度的 相對溼度下操作。乾燥2 4.具有一用以承接經處理之原料 2 2的入口’及一用以承接乾燥熱風之入口。此外’經加 熱之空氣（例如約4-9 s c i m)可添加於系統1 0介 於處理區1 2與乾燥器2 4間之氣流中。一特定具體實例 中’該空氣之溫度係視系統1 〇之水量及下游所需之相對 溼度/溫度組合而介於約9 0 °C與約1 8 0 °C之間。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 乾燥器2 4可具有本發明範圍內之各種結構。例如， 於一具體實例中’乾燥器2 4係爲約2米至約6米長度的 經絕緣玻璃槽或管。一具體實例中，乾燥區2 4係爲長度 約1米至約3米之經絕緣玻璃槽或管。用以促進結晶之一 特定具體實例中’粒子於乾燥區2 4中之逗留時間係約0 • 4秒。 通過系統1 0之整體氣流係視系統1 〇結構、收集裝 置、及欲處理之原料而定。一實例中，在考慮霧化氣空氣 下，注射至處理區1 2中之原料1 8及空氣與注射於乾燥 器2 4中之經加熱空氣的整體氣流係由約} 9 scfm至約23scfm。 本紙張尺度適用令國國家標準（CNS)A4規格（210 κ 297公爱） A7 d5 3B7 6 ---—______B7___ 五、發明說明（19 ) 經乾燥之調配物包括收集於收集器2 8中之乾燥粉末 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 3 〇 °收集器2 8可包括例如旋風器或袋式收集器。熟習 此技藝者已知本發明範圍亦可使用其他收集器。乾燥粉末 30較佳係具有由約〇.5微米至約10.0微米之質量 中間直徑（MMD)及約1至5微米之質量中間空氣動力 直徑（Μ M A D )。 本發明另外提出一種使用系統1 〇之例示製造粉末調 配物方法。如圖3所示，一例示方法（1 〇 0 )係包括將 原料（1 0 2 )霧化，將經霧化之原料導入處理區（1 〇 4 )中。該方法係包括控制處理區中之溫度（ 10 6)，另包括添加潮溼空氣（1 0 8 )以控制該處理 區內之相對溼度。該溶液係於處理區中懸浮（1 1 〇 )歷 經一段逗留時間，以利於界面.活性成分移動至液滴表面。 該方法隨之包括乾燥該原料調配物（112)，並收集乾 燥粉末（1 1 4 )。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 一態樣中’該處理區之結構係用以使經霧化之液滴懸 浮歷經約0 _ 1秒至約2 0秒之逗留時間。另一態樣中， 該處理區係包括長度至少約1米之長型絕緣管。藉著控制 —尤其是—處理區尺寸及通經該處理區之原料調配物 流速，可控制逗留時間。一態樣中，該處理區係包括可懸 浮該原料調配物之槽。一態樣中，一態樣中，將增溼器偶 合於該處理區，以控制其中的相對溼度'> 相同地，另一態 樣中，該系統係包括溫度控制器，以控制該原料調配物進 入該處理區時的溫度。控制調配溫度及處理區相對淫度有 本紙張尺度適用中囤國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） A7 453876 B7__ 五、發明說明（2〇 ) 助於界面活性粒子的擴散’部分係使經霧化之調配物於該 處理區中保持液態。 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 一態樣中，該調配物係藉著使該調配物通經處理區之 長型管而懸浮於處理區1 2中。或該調配物藉著使該調配 物於處理區之槽中循環而懸浮。因此，可於本發明範圍內 使用各種處理區。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 現在參照圖4，描述根據本發明備擇方法製造乾燥粉 末的備擇系統5 0。系統5 0具有用以承接經霧化原料調 配物5 8之第一處理區5 2。如前文所述，第一處理區5 2除用以控制進入處理區5 2中之氣流的溫度及/或相對 溼度之控制器之外可包括用以偵測溫度及/或相對溼度之 偵測器。如圖4所示，串聯耦合多個處理區，以控制導入 經霧化調配物5 8之環境。圖4係說明第二個處理區6 2 至第N個處理區6 4。藉著使用多個處理區5 2、6 2-6 4，可控制溫度、相對溼度及處理時間。該環境促使該 經霧化調配物由非晶形轉化成結晶。該多處理區5 2，6 2 — 6 4之使用亦使單一系統5 0可藉著改變處理區5 2 ，6 2 — 6 4之數目而改變處理時間•視製造不同調配物 所需。 多個處理區52，6 2 — 6 4之使用另外可將各種成 分導入位於適當之位置上的系統5 〇物流中。例如，於特 定情況下，其期望可於系統5 0中導入其他材料，諸如溶 劑及溶劑蒸汽。該材料之導入可發生於系統5 0內之任何 位置，詳言之，可爲所需之處理區52，62 — 6 4內。 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 453876 a7 _______B7____ 五、發明說明（21 ) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 如圖4所示，第一種材料7 0係嵌入處理區5 2中，第二 種材料7 2係導入處理區6 2中，而第N種材料7 4係導 入處理區6 4中。導入系統5 0中之材料7 0 — 7 4之數 目及類型有部分係視欲處理之調配物5 8而定。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 例如，多處理區可進行依序轉化並藉著使用具有不同 蒸汽壓之輔溶劑而於調配物5 8中乾燥組份。一具體實例 中，調配物5 8係包括處於乙醇/水輔溶劑中之活性劑及 賦形劑。一種輔溶劑例如乙醇之蒸發導致溶解於其中之成 分的固化，並使液滴乾燥表面組成物中的該種成分濃縮。 其次，殘留溶劑例如水之蒸發導致乙醇可溶性成分的固化 。熟習此技藝者已知使用水及乙醇，但系統5 0中可使用 許多輔溶劑及多溶劑中之一實例。例如，前述活性劑乙醇 ./水輔溶劑調配物5 8中可添加第一種材料7 0，包括過 量之乙醇，及第二種材料7 2，包括經加熱之乾燥空氣。 如前文所述，先蒸發乙醇，之後蒸發水。然而，因爲添加 過量之乙醇，乙醇溶解性成分係保持至添加第二種材料7 2之後才溶解。欲蒸發之第一種溶劑決定乾燥粒子之表面 ，因爲溶於該溶劑中之成分先固化。殘留之溶劑經由乾燥 中之表皮而蒸發，所溶解之成分則於乾燥中之表皮的內側 上固化。 —具體實例中，第二種材料7 2或第N種材料7 4係 包括可與形成調配物5 8之一部分的經分散粒子之表面成 分反應的試劑。該試劑可提供例如調配物5 8之塗層。該 試劑可包括但不限於磷脂、糖精、白胺酸及膽固醇。材料 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐〉 經濟部智慧財產居員工消費合作社印製 453876 A7 ------B7 五、發明說明（22 ) 7 0 - 7 4可另外包括含有昇華材料之經加熱氣流。添加 劑於通過處理區52，6 2 — 6 4之氣流及調配物58時 ，該昇華材料可於該粒子周圍沉積成固體塗層。 如圖4所示，系統5 0另外包括用以乾燥該調配物之 乾燥器6 6 °乾燥6 6較佳係容許將經加熱之乾燥空氣導 入調配物5 8通經系統5 0之流動中。控制器6 8係用以 收集前述乾燥粒子。系統50中，處理區52，6 2- 6 4內溫度、相對溼度及處理時間之控制係有利於調配物5 8之非晶一至一結晶的轉化，產生具有較高結晶百分比之 乾燥粒子。 現在參照圖5 ’描述本發明系統1 〇 〇之備擇具體實 例。如圖5所示，系統1 〇 〇包括耦合於第二個處理區1 1 4之第一個處理區1 〇 2，其依序耦合於乾燥器1 1 6 。收集器1 1 8係鶴合於乾燥器1 1 6，用以收集.乾燥粒 子1 2 0。經霧化之原料調配物1 〇 8係如前文所述般地 經由霧化器1 1 0導入處理區1 〇 .2中，以使界面活性劑 成分擴散。處理區1 0 2內之溼度係使用墙溼器1 〇 4控 制。處理區1 1 4係用以進行前述非晶形—至—結晶之轉 化。藉著使在處理區1 〇 2中之特定時間周期的液滴乾燥 減至最少’並控制部分經乾燥粒子於特定溫度下之水含量 ’可達到粒子成分取向平衡的液滴乾燥及所需之結晶度， 並可得到較大之粒子安定性。 相同地，如圖6所示’系統2 0 0具有親合於第二假 處理區2 1 0之桌一個處理區2 02 α此具體實例中，霧 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 『 , 4U"-Γ ί «1 m n It n >. f wm n t— n n^°'，I n n .^1 n tt f V 一、V (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453876 A7 ____B7__ 五、發明說明（23 ) 化器2 0 6係將經霧化之原料調配物2 〇 4嵌入處理區2 0 2中。部分結構中，其亦可較佳地·將經加熱之乾燥空氣 2 0 8嵌入處理區2 0 2中。處理區2 0 2之尺寸、形狀 及類型可視欲於系統2 0 0內形成之粉末而定。於處理區 2 0 2內歷經預定時間周期之後，該調配物於材料2丄2 嵌入處理區21〇時輸送至處理區 2 1 0。入述材料2 1 2可包括昇華之材料試劑等。材料 2 1 2可用以例如於調配物2 0 4內之粒子上形成塗層。 經霧化之調配物2 0 4隨之於乾燥器2 1 4中乾燥，如前 圖所述般地收集於收集器216中。 —特定態樣中，該調配物係包括至少約1百分比之固 體含量，而該乾燥粒子則具有至少約6 0百分比之釋出劑 量。本發明另外包括依所申請方法製得之乾燥粉狀調配物 〇 該粉狀調配物中活性劑之量係爲輸送治療有效量之活 性劑以達到所需結果所需要的量。實際上，其可視特定藥 劑、疾病之嚴動性、及所需之療效而大幅地變動。然而， 肺部輸送通常需實際輸送由0 . 0 0 1毫克/日至1 0 0 毫克/日之劑量，較佳係0 . 0 1毫克/日至5 0毫克/ 曰。 適用於本發明之粉末調配物包括乾燥粉末及懸浮或溶 解於推進劑中之乾燥粉末。該粉末調配物具有經選擇以滲 透至肺部之肺泡中的粒徑，即較佳小於1 0微米質量中間 直徑（Μ M D )，較佳小於7 . 5微米，最佳小於5微米 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公爱） ~t - -----------^ (VI ---------訂---------r'' (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁} =2©^ 4 5 3 876 A7 ____B7____ 五、發明說明（24 ) -------I--ry I 裝 i I (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ，而通常係介於0.1微米至5微米之直徑。此等粉末之 釋出劑量（E D ) > 3 0百分比，通常係> 4 ◦百分比， 較佳> 5 0百分比，而經常係> 6 0百分比，該氣溶膠粒 徑分佈係約1 . 0 — 5 . 0微米質量中間氣體動力直徑（ Μ M A D )，通常爲1 . 5 — 4· 5微米MMAD，較佳 1 . 5 — 4 . 0微米MMAD。此等乾燥粉末具有低於約 1 0重量百分比之水含量，通常低於約5重量百分比，較 佳係低於約3重量百分比。該粉末係描述於W 0 9 5 / 2 4 1 8 3 ' W 0 96/32149 及 W0 99/1 6 4 1 9，其係以提及方式倂入本發明。 乾燥粉末較佳係藉著噴霧乾燥而製備。該活性劑、賦 形劑、或活性劑與賦形劑之組合物係溶解或懸浮於生理上 可接受之含水緩衝劑中，一般係pH範圍由約2至9之檸 檬酸鹽緩衝劑。 - W、· 該乾燥粉末可使用Inale Therapeutci Systems'乾燥 粉末吸入器輸送，如5，740，794、 5，785 ，049 ’WO 96/09085 及美國專 利申請案第60/136，418號及第60/ 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 1 4 1，7 9 3號所描述，以提及方式倂入本發明。該乾 燥粉末亦可使用經計量之劑量吸入器輸送，如Laube等人 於美國專利第5 ，3 2 0，0 9 4號所描述，其係以提及 方式倂入本發明。 本發明之其他特色及優點可由以下描述得知，其中較 佳具體實例係參照附圖進行詳述。 本紙張尺度適用111國囤家標準（CNS)A4規格（210x297公釐） 453876 A7 ___B7 _ _ 五、發明說明（25 ) 實施例1 參照圖1之多區型噴霧乾燥器（MZ D )係經構成及 測試以產製6 0百分比之胰島素（I — 〇 1 6 )調配物。 入口空氣之溫度及相對溼度係經控制以於處理區 1 2中達到特定條件，如下表1所示。乾燥氣流速率係約 每分鐘1 0標準立方英π尺（s c f m)至約1 4 s c f m » 該6 0百分比胰島素調配物係藉著將人類鋅胰島素、 甘露糖醇、檸檬酸鈉、氫氧化鈉及甘胺酸溶解於去離子水 中，使總固體濃度爲表1所列者而製備。逗留時間係介於 3 . 6及3 . 8秒之間，而設計成具有足以刺激胰島素蛋 白質粉子之表面擴散的長度。該實例之成功係藉由比較總 固體函數表示之釋出劑量而決定。使用含有3百分比固體 之溶液的四個試驗中的結果及操作條件係列示於下表1中 。數値係以三角型繪製於圖2所示之圖中，與使用標準噴 霧乾燥器而含有1百分比至4百分比固體之溶液的釋出劑 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝 言 較 匕 rt 經濟部智慧財產局員工消費合作杜印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） d53876 A7 B7 五、發明說明（26 ) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 戰 〇〇 CN 寸 Γ^Ί CO cs ΐ^Ί CN 暴 〇 CN CN 〇〇 寸 r—1 Ό i' i VO l_ < 侧 承 un 〇〇 s s s 蹿 罐 遐 Μ 一 _匕 1—Η 〇 \〇 Ό VO v〇 Ijn \〇 囤 Η s e 寸 〇 〇\ r^. cn 寸 〇 v〇 〇〇 寸 o oo 寸 o Ό !>- Ό ΙεΙ ΓΓΜ 1 OT η 蜜i :x 一 Μ Ρ 〇〇 CO m 寸 〇 m r- m cn 寸 ~^-_ L〇 cn Ό 1 1 cn 寸 v〇 Γ- CM 寸 寸 m m Μ 圔 0η[ lliTE S a 1—< B Γ—1 您 A 黛 Φ- 觀 一 ' -> iMJ ΐ/Ί CM cs 〇> CO 1 < oo on r- ON r— oo \r- ON C^i m oo r- a\ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） n i n H ϋ n 1 K n .- I n n Ϊ I ϋ 一-口*· · n ϋ ϋ n n ί I ,.1 (請先閲讀背面之注意事項再填窝本頁) 453876 A7 _ ____ B7 五、發明說明（27 ) 處理區係爲長度約2 , 1米之絕緣玻璃管，乾燥區係 爲長度約爲0 . 6米之絕緣玻璃槽。.該處理區溫度係於乾 燥熱風入得位置之前的位置上即時偵測。溫度沿著該處理 區長度取向上接近固定値（正或負約2 °C )。所偵測之溫 度係用以計算系統相對溼度》 如上表1所示，於一程序（批號#97322)中， 具有約三百分比固體之6 0百分比胰島素調配物於5毫升 /分鐘之速率下被泵入該處理區中。該處理區係於約攝氏 5 0及約4 5百分比相對溼度下操作。該調配物於送入該 乾燥器之前先保留於該處理區中歷經約3 · 8秒。目前經 部分乾燥之粒子於約0 . 4秒內通經該乾燥器，該乾燥器 係於約攝氏6 3度及約1 9百分比相對溼度下操作。經乾 燥之粒子藉著於約攝氏6 0度及約1 9百分比相對溼度下 操作之旋風收集器收集。得到Μ M D約2 . 2 0微米之8 5百分比產率。該乾燥粉末中以重量一對一重量百分比計 之水含量係約2 . 8百分比。 如圖2所示，6 0百分比胰島素程序釋出之劑量（Ε D )於3百分比固體組成物下皆大於具有相同百分比固體 組成物之標準N i r 〇及B u c h i批料的E D。此情況 下，此系統及方法係固體含量增高’而不使E D較標準 Ni ro及Buchi系統降低。 實施例2 圖1之多區段噴霧乾燥器（Μ Z D )係經構成且測試 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝------—訂----------於· 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 45387 6 A7 ____ B7 五、發明說明（28 ) --------丨— ΙΛ_V I 裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 以產製本發明經處理之粒子。配置兩個Buchi噴霧乾燥器 以連續地操作。第一個Buchi (Buchi 1 )係作爲增溼器。 第二個Buchi (Buchi 2 )係作爲霧化劑。處理區——長度約 2 _ 1米之絕緣玻璃管—一係附加於Buchi 2之出口。乾燥 區係爲附加於處理區末端而長度約〇 . 6米之絕緣玻璃槽 。壓縮之乾燥熱風界定處理區及乾燥區之分隔。旋風收集 器係用以收集所產製之乾燥粉末。 含有1 . 5百分比PTH (1 — 34甲狀旁腺激素） 及甘露糖醇之水溶液根據下述方法於MZ D中乾燥，成爲 表2所示之濃度。水係於介於約9毫升/分鐘及約2 2 . 5毫升/分鐘間之速率下泵入Buchi 1中。Buchi之入口溫 度係設定介於約2 0 0及2 1 5 °C之間《乾燥氣流速率係 約1 0標準立方英呎每分鐘（s c f m )至約 14 scfm。霧化器氣壓及流速係設定於35 psi及 0.7-l.Oscfm。來自Buchi 1之潮溼空 氣的出口溫度係約5 2 °C至約7 2 °C。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 來自Buchi 1之潮溼空氣餵入Buchi 2中。該活性劑調 配物進料溶液再於約2.5-7毫升/分鐘之速率下霧化 至Buhci 2中。霧化器壓力及流速係個別設定於 80_100ps i 及 1 _ ◦ — 1 * 3scfm。到達該 處理區之經霧化調配物的溫度係藉著所添加之潮溼空氣的 體積及溫度而控制。該處理區溫度係於調配物霧化及乾燥 熱風入口位置之後之位置即時偵測。該處理區長度取向上 之溫度接近定値（正或負約2 °C )。所偵測之溫度係用以 本紙張尺度適用申國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公茇） 453876 A7 B7 五、發明說明（29 ) 計算系統相對淫度。相對溼度計算値係基於進入該系統之 水的總量、處理區溫度，而系統中未洩露。 該調配物自該處理區進入該乾燥區，於彼處停留約0 • 4及〇 . 5秒之間。該乾燥區之溫度係於恰位於旋風收 集器之前測量，係介於4 0及8 0 °C之間。該乾燥空氣之 溫度係介於9 0及1 8 0 °C之間。旋風收集器係用於粉末 收集。表1係顯示本發明所製備之P TH/甘露糖醇組成 物之操作條件及產物特性。 表3係列示該調配物之釋出劑量。 I - ^^1 n n 1^1 I n J - I 4 1^1 (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂----------rv. 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） - 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 ^ 53876 A7 _ B7 五、發明說明（3〇 ) 水含量 (%,w/w) ο 〇-\ 寸 一 ^ T—· C'J ：2 議 (微米） 2.11 1.71 1.58 2.15 n,d. 2.06 si 蝴 產率 g CN ^ 寸 Ό 卜 X3 • c〇 c: 旋風器 溫度/RH con%) 70/13 I i 81/11 72/16 73/16 70/11 70/13 表2 . PTH /甘露糖醇批料之MZD操ί1 乾燥區 溫度/RH 時間 (°C)/(%)(秒） 72/13 0.5 83/10 0.4 74/16 0.4 75/16 0.4 72/11 0.4 72/11 0.4 處理區 溫度/RH 時間 (°C)/(%)(秒） 67/22 3.3 89/11 2.5 65/30 2.7 52/57 2,8 i j 72/20 2.6 1 66/19 2.6 調配物溶液 批號if PTH/ [溶液](%) 泵 man (ml/min) 97320 60/40 1.5 2.5 97366 45/55 1.5 3.0 97367 -- 1.5 5.0 97368 — 1.5 5.0 973198 30/70 1.5 2.5 97319C -- 1.5 2.5 ------------,.i (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中画國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 S3876 A7 ___B7 五、發明說明（31 ) _觀丑鼪^龚韜艷聽魑^/Hldw搫謅azs靶蜓-« ! ED(%) (士 SD ) V—N x—κ. V—N 寸 C<3 CO v〇 V^· s^x ◦ 寸寸 ό Ό l>* 〇 54.3(4.0) 62.3(2.8) 收集％ (土 SD) 75(4) 69(4) 68(4) 56(8) 66(3) 67(4) 殘留％ (土 SD) ^—V. v, f~». CnI CO •w 'W c— un N 〇\ 3(6) 7(4) l〇 l〇 on 〇 〇 r—H i1 1 < PTH/man (w / w ) 45/55 60/40 30/70 批號# 97 366 973 6 7 ' 97368 97320 97319B 97319C 抿_伥=·ρ·υ (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） θΦ A7 453876 ___B7__ 五、發明說明（32 ) 可結晶成分之量係由差示掃描熱量法（D S C.)針對 本發明所製備之粒子（MZD)及習用噴霧乾燥系統製備 者所得之結晶熱函（△ H c )比較而估計。 與經由B u h c i或N i r 〇系統所處理之相同調配 物比較之下，本發明之多區段乾燥器產生大幅降低之ΔΗ c (參照表4 )。表示經由本發明處理之結果，產生大幅 增高之結晶度。本發明系統及方法之結果係結晶度增加， 开；ί·成之粒·子於處理期間具有較尚之非晶形-對-結晶轉換 速率，而顯示遠高於習用方式所處理者之儲存安定性。 --------I ----裝--- (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） ^53876 A7 B7 五、發明說明（33 ) 表4 , P Τ Η /甘露糖醇粉末之熱分析結果 批號# PTH/man 噴霧乾燥器 出ύ /乾燥 Δ Hc'( J/g) (w / w ) 區溫度 97320 60/40 MZD 72 6.9 97040 \\ B u c h i 65 49.6 97366 45/55 MZD S3 4.6 97 367 MZD 74 7.6 97368 MZD 75 8.3 97189 Bu c h i 60 11.5 97 3 1 9B 30/70 MZD 72 11.5 97 3 1 9C V». MZD 7 2 10.5 97141 \\ B u c h i 56 9.1 B1104-4 Niro 75 6 . 6 ----------i--------訂· (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 實施例3 實施例5之MZD使用噴霧乾燥8 5百分比甘露糖醇 與1 5百分比檸檬酸鹽之i . 5百分比溶液。操作條件及 產物特性係列示於表5。粒徑（質量中間直徑’ Μ M D ) 係藉離心沉降（Fio riba )決定，水含量係由Karl Fisher 滴定決定^ 本紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 X 297公釐） 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 453876 A? _ B7 五、發明說明（34 ) 趄毖鬆侧赵卖擧^豳azwNIrl當二〇〇 - X )蘅鹺椒“嗽 水含量 (%,vv/w) ^ ^ ― c: c ΰ MMD (微米） 2.45 5.961 5.50' 4.71' 產率 £ 42 84 n.d, n.d. 旋風器 溫度/RH (°〇/(%) 70/11 74/16 65/23 66/22 乾燥區 時間 (秒） 寸寸 寸呀 Ο Ο Ο Ο 1 溫度/RH cosrn 72/11 76/15 67/22 68/21 處理區 \ 時間 (秒） v〇 co σ\ CN CNI 溫度/RH (°〇/(%) 66/23 54/51 46/76 41/99 調配物溶液 批號# [溶液] 泵 {%) (ml /min) 97321 1.5 2.5 97369 1.5 5 97370 1.5 7 97371 1.5 5 职蒺伥"· Ρ U :龚韜她-迄胡燄啦駿屮铤， (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 裝i 1丨 私紙張尺度適用中國國家標準（CNS)A4規格（210 x 297公釐） 453876 A7 B7 五、發明說明（35 ) 第一批於乾燥箱中儲存5個月之物料之釋出劑量降低 量係低於1 0百分比，而習用噴霧乾燥所製造之粉末之降 低量則高於2 5百分比。進一步顯示該多區段乾燥器所製 造之粉末的安定性。 現在已詳述描述了本發明。然而，已知可進行特定改 變及修飾。因此，本發明之範圍及含量不限於前文描述， 而係爲以下申請專利範圍所定義之範圍及內容。 ----------/ ·裝 i — (請先閲讀背面之注意事項再填寫本頁) 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 本紙張尺度適用t國國家標準<CNS)A4規格（210 X 297公釐） =00 _