KR20020015066A - 건조 분말을 제조하기 위한 분무 건조 방법 - Google Patents

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Abstract

본 발명은 건조 분말 배합물을 생성하기 위한 예시적인 시스템 및 방법을 제공하고자 한다. 한 구체예에서, 시스템(10)은 상태 조절 영역에 분무화된 배합물(18)을 도입하기 위한 유입구(20)를 갖는 1 이상의 상태 조절 영역(12)을 포함한다. 조절기(14,16)는 분무화된 배합물을 무정형에서 결정형으로 전환시키도록 하는 상태 조절 영역으로의 공기류의 온도 및 상대 습도를 조절한다. 또다른 구체예에서, 배합물은 계면 활성 성분이 표면 배향되도록 하기에 충분한 시간의 체류 시간 동안 상태 조절 영역내에서 현탁된다. 건조기(24)는 분무화된 배합물을 건조시키는 상태 조절 영역에 연결되고, 수집기(28)는 분말 형상의 배합물을 수집한다.

Description

건조 분말을 제조하기 위한 분무 건조 방법{SPRAY DRYING PROCESS FOR PREPARING DRY POWDERS}
수년간, 특정의 약물은 사람에게 있어서의 각종 증상을 치료하기 위해 폐 송달에 적절한 조성물로서 시판되어 왔다. 이러한 폐 약물 송달 조성물은 활성제가 폐의 폐포 부위에 도달할 수 있도록 환자가 흡입하는 에어로졸화된 약물 배합물을 포함한다.
폐 약물 송달은 예를 들면 폐의 심부로의 건조 분말 배합물의 송달에 의해달성될 수 있다. 이러한 분말은 본 명세서에서 참고로 인용하는 WO96/32149, WO99/16419 및 미국 특허 제5,976,574호, 동제5,985,248호, 동제6,001,336호 및 동제6,051,256호에 기재된 바와 같이 분무 건조에 의해 생성되어 왔다. 그러나, 분무 건조에 의한 안정한 건조 분말인 약학적 조성물의 제조는 많은 문제를 일으킬 소지가 있다. 분무 건조법을 일정 비율로 올리기 위해서는 공급물 스트림의 고형분 총 함량을 증가시키는 것이 바람직하다. 그러나, 약 1% (w/v) 이상인 높은 고형분 총 함량 공급물 스트림으로부터 제조된 분말은 방출된 투여량이 크게 감소되는 것으로 밝혀졌다.
또한, 약학적 조성물을 건조 분말로서 송달하는 능력은 많은 문제를 일으킬 수지가 있다. 예를 들면, 결정형 및 무정형 상 모두를 포함하는 입자는 물리적 또는 화학적 불안정성을 나타낼 수 있다. 저장 중 무정형에서 결정형으로 물질이 전환됨으로 인하여 입자 융합의 결과로서의 불안정성 및 기타의 물리적 변화를 초래할 수 있다. 또한, 결정화 반응은 잔존하는 무정형 상에서의 수분 함량을 증가시키는 경향이 있으므로, 물질의 유리 전이 온도(Tg)가 감소된다. 무정형 영역의 수분 함량의 증가로 인하여 분자 이동도가 증가하게 되며, 화학적 분해 반응 (예, 가수분해, 응집 등) 속도가 증가될 수 있다. 결정화도가 높은 배합물은 저장중에 분해될 가능성이 적다.
건조 역학의 약간의 조절을 제공하기 위하여 여러가지의 온도에서 유지되는 건조 영역을 갖는 분무 건조기가 제공되는 것은 주지의 사실이다. 예를 들면, 미국 특허 제4,257,799호에는 외경이 약 100∼500 미크론인 중공 유리 소구체의 제조 방법이 개시되어 있는데, 이 방법은 변화되는 온도 영역을 갖는 긴 수직형 드롭 오븐 또는 로에 유리 형성액의 수성 액적을 도입하는 것을 포함한다.
미국 특허 제5,632,100호, 동제5,924,216호 및 동제4,281,024호에는 다수의 건조 영역을 갖는 분무 건조법이 개시되어 있는데, 여기서 소정의 수분 함량을 갖도록 하기 위하여 커다란 입자는 통상적으로 2차 건조 처리된다.
미국 특허 제6,051,257호에는 입자에 소정의 물리적 특성을 부여하기 위하여 분무 건조법에 의해 입자를 형성한 후 입자를 구조적으로 개질시키는 방법이 개시되어 있다. 입자 개질기는 통상적으로 분무 건조기 로와는 독립적인 온도 조절을 갖는 로이며, 이는 입자가 분무 건조기 로에서 배출된 후 형성된 입자를 수용하도록 배치된다.
미국 특허 제5,874,063호 (Briggner et al.)에는 이미 제조된 미립자를 증기상의 용매로 처리한 후, 과량의 용매를 제거함으로써 통상의 미립자의 결정화도를 증가시키는 방법이 개시되어 있다. 여기서, 용매는 유기 용매가 될 수 있거나 또는 물이 될 수 있다.
이러한 흡입용 건조 분말의 제조와 같은 약학적 응용을 위한 소정의 물리적 특성을 갖는 입자를 생성하기 위하여서는 분무 건조법의 건조 역학을 조절하여야만 할 필요가 여전히 있다. 허용 가능한 폐 송달 특성을 갖는 건조 분말을 제공하는 시스템 및 방법을 제공하는 것이 바람직하다. 본 발명은 종래 기술의 전술한 바와 같은 단점을 극복한다.
본 발명은 본 명세서에서 참고로 인용하는 1999년 6월 30일자로 출원된 미국 특허 출원 제60/141,670호 및 1999년 6월 30일자로 출원된 미국 특허 출원 제60/141,719호의 우선권 주장일을 소급 적용한다.
본 발명은 건조 분말 배합물(formulation)의 제조를 위한 시스템 및 방법에 관한 것이다. 특히, 본 발명은 흡입에 의해 투여하고자 하는 건조 분말에 바람직한 약학적 적용예에 적절한 분무 건조 분말의 제조 방법 및 시스템에 관한 것이다. 본 발명에 의하면, 분무 건조 방법의 건조 역학을 조절하여 예를 들면 계면 활성 성분의 표면 확산을 촉진시키거나 또는, 건조 분말 배합물의 제조시 무정형에서 결정형으로 전환시키는 것을 촉진시킬 수 있게 된다.
도 1은 본 발명의 방법에 의한 건조 분말의 제조를 위한 본 발명의 시스템의 한 구체예를 도시하는 개략도이다.
도 2는 본 발명의 시스템 및 방법으로부터 생성된 방출된 투여량이 개선된 것을 도시하는 그래프이다.
도 3은 도 1에 도시된 시스템을 사용하여 본 발명의 방법을 나타내는 플로우 차트이다.
도 4 내지 도 6은 본 발명의 방법에 의해 건조 분말을 제조하기 위한 본 발명의 시스템의 또다른 구체예를 도시하는 개략도이다.
발명의 상세한 설명
정의
본 명세서에서 사용한 용어 "활성제"라는 것은 특정의 약리 효과, 주로 유용한 효과를 제공하는 제제, 약물, 화합물, 물질의 조성물 또는 이의 혼합물을 의미한다. 이의 예로는, 공급물, 공급 보충물, 영양원, 약물, 백신, 비타민 및 기타의 유용한 제제 등이 있다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, 이러한 용어는 추가로 환자에 있어서의 국소 또는 전신성 효능을 생성하는 임의의 생리학적 또는 약리학적 활성 물질도 포함한다. 송달될 수 있는 활성제의 예로는 항생제, 항바이러스제, 아네필렙틱스(anepileptics), 진통제, 소염제 및 기관지확장제 및 바이러스 등이 있으며, 무기 및 유기 화합물, 비제한적인 예로는 말초 신경, 아드레날린성 수용체, 콜린작동성 수용체, 골격근, 심혈관계, 평활근, 혈액 순환계, 시냅스 부위, 신경효과기 접합부, 내분비계, 호르몬계, 면역계, 생식계, 골격계, 자가호르몬계, 소화기계, 배설계, 히스타민계, 중추 신경계에 작용하는 약물 등이 있다. 적절한 제제로는 다당류, 스테로이드, 수면제, 진정제, 정신활력제, 신경안정제, 항경련제, 근육 이완제, 항파킨슨병제, 진통제, 소염제, 근육수축제, 항균제, 말라리아 치료제, 피임제를 비롯한 호르몬제, 교감신경제, 폴리펩티드 및, 생리적 효과를 규명할 수 있는 단백질, 이뇨제, 지질 조절제, 항남성호르몬제, 구충제, 신생물제, 항종양제, 혈당강하제, 영양제 및 보충제, 성장 보충제, 지방, 항장염제, 전해질, 백신 및 진단제로부터 선택될 수 있다.
본 발명에 유용한 활성제의 비제한적인 예로는 인슐린, 칼시토닌, 에리트로포이에틴(EPO), 인자 VIII, 인자 IX, 세레다제, 세레자임, 시클로스포린, 과립구집락 자극 인자 (GCSF), 알파-1 프로테이나제 억제제, 엘카토닌, 과립구 대식세포 집락 자극 인자 (GMCSF), 성장 호르몬, 사람 성장 호르몬(HGH), 성장 호르몬 방출 호르몬(GHRH), 헤파린, 저분자량 헤파린(LMWH), 인터페론 알파, 인터페론 베타, 인터페론 감마, 인터류킨-2, 황체화 호르몬 자극 호르몬(LHRH), 소마토스타틴, 옥트레오타이드를 포함하는 소마토스타틴 유사체, 바소프레신 유사체, 난포 자극 호르몬(FSH), 인슐린유사 성장 인자, 인슐린트로핀, 인터류킨-1 수용체 길항물질, 인터류킨-3, 인터류킨-4, 인터류킨-6, 대식세포 집락 자극 인자(MCSF), 신경 성장 인자, 부갑상선 호르몬(PTH), 티모신 알파 1, IIb/IIIa 억제제, 알파-1 항트립신, 호흡기 합포체 바이러스 항체, 낭성 섬유증 경피 조절제 (CFTR) 유전자, 데옥시리보뉴클레아제 (Dnase), 살균성/투과성 증가 단백질(BPI), 항-CMV 항체, 인터류킨-1 수용체, 13-시스 레티노산, 펜타미딘 이세티오네이트, 천연 또는 합성 폐 계면 활성제, 니코틴, 알부테롤 설페이트, 메타프로테레놀 설페이트, 벡클로메타손 디프로피오네이트, 트리암시놀론 아세트아미드, 부데소니드 아세토니드, 이프라트로피윰 브로마이드, 플루니소라이드, 플루티카손, 크로몰린 나트륨, 에르고타민 타르트레이트 및 유사체, 이들의 작용물질 및 길항물질, 시프로플록사신, 토브라마이신, 겐타마이신 및 아지트로마이사이신 등이 있다. 추가로, 활성제는 나(bare)핵산 분자로서 존재하는 핵산, 바이러스 입자에 결합된 바이러스 벡터, 지질 또는 지질 함유 물질에 결합되거나 이에 혼입된 핵산, 플라스미드 DNA 또는 RNA 또는, 세포, 특히 폐의 폐포 부위의 세포의 핵산전달감염 또는 형질전환에 적절한 유형의 기타의 핵산 구조체 등을 포함할 수 있다. 활성제는 각종의 형태, 예컨대 가용성 또는 불용성 하전되거나 또는 비하전된 분자, 분자 착체의 성분 또는 약물학적 허용 염이 될 수 있다. 활성제는 천연 발생 분자가 될 수 있거나 또는 재조합에 의해 생성될 수 있거나 또는, 1 이상의 아미노산 부가 또는 결실된 재조합에 의해 생성된 활성제 또는 천연 발생의 활성제의 유사체가 될 수 있다. 추가로, 활성제는 백신으로서 사용하기에 적절한 생 약독화 또는 사멸된 바이러스를 포함할 수 있다.
본 발명의 활성제는 순환기 및 폐에 투여하기에 적절한 약학적 담체 또는 부형제와 임의로 혼합될 수 있다. 이러한 담체 또는 부형제는 이를 환자에게 송달시키는 분말에서의 활성제 농도를 감소시키는 것이 요구되는 경우 충전제로서 단순히 작용할 수 있거나 또는, 분말 분산 장치내에서 분말의 안정성 및/또는 분산성을 개선시키기 위해 처리 이전에 활성제에 첨가할 수 있다. 또다른 구체예에서, 부형제는 활성제 없이도 폐 경로를 통해 송달될 수 있는데, 예를 들면 플라시보와 같은 임상 실험에서 그러하다. 이러한 부형제의 비제한적인 예로는 (a) 탄수화물, 예를 들면 단당류, 예컨대 프룩토스, 갈락토스, 글루코스, D-만노스, 소르보스 등; 이당류, 예컨대 락토스, 트레할로스, 셀로비오스 등; 시클로덱스트린, 예컨대 2-히드록시프로필-β-시클로덱스트린; 및 다당류, 예컨대 라피노스, 말토덱스트린, 덱스트란 등; (b) 아미노산, 예컨대 글리신, 아르기닌, 아스파르트산, 글루탐산, 시스테인, 리신 등; (c) 유기 산 및 염기로부터 제조된 유기염, 예컨대 구연산나트륨, 아스코르브산나트륨, 글루콘산마그네슘, 글루콘산나트륨, 트로메타민 염산염 등; (d) 펩티드 및 단백질, 예컨대 아스파탐, 사람 혈청 알부민, 젤라틴 등; (e) 알디톨, 예컨대 만니톨, 자일리톨 등이 있다. 담체의 바람직한 군으로는 락토스, 트레할로즈, 라피노즈, 말토덱스트린, 글리신, 구연산나트륨, 사람 혈청 알부민 및 만니톨 등이 있다.
용어 "건조 분말"이란 자유 유동되고, 그리고 (i) 흡입 장치에서 용이하게 분산되고, (ii) 피험체가 흡입하여 입자의 일부분이 폐에 도달하여 폐포에 침투되도록 할 수 있는 미분산 고형 입자로 이루어진 조성물을 의미한다. 이러한 분말은 "흡입 가능"하거나 또는 폐 송달에 적절한 것으로 간주된다. 분말과 관련하여 용어 "건조"라는 것은 조성물이, 에어로졸을 형성하기 위하여 흡입 장치내에서 입자가 용이하게 분산되도록 하는 수분 함량을 갖는다는 것을 의미한다. 건조 분말은 통상적으로 수분 함량이 약 10% 이하, 바람직하게는 5% 이하, 더욱 바람직하게는 3% 이하를 함유한다.
용어 "방출된 투여량" 또는 "ED"는 분말 단위 또는 저장기로부터 발사 또는 분산후 적절한 흡입기 장치로부터 건조 분말의 송달을 나타내는 것을 의미한다. ED는 공칭 투여량에 대한 송달된 투여량의 비, 즉 발사 이전에 적절한 흡입기 장치에 투입된 단위 투여량당 분말의 중량으로서 정의된다. ED는 실험에 의해 결정되는 함량으로서, 통상적으로 환자 투여량을 모방하는 실험관내 장치 셋업을 사용하여 결정된다. ED값을 측정하기 위해서, 공칭 투여량의 건조 분말(전술한 바와 같음)을 적절한 흡입기 장치에 넣은 후, 이를 작동시켜 분말을 분산시킨다. 생성된 에어로졸 구름을 진공에 의해 장치로부터 인출시키고, 여기서 장치 마우스피스에 연결된 평량 필터에서 포착된다. 필터에 도달한 분말의 함량은 송달된 투여량을 이룬다. 예를 들면, 5 ㎎의 건조 분말 함유 블리스터 팩이 흡입 장치에 배치되는 경우, 전술한 바와 같이 분말의 분산에 의해 평량 필터상에 4 ㎎의 분말이 회수되면, 건조 분말 조성물의 ED는 4 ㎎ (송달된 투여량)/ 5 ㎎ (공칭 투여량) = 80%가 된다.
"질량 중위 직경" 또는 "MMD"은 중위 입도의 측정치로서, 본 발명의 분말이 일반적으로 다분산, 즉 다양한 범위의 입도로 이루어지기 때문이다. 본 명세서에서 보고된 MMD값은, 통상적으로 사용되는 임의의 수의 기법을 중위 입도 측정에 사용할 수도 있기는 하나, 원심분리 침강법에 의해 측정한다.
"질량 중위 공기역학적 직경" 또는 "MMAD"는 분산된 입자의 공기역학적 입도의 측정치이다. 공기역학적 직경은 침강 양상과 관련하여 에어로졸화된 분말을 설명하는데 사용되며, 이는 일반적으로 공기 중에서 입자와 동일한 침강 속도를 갖는 단위 밀도 구체의 직경을 의미한다. 공기역학적 직경은 입자의 입자 형상, 밀도 및 물리적 입도 등을 모두 포괄한다. 본 명세서에서 사용된 바와 같이, MMAD는 다단계 밀착에 의해 측정되는 에어로졸화 분말의 공기역학적 입도 분포의 중심점 또는 중위값을 일컫는다.
용어 "분말화된 배합물"은 폐 송달에 적절한 배합물 또는, 폐 송달에 적절한 부형제 또는, 활성제와 부형제의 조합에서 정의된 바와 같은 활성제를 의미한다. 분말화된 배합물은 건조 분말의 형태로 송달될 수 있거나 또는, 적절히 낮은 비점, 높은 휘발성 추진제와의 혼합물 중에 존재할 수 있다. 1 이상의 활성제 또는 부형제를 분말화된 배합물에 혼입시킬 수 있는 것으로 이해하도록 하며, 용어 "제제" 또는 "부형제"는 2 이상의 상기 제제 또는 부형제의 사용을 결코 배제하지는 않는 것으로 이해한다.
용어 "계면 활성 성분"은 액적의 표면 장력을 감소시키는 작용을 하며, 인슐린과 같은 계면 활성 단백질을 비롯한 계면 활성제가 될 수도 있거나 또는 배합물에 첨가된 부형제가 될 수도 있는 본 발명의 시스템 및 방법과 함께 사용되는 배합물의 임의의 성분을 의미한다.
도 1은 본 발명에 의한 건조 분말을 생성하기 위한 예시적인 시스템의 개략도를 도시한다. 도 1은 상태 조절 영역(12)을 갖는 시스템(10)을 도시한다. 공급물(18)은 분무기(20)를 통하여 상태 조절 영역(12)에 투입된다. 상태 조절 영역(12)에 유입되는 기류의 상대 습도 및 온도를 조절하기 위하여 작동되는 상대 습도 조절기(14) 및 온도 조절기(16)가 포함된다. 상대 습도 조절기(14)는 상태 조절 영역(12)으로의 공기 유입구 흐름에 물을 투입하여 그 내부에서의 습도를 증가시킬 수 있다. 온도 조절기(16)는 상태 조절 영역(12)에 부가된 공기의 온도를 조절함으로써 상태 조절 영역(12) 내의 온도를 조절한다.
증가된 표면 농도의 계면 활성 성분을 포함하는 건조 분말을 생성하기 위한 시스템 및 방법에 관한 본 발명의 제1의 구체예에 의하면, 활성제, 부형제 또는 활성제/부형제 조합물을 0.01% (w/v)∼10% (w/v), 일반적으로는 0.1%∼5.0% (w/v), 흔히 1.0%∼3.0% (w/v)의 농도에서 공급물(18)에 용해시키거나 또는 현탁시킨다. 배합물을 분무시킨 후, 이를 상태 조절 영역(12)에 유입시킨다. 증발을 최소화시키고, 계면 활성 성분이 액적 표면에서의 평형 배향에 도달하게 되는 열역학적 평형 상태에 액적이 도달되도록 하기 위하여 조절된 상대 습도 및 온도 레벨에서 상태 조절 영역에 상기 분무화된 배합물이 잔존하게 된다. 본 발명의 이와 같은 구체예에 의하면, 상태 조절 영역에서 배출되는 액적은 용매 대부분을 유지하며, 그로 인하여 후술되는 바와 같이 액체 상태로 잔존하게 된다.
본 발명의 이러한 구체예에 의하면, 상태 조절 영역(12)은, 전술한 바와 같은 건조된 입자 "스킨"의 형성 이전에 액적 표면에 인슐린을 비롯한 단백질과 같은 계면활성 성분의 증가된 확산을 촉진시키도록 하기 위해 느린 건조 속도를 최소화하도록 작동된다. 상태 조절 영역(12) 내의 온도를 저하시켜 분무화 직후 소정 시간 동안 액적 건조를 최소화하도록 하는 것이 바람직하다. 초기 액적 건조는 적절한 온도에서 상태 조절 영역(12) 내에서 높은 상대 습도 환경을 유지함으로써 제한된다. 상태 조절 영역(12) 내의 온도는 60℃ 이하, 바람직하게는 50℃ 이하, 가장 바람직하게는 25℃∼50℃이고, 상대 습도는 10% 이상, 바람직하게는 20% 이상, 가장 바람직하게는 25∼100%가 상태 조절 영역(12) 내에서 유지된다. 본 발명의 이러한 구체예에 의한 상태 조절 영역(12)내에서의 액적의 체류 시간은 약 0.1 초∼약 20 초가 바람직하며, 약 2 초∼약 5 초가 더욱 바람직하다. 그러나, 특수한 체류 시간은 공급물(18)의 특수 배합에 따라서 달라질 수 있다. 체류 시간 중에, 분무화된 배합물(18)은 액적 형태로 잔존하는 것이 바람직하다. 상태 조절 영역내에서의 체류 시간 및 조건은, 상태 조절 영역(12)로부터 배출되는 분무화된 배합물이 액체 형태로 잔존하도록 유지된다.
상태 조절 영역(12)에 부가된 공기의 상대 습도, 온도의 조절 및 상태 조절 영역(12) 내의 체류 시간의 조절은 계면 활성 성분의 증가된 표면 농축을 촉진하기에 충분한 시간 동안 액체 형태로 분무화된 공급물(18)을 현탁시킴으로써 예시적인건조 분말의 생성을 촉진하게 된다. Buchi, Niro, APV, 야마토 케미칼 컴파니, 오카와라 가코키 컴파니 등등이 제조한 것과 같은 표준 분무 건조 시스템에 비하여, 최소의 건조 속도에서 액적의 상태 조절에 의해 액적이 액적 표면으로의 계면 활성 성분의 열역학적 평형 및 확산에 도달하는 것을 촉진하게 된다. 이러한 방법에서, 분무화된 공급물(18) 중의 증가된 고형분 함량은, 계면 활성 성분을 사용하여 생성된 건조 분말의 표면을 농축시키면서 처리될 수 있다. 따라서, 이와 같이 생성된 건조 분말은 표준 Buchi 분무 건조기 또는 표준 Niro 분무 건조기에서 생성된 것에 비하여 다량의 방출된 투여량을 갖게 된다 (도 2 참조).
분무 건조된 배합물의 무정형에서 결정형으로의 전환을 촉진시키는 것에 관한 것인 본 발명의 또다른 구체예에 의하면, 본 발명은 이전에 생성된 분무 건조된 분말에서보다 안정성이 더 큰 건조 분말을 생성하는 시스템 및 방법을 제공하고자 한다. 건조 분말은 종종 무정형과 결정형 분말의 혼합을 생성하게 되는 조건하에서 분무 건조에 의해 생성되는 것이 바람직하다. 일반적으로 결정형인 벌크 활성제를 생리적으로 허용 가능한 수성 완충액, 통상적으로 pH가 약 2∼9인 구연산염 완충액에 용해시킨다. 부형제는 용액에 활성제와 함께 첨가하거나 또는, 송달시키고자 하는 활성제를 사용하지 않고 그 자체로서 첨가할 수 있다. 활성제는 0.01% (w/v)∼3% (w/v), 일반적으로는 0.2%∼2.0% (w/v)의 농도로 공급물에 용해시키거나 또는 현탁시킨다. 공급물 중의 고농도의 활성제는 본 발명의 범위에 포함되는 것으로 이해한다. 본 발명의 이와 같은 구체예에 의하면, 분무화된 배합물은, 온도 및 상대 습도가 배합물을 무정형에서 결정형으로 전환시키는 1 이상의 상태 조절 영역을 통과하게 된다. 본 발명의 이러한 구체예에 의하면, 상태 조절 영역에 유입된 액적이 부분적으로 건조된 입자로서 방출되도록 최종 건조 공정 이전에 분무화된 배합물로부터 대다수의 액체상이 증발된다. 부분 건조된 입자는 충분한 수분을 보유하고 있어 가소제로서 작용하며 결정화 반응을 일으키게 된다.
본 발명의 이와 같은 구체예에 의하면, 부분 건조된 입자를 장시간의 체류 시간 동안 상당히 증가된 상대 습도에 노출시킨다. 본 발명의 이러한 구체예에 의하면, 상태 조절 영역(12)내의 온도가 35℃∼120℃이고, 상태 조절 영역(12) 내의 상대 습도는 10∼99%이며, 체류 시간은 실질적으로 추가의 결정화 반응이 일어나지 않는 정도로 무정형에서 결정형으로 전환되도록 하기에 충분하다. 체류 시간은 약 1 초∼약 60 초가 바람직하며, 약 2 초∼약 20 초인 것이 더욱 바람직하다. 그러나, 특정의 체류 시간은 공급물(18)의 특수한 배합에 따라 변경될 수도 있다. 본 발명의 이러한 구체예에 의하면, 부분 건조된 입자는 수집 이전에 추가의 상태 조절 및/또는 최종 건조를 위하여 상태 조절 영역(12)에서 배출된다. 최종 건조 단계에 유입되기 이전에, 상태 조절 영역 (또는 다수의 상태 조절 영역이 사용되는 경우 최종 상태 조절 영역)에서 배출되는 분무화된 배합물로부터 증발된다.
도 1을 살펴보면, 분무기(20)는 상태 조절 영역(12)의 유입구로서 작동한다. 특히, 공급물 배합(18)은 분무기(20)에 의해 분무되고, 상태 조절 영역(12)로 투입되는데, 여기서 전술한 바와 같은 체류 시간 동안 잔존한다. 흡입시키고자 하는 건조 분말 제조의 경우, 분무기(20)는 직경이 50 ㎛ 이하, 바람직하게는 30 ㎛ 이하, 가장 바람직하게는 20 ㎛ 이하인 액적을 생성한다. 분무화된 배합물(18)이 상태 조절 영역(12)내에 잔존하게 되는 시간은 상태 조절 영역(12)의 크기, 유형 및 수에 따라 변형된다. 상태 조절 영역(12)은 전술한 바와 같은 급속 건조 환경에 비하여 상태 조절 영역(12)내에서 배합물(18)의 연장된 체류 시간을 제공하도록 배치되는 것이 바람직하다.
시스템(10)은 건조 분말(30)을 형성하기 위하여 각종 공급물(18)과 함께 사용될 수 있다. 예를 들면, 공급물(18)은 전술한 바와 같은 활성제를 단독으로 또는, 전술한 바와 같은 임의의 부형제와 혼합되어 포함할 수 있거나 또는, 공급물(18)은 활성제 없이 부형제를 포함할 수도 있다. 1 이상의 활성제 및 1 이상의 부형제를 공급물 배합물에 포함시킬 수도 있다. 또한, 공급물 배합물은 용매 또는 공용매 시스템을 포함할 수도 있다. 용매의 비제한적인 예로는, 물, 에탄올, 아세톤, 이소프로판올 및 메탄올 또는 이들의 혼합물이 될 수도 있다.
한 구체예에 의하면, 상태 조절 영역(12)은 플러그 유동 상태 조절 영역(12), 즉 1차-유입-1차-배출(first-in-first-out) (FIFO) 상태 조절 영역을 포함한다. 또는, 상태 조절 영역(12)은 역혼합 상태 조절 영역(12), 즉 재순환 조절 영역일 수 있다. 또한, FIFO와 재순환 (연속 교반 탱크 반응기)의 조합을 비롯한 1 이상의 상태 조절 영역(12)이 사용될 수 있다. 이와 같은 방법에서, 상태 조절 영역(12) 내의 소정의 온도/상대 습도 환경에서 공급물(18)이 소비되는 시간을 조절함으로써 체류 시간이 조절된다. 한 구체예에서, 상태 조절 영역(12)은 길이가 약 2 m∼약 6 m인 세장형 절연관(예, 유리관)을 포함한다.
상대 습도 조절기(14)를 사용하는 구체예의 경우, 조절기(14)는 충분히 습한공기를 상태 조절 영역(12)에 유입시켜 이의 상대 습도를 10% 이상, 바람직하게는 약 20%∼약 99%로 조절한다.
작동중에, 시스템(10)내의 온도를 모니터하는 것이 바람직하다. 상대 습도 환경내의 유효 온도의 추정치는 차동 주사 열량계(DSC) 열활성 모니터(TAM), 수분 수착 및 X선 분말 회절로부터 예상할 수 있다. 한 구체예에서, 상태 조절 영역(12)내의 온도는 각각의 실시에 대해 선택된 온도/상대 습도 조합에 따라서 약 35℃∼약 110℃가 될 수 있다.
한 구체예에서, 실험실 단위의 공정의 경우에는 약 2.5∼약 100.0 ㎖/분, 주로 약 2.5∼7.0 ㎖/분의 액체 유속으로 시험용 상업 공정의 경우에는 약 10.0∼약 100.0 ㎖/분의 액체 유속으로 기지의 조성 및 고형분 함량을 갖는 공급물 배합물을 트윈 유체 분무기(20)를 통해 펌핑 처리한다. 분무기(20) 기체압 및 유속은 각각 실험실 단위의 공정의 경우에는 약 30 파운드/in2(psig)∼약 100 psig 및 약 0.5∼1.3 scfm이고, 시험용 상업 공정의 경우에는 약 30∼130 psig 및 5∼20 scfm이다.
도 1에 도시된 바와 같이, 공급물(18)은 상태 조절 영역(12)에서 배출되어 건조기(24)로 유입된다. 건조기(24)는 건조된 배합물에 분무화된 공급물(18)을 추가로 건조시키도록 작동하며, 특히 상태 조절 영역(12)의 상대 습도보다 훨씬 적은 상대 습도로 작동한다. 건조기(24)는 상태 조절된 공급물(22)을 수용하기 위한 유입구 및, 고온의 건조 공기를 수용하기 위한 유입구를 갖는다. 또한, 가열된 공기(예, 약 4∼9 scfm)는 상태 조절 영역(12)과 건조기(24)의 사이의 시스템 (10) 기류에 첨가될 수 있다. 한 특정 구체예에서, 공기의 온도는 시스템(10)내의 수분 함량, 소정의 상대 습도/온도 조합의 하류에 따라서 약 90℃∼약 180℃가 된다.
건조기(24)는 본 발명의 범위에 포함되는 각종의 구조를 지닐 수 있다. 예를 들면, 한 구체예에서 건조기(24)는 길이 약 2 m∼약 6 m의 절연 유리 챔버 또는 관이 된다. 한 구체예에서, 건조 영역(24)은 길이가 약 1 m∼약 3 m인 절연 유리 챔버 또는 관이 된다. 결정화도를 촉진시키기 위한 특정의 구체예에서, 건조 영역(24)내의 입자 체류 시간은 약 0.4 초이다.
시스템(10)을 통한 총 기류는 시스템(10) 구조, 수집 장치 및 처리될 공급물(18)에 따라 달라진다. 예를 들면, 총 기류는, 분무기 공기, 공급물(18) 및 상태 조절 영역(12)에 투입된 공기 및 건조기(24)에 투입되는 가열된 공기를 참고하여 약 19 scfm∼약 23 scfm이 된다.
건조된 배합물은 수집기(28)에서 수집되는 건조 분말(30)을 포함한다. 수집기(28)는 예를 들면 사이클론 또는 백하우스(baghouse) 수집기를 포함할 수 있다. 이는 당업자라면 본 발명의 범위내에 포함되는 기타의 수집기를 사용할 수 있다는 것을 숙지하고 있을 것이다. 건조 분말(30)은 질량 중위 입도(MMD)가 약 0.5 미크론∼약 10.0 미크론이고, 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD)은 약 1∼5 미크론인 것이 바람직하다.
본 발명은 시스템(10)을 사용하여 분말화된 배합물을 제조하는 예시적인 방법을 추가로 제공하고자 한다. 도 3에 도시된 바와 같이, 예시 방법(100)은공급물(102)을 분무하고, 분무된 공급물을 상태 조절 영역(104)에 도입하는 것을 포함한다. 이러한 방법은 상태 조절 영역내에서의 온도 조절(106)을 포함하며, 상태 조절 영역내에서의 상대 습도를 조절하기 위하여 습한 공기(108)를 부가하는 것을 추가로 포함할 수도 있다. 액적 표면에 계면 활성 성분의 이동을 촉진시키는 체류 시간 동안 상태 조절 영역내에 용액을 현탁시킨다(110). 그후, 이 방법은 공급물 배합물을 건조시키고(112), 그리고 건조 분말을 수집한다(114).
한 구체예에서, 상태 조절 영역은 약 0.1 초∼약 20 초 범위내의 체류 시간 동안 분무화된 액적을 현탁시키도록 구조된다. 또다른 구체예에서, 상태 조절 영역은 약 1 m 이상의 길이를 갖는 세장형 절연관을 포함한다. 특히 상태 조절 영역의 크기 및 상태 조절 영역을 통한 공급물 배합물 유속을 조절함으로써 체류 시간을 조절할 수 있다. 한 구체예에서, 상태 조절 영역은 공급물 배합물을 현탁시킬 수 있는 탱크를 포함한다. 한 구체예에서, 가습기는 상태 조절 영역에 연결되어 이 내부의 상대 습도를 조절한다. 유사하게, 한 구체예에서, 시스템은 상태 조절 영역으로의 유입시 공급물 배합물의 온도를 조절하는 온도 조절기를 포함한다. 배합물 온도 및 상태 조절 영역의 상대 습도의 조절은 부분적으로는 상태 조절 영역내에서 분무화된 배합물을 액체 상태로 유지함으로써 계면 활성 입자의 확산을 돕게 된다.
한 구체예에서, 배합물은 상태 조절 영역의 세장형관에 배합물을 통과시켜 상태 조절 영역(12)내에 현탁시킨다. 또는, 배합물은 상태 조절 영역의 탱크내에서 배합물을 순환시킴으로써 현탁된다. 그래서, 각종의 상태 조절 영역은 본 발명의 범위내에서 사용될 수 있다.
도 4를 살펴 보면, 본 발명의 또다른 방법에 의한 건조된 분말의 생성을 위한 또다른 시스템(50)이 도시되어 있다. 시스템(50)은 분무화된 공급물 배합물(58)의 수용을 위한 제1의 상태 조절 영역(52)을 갖는다. 전술한 바와 같이, 제1의 상태 조절 영역(52)은 상태 조절 영역(52)에 유입되는 공기류의 온도 및/또는 상대 습도를 조절하는 조절기 이외에, 온도 및/또는 상대 습도를 모니터하는 모니터를 포함할 수 있다. 도 4에 도시한 바와 같이, 다수의 상태 조절 영역은 직렬 연결되어 분무화된 배합물(58)이 도입되는 환경을 조절하게 된다. 도 4는 2차 상태 조절 영역(62)에서 N차 상태 조절 영역(64)까지를 도시한다. 다수의 상태 조절 영역(52, 62-64)을 사용함으로써, 온도, 상대 습도 및 상태 조절 시간을 조절할 수 있다. 이러한 환경은 분무화된 배합물을 무정형에서 결정형으로 전환시키게 된다. 또한, 다수의 상태 조절 영역(52, 62-64)의 사용으로 인하여, 상태 조절 영역(52, 62-64)의 수를 변화시킴으로써 여러가지의 배합물의 생성에 필요한 만큼, 단일의 시스템(50)이 상태 조절 시간을 변화시키도록 한다.
다수의 상태 조절 영역(52, 62-64)의 사용은 추가로 적절한 위치에서 시스템(50)의 유동에 각종 성분을 도입할 수 있다. 예를 들면, 특정의 환경에서, 용매와 같은 추가의 물질 및 용매 증기를 시스템(50)에 도입하는 것이 바람직할 수도 있다. 이러한 물질의 도입은 시스템(50)내의 적절한 위치에서 발생할 수 있으며, 보다 상세하게는 소정의 상태 조절 영역(52, 62-64)내에서 발생할 수 있다. 도 4에 도시한 바와 같이, 1차 물질(70)을 상태 조절 영역(52)에 삽입하며, 2차 물질(72)은 상태 조절 영역(62)에 도입하고, N차 물질(74)은 상태 조절 영역(64)에도입한다. 물론 시스템(50)에 도입된 물질(70∼74)의 수 및 유형은 부분적으로는 처리되는 배합물(58)에 따라 달라지게 된다.
예를 들면, 다수의 상태 조절 영역은 증기압이 상이한 공용매를 사용함으로써 배합물(58) 내의 성분의 순차 전환 및 건조가 가능케 된다. 한 구체예에서, 배합물(58)은 에탄올/물 공용매 중의 활성제 및 부형제를 포함한다. 하나의 공용매, 예를 들면 에탄올의 증발로 인해서 이에 용해된 성분의 고화가 발생하며, 액적의 건조 표면의 조성이 이러한 성분에 의해 농축된다. 그 다음, 잔존하는 용매, 예컨대 물의 증발로 인해서 에탄올 가용성 성분의 고화가 발생한다. 당업자라면, 물과 에탄올을 사용하는 것은 시스템(50)내에서 처리될 수 있는 각종의 공용매 및 다수 용매의 일례일 뿐이라는 것을 숙지할 것이다. 예를 들면, 전술한 활성제 에탄올/물 공용매 배합물(58)에 과량의 에탄올을 포함하는 1차 물질(70) 및, 가열된 건조 공기를 포함하는 2차 물질(72)을 첨가할 수 있을 것이다. 전술한 바와 같이, 에탄올이 1차로 증발된 후, 물이 증발된다. 그러나, 에탄올이 과량으로 첨가되었기 때문에, 에탄올에 용해된 성분은 2차 물질(72)이 첨가될 때까지 용존 상태로 잔존하게 된다. 증발시키고자 하는 1차 용매는, 이러한 용매에 용해된 성분이 1차로 고화되기 때문에, 건조 입자의 표면을 결정하게 된다. 잔존하는 용매(들)는 건조 스킨을 통해 증발되고, 건조 스킨의 내면상에서 이의 용존 성분이 고화된다.
한 구체예에서, 2차 물질(72) 또는 N차 물질(74)은 배합물(58)의 일부를 형성하는 분산된 입자의 표면 성분과 반응할 수 있는 제제를 포함한다. 이러한 제제는 예를 들면 배합물(58)의 코팅을 제공할 수 있다. 이러한 제제의 비제한적인 예로는 인지질, 사카린, 류신 및 콜레스테롤 등이 있다. 물질(70∼74)은 추가로 승화된 물질을 포함하는 가열된 가스류를 포함할 수 있다. 상태 조절 영역(52, 62-64)을 통해 배합물(58) 및 가스류에 첨가될 경우, 승화된 물질은 입자 주위의 고형의 코팅으로서 침적될 수도 있다.
도 4에 도시된 바와 같이, 시스템(50)은 배합물을 건조시키기 위한 건조기(66)를 더 포함한다. 건조기(66)는 시스템(50)을 통해 배합물(58)의 유동에 가열된 건조 공기를 도입하는 것이 바람직하다. 수집기(68)는 전술한 바와 같이 건조된 입자를 수집하도록 작동된다. 시스템(50)에서, 상태 조절 영역(52, 62-64) 내에서의 상태 조절 시간, 온도 및 상대 습도는 배합물(58)의 무정형에서 결정형으로의 전환을 촉진시킴으로써 결정형 비율이 더 높은 건조된 입자를 생성하게 된다.
도 5를 살펴보면, 본 발명에 의한 시스템(100)의 또다른 구체예가 도시되어 있다. 도 5에 도시된 바와 같이, 시스템(100)은 2차 상태 조절 영역(114)에 연결된 1차 상태 조절 영역(102)를 포함하며, 차례로 이는 건조기(116)에 연결되어 있다. 수집기(118)는 건조기(116)에 연결되어 있고, 이는 건조 입자(120)를 수집하도록 작동한다. 분무화된 공급물 배합물(108)은 전술한 바와 같이 분무기(110)를 통해 상태 조절 영역(102)에 도입되어 계면 활성 성분을 확산시킨다. 상태 조절 영역(102)내의 습도는 가습기(104)에 의해 조절된다. 상태 조절 영역(114)은 전술한 바와 같이 무정형에서 결정형으로 전환되도록 작동한다. 상태 조절 영역(102)내에서의 특정한 시간 동안 액적 건조를 최소화하고, 소정의 온도에 대하여 부분 건조된 입자의 수분 함량을 조절함으로써, 입자 성분의 배향 평형에 대한 액적 건조및 소정의 결정화도를 얻을 수 있으며, 더 큰 입자 안정도가 달성된다.
유사하게, 도 6에 도시한 바와 같이, 시스템(200)은 2차 상태 조절 영역(210)에 연결된 1차 상태 조절 영역(202)을 포함한다. 이러한 구체예에서, 분무기(206)는 분무화된 공급물 배합물(204)을 상태 조절 영역(202)에 삽입한다. 특정의 구조에서는 또한, 가열된 건조 공기(208)를 상태 조절 영역(202)에 삽입하는 것이 바람직할 수 있다. 상태 조절 영역(202)의 크기, 형상 및 유형은 시스템(200)내에서 형성되는 분말에 따라 달라질 수 있다. 상태 조절 영역(202) 내에서의 소정의 시간 후, 물질(212)이 상태 조절 영역(210)에 삽입되는 시간에서 배합물을 상태 조절 영역(210)으로 옮긴다. 전술한 바와 같은 물질(212)은 승화된 물질, 제제 등을 포함할 수도 있다. 예를 들면 물질(212)은 배합물(204)내에서 입자상의 코팅을 형성하도록 사용할 수도 있다. 분무화된 배합물(204)을 건조기(214)내에서 건조시킨 후, 이를 전술한 도면과 관련하여 설명된 바와 같이 수집기(216)에서 수집한다.
한 특정 구체예에서, 배합물은 고형물 함량 약 1% 이상을 포함하며, 건조 입자는 방출된 투여량이 약 60% 이상이 된다. 본 발명은 청구된 방법에 의해 생성된 건조 분말화된 배합물도 추가로 포함한다.
분말화된 배합물내의 활성제의 함량은 소정의 결과를 얻기 위하여, 활성제의 치료적 유효량을 송달하여야만 하는 함량이 된다. 실제로, 이는 특정의 배합물, 증상의 경중 및 소정의 치료 효능에 따라 크게 달라질 수 있다. 그러나, 폐 송달은 실제로 활성제가 일반적으로 0.001 ㎎/일∼100 ㎎/일, 바람직하게는 0.01 ㎎/일∼50 ㎎/일의 투여량으로 송달되어야만 한다.
본 발명에 사용하기에 적절한 분말화된 배합물은 추진제내에 현탁되거나 또는 용해된 건조 분말 및 입자를 포함한다. 분말화된 배합물은 폐의 폐포로 침투되도록 선택되는 입도, 바람직하게는 질량 중위 직경(MMD)이 10 ㎛ 이하, 더욱 바람직하게는 7.5 ㎛ 이하, 가장 바람직하게는 5 ㎛ 이하이고, 일반적으로는 직경이 0.1 ㎛∼5 ㎛이다. 이러한 분말의 방출된 투여량(ED)은 >30%, 일반적으로는 >40%, 바람직하게는 >50%, 주로 >60%이고, 에어로졸 입도 분포는 질량 중위 공기역학적 직경(MMAD)이 약 1.0∼5.0 ㎛, 일반적으로는 1.5∼4.5 ㎛, 바람직하게는 1.5∼4.0 ㎛이 된다. 이러한 건조 분말은 수분 함량이 약 10 중량% 이하, 일반적으로는 약 5 중량% 이하, 바람직하게는 약 3 중량% 이하가 된다. 이러한 분말은 본 명세서에서 참고로 인용하는 WO95/24183, WO96/32149 및 WO99/16419에 개시되어 있다.
건조 분말은 분무 건조에 의해 생성되는 것이 바람직하다. 활성제, 부형제 또는 활성제와 부형제의 혼합물을 생리적 허용 수성 완충액, 통상적으로는 pH가 약 2∼9인 구연산염 완충액에 용해되거나 또는 현탁된다.
건조 분말은 본 명세서에서 참고로 인용하는 미국 특허 제5,740,794호, 동제5,785,049호, WO96/09085 및 미국 특허 출원 제60/136,418호 및 동제60/141,793호에 개시되어 있는 바와 같은 인헤일 테라퓨틱 시스템즈의 건조 분말 흡입기를 사용하여 송달될 수 있다. 또한, 건조 분말은 본 명세서에서 참고로 인용하는 Laube et al.의 미국 특허 제5,320,094호에 기재되어 있는 바와 같이 계량된 투여량 흡입기를 사용하여 송달될 수 있다.
본 발명의 기타의 특징 및 이점은 바람직한 구체예가 첨부한 도면과 관련한상세한 설명되어 있는 이하의 기재로부터 맹백할 것이다.
본 발명은 건조 분말 약제의 형성시 계면 활성 성분의 표면 확산을 촉진함으로써 폐 송달을 위한 방출된 투여량이 개선되는 건조 분말 배합물을 생성하기 위한 예시적인 시스템 및 방법을 제공하고자 한다. 본 발명의 또다른 특성에 있어서, 본 출원인은 마무리 처리된 미립자를 첨가된 물, 용매 또는 열 처리에 노출시키지 않고서도 건조시 무정형에서 결정형으로 전환되는 것을 촉진시키도록 분무 건조법의 건조 역학의 개선된 조절을 제공할 수 있다는 것을 알아냈다. 그래서, 본 출원인은 미립자 배합물의 저장 기간 동안 미립자 배합물의 잠재적인 불안정성을 감소시키거나 또는 최소화할 수 있다.
본 발명의 한 구체예는 계면 활성 성분을 포함하는 약학적 배합물의 분무 건조에 관한 것이다. 시스템이 분무기 및 분무기에 연결된 1 이상의 상태 조절 영역을 포함하여, 분무된 배합물이 액체 상태로 유지되는 체류 시간 동안 분무 배합물을 현탁시키는 것인 건조 분말의 제조를 위한 시스템이 제공된다. 건조기는 상태 조절 영역에 연결되어 상태 조절 영역으로부터 배출된 배합물을 건조시킨다. 또한, 수집기는 분말 형태로 건조된 배합물을 수집한다. 이러한 방법에서, 상태 조절 영역내에서의 온도, 상대 습도(RH) 및 체류 시간을 조절함으로써 분무된 배합물은 액적이 열역학적 평형 상태가 되도록 하는 방식으로 현탁되며, 여기서, 계면 활성 성분은 액적의 표면으로 확산되어 이의 평형 배향에 도달하게 된다. 이러한 본 발명의 구체예에 의하면, 상태 조절 영역내에서의 온도 및 상대 습도는, 분무화 직후의 기간 동안의 상태 조절 영역내에서의 액적 건조를 최소화 하는 수준으로, 바람직하게는 용매 증발을 모두 함께 방지하는 수준으로 유지된다.
또한, 본 발명은 추가로 입자의 표면상의 고농도의 계면 활성 성분을 포함하는 분말 배합물을 제조하는 방법을 제공하고자 한다. 본 발명의 한 방법에서, 액적의 분무화된 배합물은 상태 조절 영역으로 도입된다. 분무화된 배합물은 체류 시간 동안 상태 조절 영역내에서 현탁되며, 이 시간 동안 배합물은 액체 상태를 유지하게 되어 액적이 열역학적 평형 상태에 도달하게 되며, 액적의 표면으로 계면 활성 성분이 확산되도록 한다. 이러한 방법은 건조기에 상태 조절된 배합물을 전달하고, 건조기에 가열된 기체를 도입하여 상태 조절된 배합물을 건조시키고, 건조 입자를 형성하며, 이 건조 입자를 수집하는 것을 포함한다.
또다른 구체예에서, 본 발명은 제조시 배합물의 무정형에서 결정형으로의 전환을 촉진하여 저장시 안정도가 증가된 건조 분말 배합물의 제조 방법 및 시스템을 제공하고자 한다. 본 발명은 분말화된 배합물의 저장 안정성이 분말의 제조 조건에 의해 크게 영향을 받는다는 예상밖의 관찰에 적어도 부분적으로 기초로 한 것이다. 이러한 구체예에 의하면, 건조 분말을 제조하기 위한 다수 영역의 분무 건조시 시스템 및 이의 사용 방법이 제공된다. 이러한 시스템은 상태 조절 영역에 분무화된 배합물을 도입하기 위한 유입구를 갖는 상태 조절 영역 1 이상을 포함한다. 온도 및 상대 습도를 조절하기 위하여 상태 조절 영역으로의 공기류를 조절한다.
분무화된 배합물은 분무화된 액적내의 물의 활성이 상태 조절 영역의 환경과 평형화되도록 하는 소정의 온도 및 상대 습도에서 체류 시간 동안 상태 조절 영역내에 잔존하게 된다. 물의 활성 또는 수분 함량의 평형화에 의해 액적의 부분 건조가 발생하며, 분무화된 배합물의 무정형에서 결정형으로의 전환을 촉진하게 된다.건조기는 분무화된 배합물이 최종 건조 입자로 건조되도록 상태 조절 영역에 연결되어 있다. 추가로, 수집기는 건조된 입자를 수집한다. 이러한 방법에서, 상태 조절 영역내에서 온도 및 상대 습도를 조절하고 그리고 체류 시간을 조절함으로써, 분무화된 배합물을 상태 조절하고, 건조시켜 무정형에서 결정형으로의 전환을 촉진시키도록 한다. 이러한 본 발명의 구체예에 의하면, 부분 건조된 입자가 상태 조절 영역에서 배출되며, 이 영역에서 입자는 추가의 건조가 필요하도록 충분히 높은 수분 함량을 보유하게 된다. 이와 같은 부분 건조된 입자에서의 과량의 수분은 결정화 반응이 일어나도록하는 가소제의 역할을 한다. 수 초간의 체류 시간 이내에 무정형 물질을 전환시키는 속도에서 결정화 반응이 일어나도록 하는 온도 및 상대 습도 레벨에 상기 부분 건조된 입자를 노출시킨다.
실시예 1
60%의 인슐린(I-016) 배합물을 생성하기 위해 도 1에 의한 다수 영역 분무 건조기(MZD)를 구성하고, 이를 테스트하였다. 유입 공기의 온도 및 상대 습도를 조절하여 하기 표 1에 도시된 바와 같은 상태 조절 영역(12)내에서의 특정한 조건을 달성하도록 조절하였다. 건조 기류 속도는 분당 약 10 표준 입방 ft3(scfm)∼약 14 scfm이다.
60%의 인슐린 배합물은 사람 아연 인슐린, 만니톨, 구연산나트륨. 수산화나트륨 및 글리신을 하기 표 1에 제시된 바와 같은 고형분 총 농도에 대하여 탈이온수중에 용해시켜 제조하였다. 체류 시간은 3.6∼3.8 초이고, 이는 인슐린 단백질 분자의 표면 확산을 촉진시키기에 충분한 길이를 갖도록 설계한다. 이러한 예의 성공 여부는 총 고형물에 대한 방출된 투여량(ED)을 비교함으로써 결정된다. 3%의 고형분을 함유하는 용액을 사용한 4 개의 테스트 실시에 대한 결과 및 작동 조건을 하기 표 1에 제시한다. 측정치를 도 2에 도시한 그래프에서 삼각형으로 도시하였으며, 표준 분무 건조기를 사용하여 1∼4%의 고형분의 용액에 대한 방출된 투여량의 값과 비교하였다.
I-016 분말의 분무 숙성에 대한 MZD 작동 조건
배합물 용액 상태 조절 영역 건조 영역 사이클론 수율(%) MMD(㎛) 수분 함량(%, w/w)
로트 [soln](%) 펌프(㎖/분) 온도/RH(℃/%) 시간(초) 온도/RH(℃/%) 시간(초) 온도/RH(℃/%)
97322 3 5 50/45 3.8 63/19 0.4 60/19 85 2.20 2.8
97381 3 7 35/43 3.7 68/6 0.4 66/6 80 1.48 3.4
97382 3 7 41/31 3.6 68/6 0.4 66/6 80 1.67 2.3
97383 3 7 44/27 3.6 67/6 0.4 65/6 90 1.66 2.3
상태 조절 영역은 약 2.1 m 길이의 절연 유리관이고, 건조 영역은 약 0.6 m 길이인 절연 유리 챔버이다. 상태 조절 영역의 온도는 고온 건조 공기 유입구 위치 직전의 위치에서 모니터된다. 온도는 상태 조절 영역의 길이에 걸쳐서 거의 일정하다(±약 2℃). 모니터한 온도를 사용하여 시스템의 상대 습도를 연산하였다.
표 1에 기재한 바와 같이, 하나의 실시 (로트 번호 97322)에서, 약 3%의 고형분을 포함하는 60%의 인슐린 배합물을 5 ㎖/분의 속도로 상태 조절 영역으로 펌프 처리하였다. 상태 조절 영역을 약 50℃에서 약 45%의 상대 습도에서 작동시켰다. 배합물은 건조기로 진행시키기 전에 약 3.8 초간 상태 조절 영역에 잔존한다. 이제, 부분적으로 건조된 입자를 건조기에 약 0.4 초간 통과시키고, 건조기는 약 63℃에서 약 19%의 상대 습도로 작동된다. 약 60℃에서 약 19%의 상대 습도에서 작동하는 사이클론 수집기로 상기 건조된 입자를 수집하였다. 수율은 85%이고, MMD는 약 2.20 미크론이었다. 중량-대-중량 비율(%)에서의 건조 분말중의 수분 함량은 약 2.8%이었다.
도 2에 도시한 바와 같이, 60%의 인슐린 실시에 대한 방출된 투여량(ED)은 모두 동일한 고형분 조성(%)을 갖는 표준 Niro 및 Buchi 로트에 대한 ED에 비하여 고형분 조성이 3% 많았다. 이러한 방법으로, 본 시스템 및 방법은 표준 Niro 및 Buchi 시스템에 비하여 ED가 감소되지 않으면서도 고형분 함량이 증가될 수 있다.
실시예 2
본 발명에 의해 상태 조절된 입자를 생성하기 위해 도 1에 의한 다수 영역 분무 건조기(MZD)를 구조 및 테스트하였다. 2 개의 Buchi 분무 건조기를 배치하여 순차적으로 작동시켰다. 1차 Buchi (Buchi 1)는 가습기로서 작용하였다. 2차 Buchi (Buchi 2)는 분무기로서 작용하였다. 약 2.1 m 길이의 절연 유리관인 상태 조절 영역을 Buchi 2의 배출구에 부착시켰다. 건조 영역은 상태 조절 영역의 말단에 부착된 길이 약 0.6 m인 절연 유리 챔버이다. 고온 압축 건조 공기 유입구는 상태 조절 영역과 건조 영역의 분리를 형성한다. 사이클론 수집기를 사용하여 상기 생성된 건조 분말을 수집한다.
1.5%의 PTH (1-34 부갑상선 호르몬) 및 만니톨을 포함하는 수용액을 이하의 절차에 따라 그리고 표 2에 기재된 농도로 MZD에서 건조시켰다. 물을 Buchi 1에 약 9 ㎖/분∼약 22.5 ㎖/분의 속도에서 펌프 처리하였다. Buchi 1의 유입구 온도를 약 200℃∼215℃로 설정하였다. 건조 기류 속도는 약 10 scfm∼약 14 scfm이었다. 분무기 가스압 및 유속은 35 psi 및 0.7∼1.0 scfm으로 설정하였다. Buchi 1으로부터의 습한 공기의 배출구 온도는 약 52℃∼약 72℃이다.
Buchi 1으로부터의 습한 공기는 Buchi 2에 공급한다. 활성제 배합물 공급물용액을 Buchi 2에 약 2.5∼7 ㎖/분의 속도로 추가로 분무화시켰다. 분무기 압력 및 유속을 80∼100 psi 및 1.0∼1.3 scfm으로 각각 설정하였다. 상태 조절 영역에 도달한 분무화된 배합물의 온도는 부가된 습한 공기의 부피 및 온도에 의해 조절된다. 상태 조절 영역 온도를 배합물 분무 및 고온 건조 공기 유입 위치 직후의 위치에서 모니터하였다. 온도는 상태 조절 영역의 길이에 걸쳐서 거의 일정하였다(±약 2℃). 모니터한 온도를 사용하여 시스템의 상대 습도를 연산하였다. 상대 습도 연산은 시스템에 유입된 물의 총량, 상태 조절 영역의 온도를 기준으로 하고 시스템에서의 누출은 없는 것으로 가정하였다.
상태 조절 영역으로부터 배합물은 건조 영역으로 유입되고, 약 0.4∼0.5 초간 여기에 잔존한다. 건조 영역의 온도는 사이클론 수집기 직전에 측정하였으며, 이는 40℃∼80℃이다. 건조 공기의 온도는 90℃∼180℃이다. 사이클론 수집기는 분말의 수집에 사용하였다. 하기 표 2에는 본 발명에 의해 생성된 PTH/만니톨 조성물의 작동 조건 및 산물 특성을 기재하였다. 하기 표 3에는 배합물의 방출된 투여량이 기재되어 있다.
PTH/만니톨 로트의 MZD 작동 조건 및 산물 특성
배합물 용액 상태 조절 영역 건조 영역 사이클론 수율(%) MMD(㎛) 수분함량(%, w/w)
로트 PTH/만니톨 [soln](%) 펌프(㎖/분) 온도/RH(℃/%) 시간(초) 온도/RH(℃/%) 시간(초) 온도/RH(℃/%)
97320 60/40 1.5 2.5 67/22 3.3 72/13 0.5 70/13 22 2.11 0.6
97366 45/55 1.5 3.0 89/11 2.5 83/10 0.4 81/11 41 1.71 1.9
97367 -- 1.5 5.0 65/30 2.7 74/16 0.4 72/16 67 1.58 1.4
97368 -- 1.5 5.0 52/57 2.8 75/16 0.4 73/16 75 2.15 2.1
97319B 30/70 1.5 2.5 72/20 2.6 72/11 0.4 70/11 nd nd nd
97319C -- 1.5 2.5 66/19 2.6 72/11 0.4 70/13 86 2.06 0.8
nd= 측정되지 않음
MZD를 사용하여 생성된 PTH/만니톨 로트의 방출된 투여량
로트 PTH/만니톨(w/w) n 잔류(%)(±SD) 수집(%)(±SD) ED(%)(±SD)
97366 45/55 5 5(2) 75(4) 70.9(4.4)
97367 -- 5 7(6) 69(4) 64.4(6.2)
97368 -- 5 5(2) 68(4) 64.5(3.3)
97320 60/40 5 9(5) 56(8) 50.5(7.6)
97319B 30/70 10 3(6) 66(3) 64.3(4.0)
97319C -- 10 7(4) 67(4) 62.3(2.8)
nd= 측정되지 않음
결정화 가능한 성분의 함량은 본 발명에 의해 생성된 입자(MZD)와 통상의 분무 건조 시스템에 의해 생성된 입자에 대한 차동 주사 열량계(DSC)에 의해 얻은 결정화 반응의 엔탈피(ΔHC)을 비교하여 추정하였다.
Buchi 또는 Niro 시스템으로 처리된 유사한 배합물과 비교하여, 본 발명의 다수 영역 건조기는 ΔHC가 훨씬 낮았다 (하기 표 4 참조). 이는 본 발명에 의한 처리의 결과로서 훨씬 더 높은 결정화 반응이 발생했다는 것을 나타낸다. 본 발명의 시스템 및 방법의 결과로서 관찰된 증가된 결정화도에 의해, 생성된 입자는 처리중에 무정형에서 결정형으로의 전환의 속도가 더 높았으며, 그리하여 종래의 방법으로 처리한 것에 비하여 저장 안정성이 훨씬 더 큰 것으로 나타났다.
PTH/만니톨 분말에 대한 열 분석 결과
로트 PTH/만니톨(w/w) 분무 건조기 배출구/건조 영역 온도 ΔHC 1(J/g)
97320 60/40 MZD 72 6.9
97040 -- Buchi 65 49.6
97366 45/55 MZD 83 4.6
97367 -- MZD 74 7.6
97368 -- MZD 75 8.3
97189 -- Buchi 60 11.5
97319B 30/70 MZD 72 11.5
97319C -- MZD 72 10.5
97141 -- Buchi 56 9.1
B1104-4 -- Niro 75 8.6
실시예 3
실시예 5의 MZD를 사용하여 85%의 만니톨과 15%의 구연산염의 1.5% 용액을 분무 건조시켰다. 작동 조건 및 산물의 특성은 하기 표 5에 기재하였다. 입도 (질량 중위 직경, MMD)을 원심 분리 침강법(Horiba)으로 측정하고, 수분 함량을 Karl Fisher 적정법으로 측정하였다.
플라시보(X-001) 로트의 산물 특성 및 MZD 작동 조건
배합물 용액 상태 조절 영역 건조 영역 사이클론 수율(%) MMD(㎛) 수분함량(%, w/w)
로트 [soln](%) 펌프(㎖/분) 온도/RH(℃/%) 시간(초) 온도/RH(℃/%) 시간(초) 온도/RH(℃/%)
97321 1.5 2.5 66/23 2.6 72/11 0.4 70/11 42 2.45 1.2
97369 1.5 5 54/51 2.8 76/15 0.4 74/16 84 5.961 nd
97370 1.5 7 46/76 2.9 67/22 0.4 65/23 nd 5.501 nd
97371 1.5 5 41/99 2.9 68/21 0.4 66/22 nd 4.711 nd
1이들 로트에서 입자 융합이 관찰됨; nd= 측정되지 않음
건조 박스에서 5 개월간 저장된 제1의 로트의 방출된 투여량은 10% 미만으로 저하되었으나, 통상의 분무 건조에 의해 생성된 분말은 25% 이상 저하되었다. 이는 다수 영역 건조기에서 생성된 분말의 안정도를 추가로 예시하는 것이다.
이제까지, 본 발명을 상세히 설명하였다. 그러나, 특정의 변형예 및 수정예가 이루어질 수 있음을 알 수 있을 것이다. 그러므로, 본 발명의 범위 및 내용은 전술한 기재에 의해 한정되지 않으며, 그 범위 및 내용은 이하의 청구의 범위에 의해 정의된다.

Claims (33)

  1. 약학적 배합물의 직경이 50 미크론 미만인 액적을 생성하기 위한 분무기;
    상기 액적을 수용하기 위해 분무기에 연결된 1 이상의 상태 조절 영역;
    상기 상태 조절 영역으로부터 배출되는 배합물을 건조시키기 위하여 상태 조절 영역에 연결된 건조기;
    분말 형상의 상기 건조된 배합물을 수집하기 위한 수집기를 포함하는, 건조 분말을 제조하기 위한 시스템.
  2. 제1항에 있어서, 상태 조절 영역내의 상대 습도를 조절하기 위하여 상태 조절 영역에 연결된 습한 공기 유입구를 더 포함하는 것인 시스템.
  3. 제1항에 있어서, 다수의 상태 조절 영역이 서로 직렬로 연결되어 있고, 이들 각각의 상태 조절 영역은 공기류 유입구를 갖는 것을 더 포함하는 것인 시스템.
  4. 제1항에 있어서, 분말화된 배합물을 수집하기 위한 수집기를 더 포함하는 것인 시스템.
  5. 제4항에 있어서, 상기 수집기는 사이클론 및 백하우스(baghouse)로 구성된 군에서 선택되는 것인 시스템.
  6. 제1항에 있어서, 상태 조절 영역으로 유입시 공기의 온도를 조절하는 온도 조절기를 더 포함하는 것인 시스템.
  7. 제1항에 있어서, 상기 상태 조절 영역은 약 0.1 초∼약 60 초 범위내의 체류 시간 동안 상기 분무화된 배합물을 현탁시키도록 배열되는 것인 시스템.
  8. 제1항에 있어서, 상태 조절 영역은 길이가 약 1 m 이상인 세장형 절연관을 포함하는 것인 시스템.
  9. 제1항에 있어서, 상태 조절 영역은 배합물을 현탁시키기 위한 순환 메카니즘을 갖는 탱크를 포함하는 것인 시스템.
  10. 제1항에 있어서, 액적은 직경이 20 미크론 미만인 것인 시스템.
  11. 액적의 에어로졸화된 배합물을 상태 조절 영역으로 도입하는 단계,
    배합물이 액체 상태로 잔존하여 액적의 표면으로 계면 활성 성분이 이동하도록 하는 체류 시간 동안 상태 조절 영역내에서 에어로졸화된 배합물을 현탁시키는 단계,
    상기 에어로졸화된 배합물을 건조기로 전달하는 단계,
    에어로졸화된 배합물을 건조시키고, 건조 분말 배합물을 형성하기 위해 가열된 기체를 건조기에 도입하는 단계,
    건조 분말 배합물을 수집하는 단계를 포함하는, 건조 분말 배합물의 생성 방법.
  12. 제11항에 있어서, 체류 시간은 약 1 초∼약 20 초 범위내인 것인 방법.
  13. 제11항에 있어서, 상태 조절 영역내의 온도는 약 35℃∼약 120℃ 범위내인 것인 방법.
  14. 제11항에 있어서, 상태 조절 영역내의 상대 습도는 약 10%∼약 99% 범위내인 것인 방법.
  15. 제11항에 있어서, 건조 분말 배합물은 질량 중위 공기역학적 직경이 약 1 ㎛∼약 5 ㎛ 범위내인 입도를 갖는 것인 방법.
  16. 제11항에 있어서, 건조 분말 배합물은 질량 평균 직경이 약 0.5 ㎛∼약 10 ㎛ 범위내인 입도를 갖는 것인 방법.
  17. 제11항에 있어서, 계면 활성 화합물은 활성제 또는 부형제로 구성된 군에서선택되는 것인 방법.
  18. 제11항에 있어서, 배합물은 상태 조절 영역의 세장형관에 배합물을 통과시킴으로써 현탁되는 것인 방법.
  19. 제11항에 있어서, 배합물은 상태 조절 영역의 탱크내에서 배합물을 순환시킴으로써 현탁되는 것인 방법.
  20. 제11항에 있어서, 배합물은 고형분 함량이 약 1% 이상을 포함하며, 건조 입자는 방출된 투여량이 약 60% 이상인 것인 방법.
  21. 제11항의 방법에 의해 생성된 건조 분말화된 배합물.
  22. 분무화된 배합물을 상태 조절 영역에 도입하는 단계,
    상기 분무화된 배합물의 무정형에서 결정형으로의 전환을 촉진하기에 충분한 상태 조절 시간 동안 상태 조절 영역내에서 온도 및 상대 습도를 조절하는 단계,
    건조 입자를 형성하기 위하여 상기 분무화된 배합물을 건조시키는 단계,
    상기 분말화된 배합물을 수집하는 단계를 포함하는, 분말화된 배합물의 제조 방법.
  23. 제22항에 있어서, 건조 입자는 MMD가 약 0.5 미크론∼약 10 미크론 범위내인 입도를 갖는 것인 방법.
  24. 제22항에 있어서, 에어로졸화된 배합물을 도입하기 이전에, 상태 조절 영역에 공용매를 도입하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  25. 제24항에 있어서, 공용매는 에탄올을 포함하는 것인 방법.
  26. 제22항에 있어서, 2차 상태 조절 영역에 상기 배합물을 전달하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  27. 제22항에 있어서, 상기 분말화된 배합물은 활성제를 포함하는 것인 방법.
  28. 제22항에 있어서, 상기 분말화된 배합물은 부형제를 포함하는 것인 방법.
  29. 제26항에 있어서, 1 이상의 제제를 2차 상태 조절 영역에 도입하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  30. 제26항에 있어서, 승화된 물질을 2차 상태 조절 영역에 도입하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  31. 제26항에 있어서, 입자 표면을 상태 조절 또는 코팅하기 위하여 2차 상태 조절 영역에 유기물 증기 또는 반응물을 도입하는 것을 더 포함하는 것인 방법.
  32. 제22항에 있어서, 상기 조절 단계는 상태 조절 영역내에서의 상대 습도가 10% 이상이 되도록 조절하는 것인 방법.
  33. 제22항의 방법에 의해 생성된 건조 분말 배합물.
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