MXPA98009272A - Composiciones de macromoleculas dispersables y metodos para su preparacion y uso - Google Patents

Abstract

La presente invención se refiere a:Un proceso para preparar polvos ultrafinos de macromoléculas biológicas consiste en atomizar soluciones líquidas de las macromoléculas, secar las pequeñas gotas que se forman en el paso de atomización y recolectar las partículas que resultan del secado. Mediante el control adecuado de cada uno de los pasos de atomización, secado y recolección, se pueden preparar composiciones de polvo seco ultrafino que tiene características particularmente adecuadas para distribución pulmonar para propósitos terapéuticos y otros.

Description

COMPOSICIONES DE MACROMOLECULAS DISPERSABLES Y MÉTODOS PARA SU PREPARACIÓN Y USO ANTECEDENTES DE LA INVENCIÓN 1. Campo de la invención La presente invención se refiere en forma general a las composiciones de macromoléculas y métodos para su preparación y uso. En particular, la presente invención se refiere a un método para preparar composiciones de macromoléculas mediante secado por atomización bajo condiciones controladas que conservan la pureza de la proteina y dan por resultado buena dispersabilidad del polvo y otras caracteristicas deseables. A través de los años, se han comercializado ciertos medicamentos en composiciones adecuadas para formar una dispersión del medicamento para inhalación oral (distribución pulmonar) para tratar diversas condiciones en humanos. Tales composiciones de medicamentos de distribución pulmonar están diseñadas para distribuirse mediante la inhalación por el paciente de una dispersión del medicamento de tal manera que el medicamento activo de la dispersión pueda llegar al pulmón. Se ha encontrado que ciertos medicamentos liberados en el pulmón se absorben fácilmente a través de la región alveolar directamente P1689/98MX dentro de la circulación sanguínea. La distribución pulmonar es particularmente prometedora para distribución de macromoléculas (proteinas, polipéptidos, polisacáridos de alto peso molecular y ácidos nucleicos) los cuales son difíciles de distribuir por otras vias de administración. Esta distribución pulmonar puede ser efectiva tanto en distribución sistémica como en distribución localizada para tratar enfermedades del pulmón. La distribución pulmonar de medicamentos puede lograrse en si por diferentes aproximaciones, entre las que se incluyen nebulizadores de líquidos, inhaladores de dosis medida base aerosol (MDI's) y dispositivos para dispersión de polvo seco. Los MDI's base aerosol están perdiendo popularidad porque dependen del uso de clorofuorocarbonos (CFC's), los cuales están prohibidos a causa de sus efectos adversos sobre la capa de ozono. Los dispositivos para dispersión de polvo seco, los cuales no dependen de la tecnología de los aerosoles CFC, son prometedores para distribuir medicamentos que puedan formularse fácilmente como polvos secos. Muchas otras macromoléculas lábiles pueden almacenarse establemente como polvos liofilizados o como polvos secos por atomización solos o en combinación con vehículos en polvo adecuados. La habilidad para distribuir composiciones farmacéuticas como polvos secos, es sin embargo, P1689/98 X problemática en ciertos aspectos. La dosis de muchas composiciones farmacéuticas es a menudo critica, por lo que es deseable que los sistemas de distribución de polvos sean capaces de distribuir exacta, precisa y confiablemente la cantidad de medicamento proyectada. Además, muchas composiciones farmacéuticas son bastante caras. De esta manera, la habilidad para formular, procesar, empacar y distribuir eficientemente los polvos secos con una pérdida minima del medicamento es critica. Mientras que la permeabilidad de las macromoléculas naturales en el pulmón es bien conocida, las ineficiencias combinadas de los procesos de producción de macromoléculas y la de la distribución de éstas han limitado la comercialización de los polvos secos de macromoléculas para distribución pulmonar. Una aproximación particularmente prometedora para la distribución pulmonar de medicamentos en polvo seco utiliza un dispositivo de mano con una bomba manual para suministrar una fuente de gas presurizado. El gas presurizado se libera bruscamente a través de un dispositivo para dispersión de polvos, como una boquilla venturi y el polvo dispersado se hace disponible para la inhalación por el paciente. Mientras que en muchos aspectos son ventajosos, tales dispositivos de mano son problemáticos en otros diversos aspectos. Las partículas P1S-89/98MX que se liberan son usualmente menores a 5 µm en tamaño, haciendo el manejo y la dispersión del polvo más difíciles que con partículas más grandes. Los problemas se intensifican por los volúmenes relativamente pequeños de gas presurizado los cuales se obtienen por el uso de bombas accionadas a mano. En particular, los dispositivos de dispersión venturi son inadecuados para polvos difíciles de dispersar cuando solamente pequeñas cantidades de gas presurizado se obtienen con la bomba manual. Otro requerimiento para los dispositivos de distribución de polvo manuales y de otro tipo es la eficiencia. La elevada eficiencia del dispositivo en la distribución del medicamento en el paciente, con la distribución de tamaño óptima para la distribución pulmonar, es esencial para un producto comercialmente viable. Las técnicas convencionales utilizadas para distribuir el medicamento no tienen la eficiencia de distribución requerida para comercialización. La habilidad para lograr tanto una dispersión adecuada como pequeños volúmenes dispersos es un reto técnico significativo que requiere que cada dosis unitaria de la composición en polvo sea fácil y confiablemente dispersable. El secado por atomización es una operación unitaria de procesamiento químico convencional utilizada para producir sólidos particulados secos a partir de una P1689/98 X diversidad de materiales de partida líquidos y en pasta. Es conocido, el uso del secado por atomización para la formulación de productos farmacéuticos en polvo seco, pero usualmente ha estado limitado a moléculas pequeñas y a otros medicamentos estables que son menos sensibles a la degradación térmica y a otras condiciones rigurosas de tratamiento. El uso del secado por atomización para la preparación de composiciones de macromoléculas biológicas, entre las que se incluyen proteinas, polipéptidos, polisacáridos de alto peso molecular y ácidos nucleicos puede ser problemático ya que tales macromoléculas frecuentemente son lábiles y están sujetas a degradación cuando se exponen a altas temperaturas y a otros aspectos del proceso de secado por atomización. La degradación excesiva de las macromoléculas puede conducir a formulaciones carentes de la pureza requerida. También puede ser dificil de controlar el tamaño de partícula y la distribución del mismo en las composiciones que se producen mediante secado por atomización. Para la distribución pulmonar, es critico que el tamaño promedio de partícula se mantenga por debajo de 5 µm, de preferencia en el intervalo entre 0.4 µm y 5 µm y que se minimice la cantidad de composición que contiene partículas fuera del intervalo de tamaño previsto. De preferencia, por lo menos 90% en peso del polvo tendrá un tamaño de partícula en el intervalo P1689/98MX entre 0.1 µm a 7 µm. Con mayor preferencia, por lo menos 95% tendrán un tamaño de partícula en el intervalo entre 0.4 µm a 5 µm. Por otra parte, algunas veces puede ser dificil lograr un contenido de humedad bajo requerido para la estabilidad fisica y quimica del producto particulado final, particularmente en una forma económica. Finalmente y quizá lo más importante, ha sido dificil producir en forma eficiente las partículas pequeñas necesarias para la distribución pulmonar. Para medicamentos macromoleculares de alto valor, las eficiencias de recolección (por ejemplo, la cantidad de medicamento particulado recuperado del proceso en forma utilizable) deben ser superiores a 80% en peso, de preferencia superior a 90% en peso y deseablemente superior a 95% en peso. Mientras que el secado por atomización se ha utilizado para preparar polvos de macromoléculas en equipos a escala de laboratorio como se describe abajo, los secadores por atomización comerciales no están diseñados para producir polvos en" los intervalos de tamaño para distribución pulmonar. Los métodos para atomización, secado de polvos y recolección deben modificarse para producir un polvo de proteina con las caracteristicas de producto deseadas para la distribución pulmonar con rendimiento suficiente y a velocidades de producción comercialmente aceptables (superior a 30g/h) . Es por lo tanto deseable proporcionar métodos P1689/98M-X mejorados para el secado por atomización de macromoléculas para usarse en distribución pulmonar y distribución de otros medicamentos. En particular, es deseable proporcionar métodos de proceso mejorados y composiciones en polvo ios cuales se dirijan por lo menos a alguna de las deficiencias listadas arriba. 2. Descripción de los Antecedentes de la Técnica Las Patentes de los Estados Unidos Nos. 5,260,306, 4,590,206 y las Patentes GB 2,105,189 y EP 072 046 describen un método para secado por atomización de nedocromil sódico para formar partículas pequeñas de preferencia en el intervalo entre 2 y 15 µm para distribución pulmonar. La Patente de los Estados Unidos N° . 5,376,386, describe la preparación de vehículos de polisacáridos particulados para distribución de medicamentos pulmonares, en donde los vehículos contienen partículas con tamaños de 5 a 1000 µm y tienen una rugosidad inferior a 1.75. Mumenthaler et al. (1994) Pharm. Res. 11:12 describe la hormona recombinante de crecimiento humano y el activador de tejido recombinante tipo plasminógeno. Ese estudio demostró que las proteinas pueden degradarse durante el secado por atomización y por lo tanto puede que no retengan actividad suficiente para uso terapéutico. WO 95/23613 describe la preparación de un P1689/98MX polvo de ADNasa para inhalación, utilizando equipo a escala de laboratorio. WO 91/16882 describe un método para el secado por atomización de proteinas y otros medicamentos en vehículos de liposomas. Las siguientes solicitudes otorgadas a la cesionaria de la presente solicitud describen cada una que el secado por atomización puede utilizarse para preparar polvos secos de macromoléculas biológicas: solicitud serie no. 08/423,515, presentada el 14 de abril de 1995; solicitud serie no. 08/383,475, la cual fue una continuación en parte de la solicitud serie no. 08/207,472, presentada el 7 de marzo de 1994; solicitud serie no. 08/472,563, presentada el 14 de abril de 1995, la cual fue una continuación en parte de la solicitud serie no. 08/417,507 presentada el 4 de abril de 1995, actualmente abandonada, la cual fue una continuación de la solicitud serie no. 08/444,358, presentada el 7 de abril de 1993, ahora abandonada; solicitud serie no. 08/232,849 presentada el 25 de abril de 1994 la cual fue una continuación de la solicitud serie n. 07/953,397, actualmente abandonada. WO 94/07514 reivindicación prioritaria del no. de serie 07/953,397. WO 95/24183 reivindicación prioritaria de la series nos. 08/207,472 y 08/383,475.

P1S89/98MX SUMARIO DE LA INVENCIÓN Según la presente invención, los métodos para el secado por atomización de macromoléculas biológicas proporcionan composiciones farmacéuticas que tienen caracteristicas mejoradas las cuales superan al menos alguna de las deficiencias anotadas arriba con respecto a los procesos de secado por atomización anteriores. Los métodos de la presente invención comprenden proporcionar una concentración predeterminada de la macromolécula y opcionalmente otros excipientes como una solución, pasta, suspensión o lo semejante, en un medio liquido, usualmente en agua como una solución acuosa. La macromolécula opcionalmente se formula en solución con excipientes compatibles como azúcares, amortiguadores, sales y otras proteinas, como se necesiten para proporcionar una dosis terapéuticamente efectiva, inhibir la degradación durante el secado, promover la dispersabilidad del polvo y lograr a temperatura ambiente, la estabilidad fisica y quimica aceptable del polvo. El medio liquido se atomiza bajo condiciones seleccionadas para formar pequeñas gotas que tienen un tamaño promedio de partícula en o por debajo de un valor predeterminado y éstas se secan entonces bajo condiciones seleccionadas para formar las partículas de la formulación que tienen un contenido de humedad por debajo de un valor umbral predeterminado. Las partículas secas se P1689/98M-X recolectan y se empacan en una forma adecuada para el uso, típicamente en un receptáculo de dosis unitaria. Las condiciones de atomización y secado de preferencia se seleccionarán de tal manera que las partículas puedan secarse por debajo del contenido de humedad previsto en un paso de secado simple y de tal manera que las partículas se produzcan en el intervalo de tamaño deseado sin posteriormente tener que separar (por ejemplo, clasificación por tamaño) las partículas antes de empacar. En un primer aspecto preferido del método de la presente invención, el contenido de sólidos totales en el medio liquido (que incluye la macromolécula y el excipiente (s) ) estará por debajo de 10% usualmente estará en el intervalo entre 0.5% y 10% en peso. De preferencia, la concentración estará en el intervalo entre aproximadamente 1% y 5% en peso y el medio liquido consistirá en una solución acuosa. Se ha encontrado que el control de la concentración de sólidos totales por debajo de 5% intensifica significativamente la capacidad para obtener partículas secas en el intervalo de tamaño deseado, por ejemplo, por debajo de 5 µm y de preferencia en el intervalo entre 0.4 µm y 5 µm. En un segundo aspecto preferido del método de la presente invención, la solución se atomiza para producir pequeñas gotas que tienen un tamaño de gota medio en o por P1689/98MX debajo de 11 µm. La optimización del diseño del atomizador y de las condiciones de operación permite que el contenido de sólidos se incremente a los niveles descritos arriba haciendo que la producción en elevado volumen sea práctica y económica. De preferencia, el paso de atomización se lleva a cabo por el flujo de la solución y de una corriente del gas de atomización a través de una boquilla de dos fluidos a una relación predeterminada de flujo de masa gas: liquido, de preferencia arriba de 5. La presión de aire a contracorriente del orificio de aire se mantiene arriba de 25 psig. Mientras que tal presión de aire sea superior a la que da por resultado la velocidad sónica, por ejemplo, la velocidad no continúa aumentando más arriba de la velocidad sónica, se ha encontrado que la densidad incrementada del gas de atomización a alta presión disminuye el tamaño de las gotas que se producen. En otro aspecto del método de la presente invención, las pequeñas gotas atomizadas se secan para formar partículas que tienen un contenido de humedad final inferior a 5% en peso. De preferencia, las partículas se secan a éste nivel en una operación de secado simple, típicamente dentro de una operación de secado por atomización simple en donde las gotas se hacen fluir conjuntamente con una corriente de gas caliente que tiene energía calorífica suficiente para evaporar el agua en las P1689/98 X partículas hasta el nivel deseado antes de que éstas se recolecten de la operación de secado. Usualmente, la corriente de gas caliente, típicamente una corriente de aire caliente, tendrá una temperatura de entrada por lo menos de 90°C, de preferencia será por lo menos de 120°C, con mayor preferencia será por lo menos de 135°C y aún con mayor preferencia será por lo menos de 145°C y frecuentemente será de 175°C o tan alta como 200°C dependiendo de la macromolécula que se seca. Al menos en parte, la temperatura de entrada de la corriente del gas caliente para secado dependerá de la labilidad de la macromolécula biológica que se trata. En el caso modelo de la insulina, se prefiere una temperatura de entrada en el intervalo entre 140°C y 150°C. Para controlar el contenido de humedad final de las partículas producidas en la operación de secado, es deseable controlar también la temperatura de salida del gas. La temperatura de salida del gas estará en función de la temperatura de entrada, la carga de calor impuesta por el paso de secado del producto (la cual depende de la temperatura de entrada del medio liquido, la cantidad de agua que se evapora y lo semejante) y otros factores. De preferencia, la temperatura de salida del gas se mantendrá por lo menos a 50°C o por arriba, de preferencia por lo menos a 70°C, usualmente estará en el intervalo entre 60°C P1689/98MX y 80°C. Todavía en otro aspecto especifico del método de la presente invención, las condiciones de secado se seleccionarán para controlar la morfología de la partícula para intensificar la dispersabilidad del polvo. En particular, las condiciones de secado se seleccionan para proporcionar partículas que tienen una rugosidad de por lo menos 2. La rugosidad es una medida de la convolución superficial, con números altos que indican un alto grado de irregularidad superficial. Sin la intención de limitar de ninguna manera el alcance de la presente invención, en el momento presente se cree que el aumento en la irregularidad de la superficie medida por la rugosidad da por resultado una disminución de la cohesividad entre las partículas adyacentes. Tal disminución en las interacciones superficiales, a su vez, mejora la dispersabilidad de los polvos resultantes. La rugosidad de las partículas es influida tanto por la velocidad de secado de las gotas individuales como por la composición de los sólidos disueltos. Las pequeñas gotas inicialmente se secan a velocidad relativamente alta la cual generará una capa viscosa de material alrededor del exterior de la gota liquida. A medida que el secado continúa, la capa viscosa es incapaz de fluir tan rápidamente como la contracción de P1689/98MX la partícula cuando el disolvente se evapora, dando por resultado las convoluciones superficiales (ondulamiento) de las partículas. La viscosidad de la capa se ha relacionado a la temperatura de transición vitrea del material por la ecuación WLF (Ecuación de Williams, Landel, Ferry) ref. K. Alexander & C.J. King, Drying Technology, Vol.3, N° . 3, 1985. El gradiente de temperatura dentro de la zona de secado debe controlarse de tal manera que el secado de la partícula tenga lugar suficientemente rápido para dar por resultado el plegamiento superficial y las convoluciones pero sin serlo tanto que las partículas se fracturen. Aún en otro aspecto específico del método de la presente invención, las partículas secas se recolectan separando a partir de la corriente de gas prácticamente la producción total de partículas del paso de secado. Se ha encontrado que el control adecuado de la atomización y de las condiciones de secado puede producir un polvo seco que tiene por lo menos 90% de la masa de partículas en el intervalo entre 0.1 µm y 7 µm, con mayor preferencia tiene por lo menos 95% en el intervalo de tamaño entre 0.4 µm y 5 µm, permitiendo de esta manera que la producción del paso de secado se recolecte y el polvo se use sin necesidad de clasificar por tamaño al producto antes de empacar. El polvo recolectado puede entonces usarse en cualquiera de las maneras convencionales para productos farmacéuticos en P1689/98MX polvo. Usualmente, una porción de la producción de partículas se empacará en un recipiente adecuado, como un recipiente de dosis unitaria útil en inhaladores de polvo seco . Aún en otro aspecto especifico del método de la presente invención, el paso de separación de polvo consistirá en pasar la corriente completa de gas a través de un separador, en donde el separador elimina de la corriente de gas, por lo menos, aproximadamente 90% en peso de todas las partículas que tienen tamaños de 1 µm. El separador puede constar de un ciclón de alta eficiencia específicamente diseñado y operado bajo condiciones que dan por resultado la elevada eficiencia de eliminación requerida para las partículas ultrafinas producidas por el método de la presente invención. Alternativamente, puede constar de elementos filtrantes como un filtro de fibra de metal sinterizado, una membrana filtrante (por ejemplo, una bolsa filtrante) o lo semejante. Los métodos de la presente invención son útiles para producir polvos secos de macromoléculas biológicas, típicamente macromoléculas que son adecuadas para usos farmacéuticos, por ejemplo, medicamentos para propósitos humanos y veterinarios. Las macromoléculas biológicas incluyen proteínas, polipéptidos, oligopéptidos, polisacáridos de alto peso molecular (típicamente que P1689/98MX tienen un peso molecular superior a 2 kD) , ácidos nucleicos y similares. Abajo en la Tabla 1, se enuncian macromoléculas biológicas particulares. El método es particularmente útil para producir polvos secos de insulina, la cual es una hormona polipetídica que tiene un peso molecular de aproximadamente 7.5 kD o superior. Los polvos de insulina preparados según la presente invención se pueden derivar de fuentes animales, como la insulina bovina o pueden prepararse por recombinación. Las insulinas recombinantes pueden tener una secuencia de aminoácidos idéntica a la de la insulina humana natural o puede modificarse hasta cierto punto mientras se mantenga la actividad de insulina deseada. Las composiciones según la presente invención comprenden polvos dispersables de macromoléculas destinados para distribución pulmonar, por ejemplo, la inhalación por el paciente a las regiones alveolares de sus pulmones. Las composiciones comprenden partículas que tienen un tamaño promedio por debajo de 10 µm y una rugosidad superior a 2, de preferencia superior a 3 y algunas veces superior a 5, usualmente está en el intervalo entre 3 y 6, y algunas veces en el intervalo entre 4 y 6. De preferencia las partículas de la composición tendrán un contenido de humedad inferior a 5% en peso, con mayor preferencia inferior a 3% en peso y típicamente inferior a 2% en peso.

P1689/98MX La rugosidad puede medirse por BET u otras técnicas convencionales para análisis superficial de partículas. De preferencia, 90% en peso de la composición comprenderá partículas que tienen un tamaño de partícula en el intervalo entre 0.1 µm y 7 µm, con mayor preferencia 95% en el intervalo entre 0.4 µm y 5 µm. Las composiciones a menudo serán empacadas como dosis unitarias en donde una cantidad terapéuticamente efectiva de la composición está presente en un receptáculo de dosis unitaria, como un empaque blister, cápsula de gelatina o lo semejante.

DESCRIPCIÓN BREVE DE LOS DIBUJOS Fig. 1 es un diagrama de bloque que ilustra las operaciones unitarias básicas de los métodos de la presente invención. Fig. 2 es un diagrama de flujo más detallado que ilustra un sistema adecuado para llevar a cabo un método modelo según la presente invención. Fig. 3 es una ilustración esquemática que representa una preferida boquilla de atomización útil para llevar a cabo el paso de atomización del método de la presente invención. Fig. 4 ilustra un aparato alternativo para el sistema de la Fig. 2 para llevar a cabo el paso de separación del método de la presente invención.

P1689/98MX DESCRIPCIÓN DE LA MODALIDAD DE PREFERENCIA La presente invención se refiere a los métodos para preparar composiciones que comprenden polvo seco ultrafino de macromoléculas biológicas proyectado básicamente para distribución pulmonar en los pacientes para una diversidad de fines terapéuticos y clínicos, en donde un aspecto fundamental de la invención se relaciona con el control de las caracteristicas del polvo que intensifican su uso para los propósitos que se pretenden. Un segundo aspecto fundamental de la presente invención se refiere a las composiciones en si mismas así como a las composiciones empacadas, particularmente las que incluyen formas de dosis unitarias de la composiciones. Un tercer aspecto fundamental de la presente invención se refiere a la capacidad del proceso mostrado, para producir polvos con las características deseadas, a una escala que pueda soportar los requerimientos de mercado de un medicamento dado. El término "macromolécula biológica" tiene el propósito de incluir compuestos biológicos conocidos y futuros que tienen actividades terapéuticas y otras actividades útiles. Las macromoléculas biológicas típicamente serán proteínas, polipéptidos, oligopéptidos, ácidos nucleicos y polisacáridos de peso molecular P1689/98MX relativamente alto y los métodos de la presente invención pueden reformar tales compuestos en polvos secos ultrafinos que tienen características deseables, particularmente para distribución pulmonar. Algunos ejemplos de macromoléculas biológicas adecuadas para su preparación como polvos secos ultrafinos según el método de la presente invención se enuncian abajo en la Tabla 1. Tales macromoléculas biológicas inicialmente se solubilizarán, se suspenderán o se dispersarán de otro modo en un medio liquido evaporable, el cual entonces se atomiza, se seca y se recolecta según el método de la presente invención. Las macromoléculas biológicas que se prefieren se incluyen insulina, receptor de interleucina-1, hormona paratiroidea (PHT-34), alfa-1-antitripsina, calcitonina, heparina de bajo peso molecular, heparina, interferón y ácidos nucleicos. Un ejemplo detallado para la preparación de composiciones de insulina que utiliza los métodos de la presente invención, se expone abajo en la sección Experimental.

P1689/98MX TABLA 1 MEDICAMENTOS MODELO DE MACROMOLECULAS BIOLÓGICAS P1S89/98 X P1S89/98MX La frase "polvo seco ultrafino" significa una composición en polvo que comprende diversidad de partículas distintas, secas que tienen las caracteristicas descritas abajo. En particular, las partículas secas tendrán un tamaño promedio de partícula inferior a 5 µm, con mayor preferencia estará en el intervalo entre 0.4 µm - 5 µm, de preferencia entre 0.4 - 4 µm y con mayor preferencia entre 0.4 µm y 3 µm. El tamaño promedio de partícula del polvo se determinará como diámetro medio de masa (MMD) mediante técnicas convencionales. Una técnica particular para clasificación de polvos por tamaño utiliza un analizador de tamaño de partícula por sedimentación centrifuga (Horiba Capa 700) . Los polvos serán capaces de dispersarse fácilmente en un dispositivo" para inhalación y subsecuentemente ser inhalados por el paciente de tal manera que las partículas puedan penetrar en las regiones alveolares de los pulmones. Es de particular importancia para la presente P1S89/98 X invención, que las composiciones de partículas secas ultrafinas producidas por el método tengan distribuciones de tamaño de partícula que les permitan alcanzar la región alveolar de los pulmones para la distribución pulmonar de las proteínas de acción sistémica. Tales composiciones pueden incorporarse con ventajas en dosis unitarias y en otras formas, sin una posterior clasificación por tamaño. Usualmente, los polvos secos ultrafinos tendrán una distribución de tamaño en la que por lo menos 90% en peso del polvo incluirá partículas que tienen un tamaño promedio en el intervalo entre 0.1 µm y 7 µm, conteniendo de preferencia al menos 95% que están en el intervalo entre 0.4 µm y 5 µm. Además, es deseable que en la distribución del tamaño de partículas se evite tener una cantidad excesiva de partículas con diámetros promedio muy pequeños, por ejemplo, inferiores a 0.4 µm. A la inversa, los polvos conocidos de los compuestos terapéuticos que se inhalan para tratamiento del asma y de la bronquitis crónica necesitan distribuirse más centralmente en las vias aéreas (por ejemplo, no en las regiones alveolares) . Estos polvos pueden producir un aerosol con una distribución de tamaño de partícula significativamente mayor que tiene un diámetro medio entre 3 y 10 µm. Los polvos de este tamaño se recolectan más fácilmente con rendimientos elevados en secadores por P1689/98MX atomización convencionales, que los polvos que tienen el tamaño de partícula óptimo para distribución pulmonar. El término "seco" significa que las partículas del polvo tienen un contenido de humedad tal que el polvo es física y químicamente estable en almacenamiento a temperatura ambiente y es fácilmente dispersable en un dispositivo para inhalación para formar un aerosol. Usualmente, el contenido de humedad de las partículas es inferior a 10% en peso de agua, usualmente inferior a 5% en peso, de preferencia inferior a 3% en peso, con mayor preferencia inferior a 2% en peso y opcionalmente es inferior -- a aproximadamente 1% en peso o más bajo. Usualmente, el contenido de humedad se controlará por las condiciones de secado, como se describe con más detalle abajo. El término "seco" significa que las partículas del polvo tienen un contenido de humedad tal que el polvo es fácilmente dispersable en un dispositivo para inhalación para formar un aerosol. Usualmente, el contenido de humedad de las partículas es inferior a 10% en peso de agua, usualmente inferior a 5% en peso, de preferencia inferior a 3% en peso, con mayor preferencia inferior a 2% en peso y opcionalmente es inferior a aproximadamente 1% en peso o más bajo. Usualmente, el contenido de humedad se controlará por las condiciones de secado, como se describe con más P---689/98MX detalle abajo. En algunos casos, sin embargo, podrá utilizarse un medio no acuoso para dispersar las macromoléculas biológicas, en tal caso, el contenido acuoso se aproximará a cero. El término "cantidad terapéuticamente efectiva" es la cantidad presente en la composición que se necesita para proporcionar el nivel deseado del medicamento en el paciente a tratar para dar la respuesta fisiológica esperada. Esta cantidad se determina para cada medicamento sobre la base de caso por caso. El término "cantidad fisiológicamente efectiva" es la cantidad liberada en el paciente para dar el efecto paliativo o curativo deseado. Esta cantidad es específica para cada medicamento y su nivel de dosificación aprobado final. La cantidad terapéuticamente efectiva de un principio activo farmacéutico variará en la composición dependiendo de la actividad biológica de la macromolécula biológica empleada y de la cantidad necesaria en una forma de dosis unitaria. Debido a que estos polvos son dispersables, es sumamente preferido que se fabriquen en forma de dosis unitaria de manera que le permitan al formulador y al consumidor una fácil manipulación. Esto generalmente significa que la dosis unitaria será entre aproximadamente 0.5 mg y 15 mg del total de material en la composición de polvo seco, de preferencia entre P1689/98MX aproximadamente 2 mg y 10 mg. Generalmente, la cantidad de macromolécula en la composición variará desde aproximadamente 0.05% en peso a 99.0% en peso. Con preferencia superlativa la composición estará entre aproximadamente 0.2% y 97.0 en peso de macromolécula. Un vehículo farmacéuticamente aceptable puede incorporarse opcionalmente en las partículas (o como un vehículo de volumen para las partículas) para proporcionar la estabilidad, dispersabilidad, consistencia y/o características de volumen para intensificar la distribución pulmonar uniforme de la composición en el paciente que necesita de las mismas. El término "vehículo farmacéuticamente aceptable" significa que el vehículo puede entrar en los pulmones sin tener efectos toxicológicos adversos significativos sobre los mismos. Numéricamente la cantidad puede estar entre aproximadamente 0.05% en peso y 99.95% en peso, dependiendo de la actividad del medicamento empleado. De preferencia se usará aproximadamente 5% a 95% en peso. Tales vehículos farmacéuticamente aceptables pueden ser uno o una combinación de dos o más excipientes farmacéuticos, pero en general estarán prácticamente libres ' de cualquier "intensificador de penetración". Los intensificadores de penetración son compuestos surfactantes que promueven la penetración de un medicamento a través de P1S89/98MX la membrana o capa mucosa y están propuestos para usarse en formulaciones de medicamentos intranasales, intrarrectales e intravaginales . Como ejemplo los intensificadores de penetración incluyen sales biliares, por ejemplo, taurocolato, glicocolato y desoxicolato; fusidatos, por ejemplo, tetrahidrofusidato y detergentes biocompatibles, por ejemplo, Tweens, Laureth-9 y lo semejante. El uso de intensificadores de penetración en formulaciones para los pulmones, sin embargo, es generalmente indeseable a causa de que la barrera sanguínea epitelial en el pulmón puede afectarse adversamente por tales compuestos surfactantes. Las composiciones de polvo seco de la presente invención se absorben fácilmente en los pulmones sin necesidad de emplear intensificadores de penetración. Los tipos de excipientes farmacéuticos que son útiles como vehículos en esta invención incluyen establizantes como albúmina sérica humana (HSA) , agentes de volumen como carbohidratos, aminoácidos y polipéptidos; reguladores de pH o amortiguadores; sales como cloruro de sodio y lo semejante. Estos vehículos pueden estar en forma cristalina o amorfa o ser una mezcla de los dos. Se ha encontrado que la HSA es, particularmente valiosa como vehículo porque proporciona una dispersabilidad mejorada. Los agentes de volumen que pueden combinarse con P1689/98MX los polvos de la presente invención incluyen carbohidratos, polipéptidos y aminoácidos compatibles o combinaciones de los mismos. Los carbohidratos adecuados incluyen monosacáridos como galactosa, D-manosa, sorbosa y lo semejante; ciclodextrinas como 2-hidroxipropil-ß-ciclodextrina; y polisacáridos como rafinosa, maltodextrinas, dextranas y lo semejante; alditoles como manitol, xilitol y lo semejante. Un grupo preferido de carbohidratos incluye lactosa, trehalosa, rafinosa, maltodextrinas y manitol. Los polipéptidos adecuados incluyen aspartame. Los aminoácidos incluyen alanina y glicina, de preferencia glicina. Pueden incluirse aditivos, que son los componentes minoritarios de la composición de ésta invención, para dar estabilidad conformacional durante el secado por atomización y para mejorar la dispersabilidad del polvo. Estos aditivos incluyen aminoácidos hidrofóbicos como triptófano, tirosina, leucina, fenilalanina y lo semejante. Los reguladores de pH o amortiguadores incluyen sales orgánicas preparadas a partir de ácidos y bases orgánicas, como citrato de sodio, ascorbato de sodio y lo semejante; de preferencia citrato de sodio. Se ha encontrado que los métodos de la presente invención proporcionan partículas que son dispersables y P1689/98MX que además resisten la aglomeración y la indeseable compactación durante las operaciones de manejo y empaque. Una característica particular que se ha encontrado está directamente relacionada con la mejorada dispersabilidad es la rugosidad del producto. La rugosidad es la relación del área especifica (como la que se mide por el método BET, adsorción molecular superficial u otras técnicas convencionales) y el área superficial calculada a partir de la distribución del tamaño de partícula (igual a la que se mide por el analizador de tamaño de partícula por sedimentación centrífuga, Horiba Capa 700) y densidad de partícula (igual a la que se mide con el picnómetro) , asumiendo que son partículas esféricas no porosas. Si se sabe que las partículas son en general de forma nodular, igual que en el caso del secado por atomización, la rugosidad es una medida del grado de convoluciones o plegamiento de la superficie. Esto puede verificarse mediante análisis por SEM (microscopía electrónica de barrido) para polvos fabricados mediante la presente invención. Una rugosidad de 1 indica que la superficie de la partícula no es uniforme y tiene convoluciones por lo menos en una parte mínima, los números más altos indican un grado elevado de no-uniformidad. Para los polvos de la presente invención, se ha encontrado que las partículas de preferencia tienen una rugosidad por lo menos de 2, con P1S89/98MX mayor preferencia por lo menos de 3, estando usualmente en el intervalo entre 2 - 6, de preferencia en el intervalo entre 3 - 6 y con mayor -preferencia en el intervalo entre 4 - 6. Las formas de dosis unitarias para distribución pulmonar de polvo seco dispersable de macromoléculas biológicas constan de un receptáculo de dosis unitaria que contiene un polvo seco como se describe arriba. El polvo se coloca dentro de un receptáculo de dosis adecuado en cantidad suficiente para proporcionar al paciente el medicamento para un tratamiento de dosis unitaria. El receptáculo de dosis se ajusta dentro de un dispositivo para inhalación que permite la atomización de la composición de polvo seco mediante su dispersión en una corriente de gas para formar el aerosol y capturarlo así como se produce en una cámara que tiene adaptada una boquilla para la subsecuente inhalación por el paciente que necesita el tratamiento. Este receptáculo de dosis incluye cualquier recipiente conocido en la técnica para contener la composición, como cápsulas de gelatina o de plástico con una porción removible que permite que una corriente de gas se introduzca en el recipiente para dispersar la composición de polvo seco. Tales recipientes se ejemplifican por los que se presentan en las Patentes de los Estados Unidos 4,227,522 otorgada el 14 de octubre de P1689/98MX 1980, 4,192,309 otorgada el 11 de marzo de 1980 y 4,105,207 otorgada el 8 de agosto de 1978. Los recipientes adecuados incluyen también aquéllos usados conjuntamente con los inhaladores en polvo marca Ventolín Rotohaler de Glaxo o marca Spinhaler de Fison. Otro recipiente de dosis unitaria adecuado que proporciona una barrera a la humedad superior se forma a partir de una laminación plástico - hoja de aluminio. La cavidad del aluminio formable se llena con el producto farmacéutico base polvo por peso o por volumen y se sella herméticamente con una cubierta laminada de plástico-hoja de aluminio. Un recipiente tal para usarse con un dispositivo para inhalación de polvo se describe en la Patente 4,778,054 y se usa con el Diskhaler® de Glaxo (Patentes de los Estados Unidos 4,627,432; 4,811,731 y 5,035,237) . Los inhaladores para polvos que se prefieren son aquéllos que se describen en la solicitud de Patente series nos. 08/309,691 y 08/487,184, cedidos a la concesionaria de la presente invención. La última solicitud se ha publicado como WO 96/09085. Ahora con referencia a la Fig. 1, los procesos según la presente invención para preparar polvos secos dispersables de macromoléculas biológicas consisten en una operación de atomización 10 la cual produce pequeñas gotas de un medio líquido que se secan en una operación de secado 20. Secar las gotas líquidas da por resultado la formación P1689/98MX de partículas discretas que forman las composiciones de polvo seco las cuales se recolectan entonces en una operación de separación 30. Cada una de estas operaciones unitarias se describirá abajo con mayor detalle. El proceso de atomización 10 puede utilizar cualquiera de varias formas de atomizadores convencionales. El proceso de atomización 10 aumenta el área superficial del liquido de partida. Esto requiere un incremento en la energía superficial del líquido, la magnitud de la cual es directamente proporcional al incremento del área, el cual a su vez, es inversamente proporcional al cuadrado del diámetro de las gotas. La fuente de este incremento de energía depende del tipo de atomizador utilizado. Se puede utilizar cualquier atomizador (centrífugo, sónico, a presión, de dos fluidos) capaz de producir gotas con un diámetro medio en masa inferior a aproximadamente 11 µm. Para la presente invención se prefiere el uso de atomizadores de dos fluidos en los que el medio liquido se distribuye a través de la boquilla conjuntamente con una corriente de gas de alta presión. De preferencia particular es el uso de boquillas de atomización de dos fluidos como las que se describen abajo con mayor detalle las cuales son capaces de producir gotas que tienen un diámetro medio inferior a 10 µm. El gas de atomización usualmente será aire que se Pie89/98 X ha filtrado o limpiado de otro modo para remover particulados y otros contaminantes. Alternativamente, se pueden utilizar otros gases como nitrógeno. El gas de atomización se presurizará para distribuirlo a través de la boquilla de atomización, típicamente a una presión superior a 25 psig., de preferencia superior a 50 psig. Aunque el flujo del gas de atomización está generalmente limitado a la velocidad sónica, las presiones de distribución mayores dan por resultado un incremento en la densidad de atomización del gas. Se ha encontrado que tal densidad de gas incrementada reduce el tamaño de la gota que se forma en la operación de atomización. Los tamaños de gota más pequeños, a su vez, dan por resultado tamaños de partícula más pequeños. Las condiciones de atomización, entre las que se incluyen la velocidad de flujo de atomización del gas, la presión de atomización del gas, la velocidad de flujo del líquido y lo semejante, se controlarán para producir gotas liquidas que tienen un diámetro promedio inferior a 11 µm medida por el velocímetro de fase doppler. Para definir el diseño y las condiciones del atomizador de preferencia, la distribución del tamaño de gotas del rocío líquido se mide directamente utilizando un Analizador de Tamaño de Partícula de Fase Doppler de Aerometric. La distribución del tamaño de gota también puede calcularse a partir de la medida de la distribución del tamaño de P1689/98MX partícula seca (Horiba Capa 700) y de la densidad de partícula. Los resultados de estos dos métodos son concordantes entre sí. De preferencia, las gotas atomizadas tendrán un diámetro promedio en el intervalo entre 5 µm y 11 µm, con mayor preferencia entre 6 µm y 8 µm. La relación del flujo de masa gas: liquido se mantiene de preferencia por arriba de 5, con mayor preferencia en el intervalo entre 8 y 10. El control de la relación del flujo de masa gas: líquido dentro de estos intervalos es particularmente importante para controlar el tamaño de partícula de la gota. Hasta la fecha, en general se ha pensado que ~el equipo de atomización convencional para secadores por atomización no era adecuado para producir las gotas muy finas (>11 µm) usadas en la presente invención. Ver, por ejemplo, Masters, Handbook of Spray Drying, 4 ed., Wiley & Sons 1985. Sin embargo, se ha encontrado que la operación de las boquillas de dos fluidos dentro de los parámetros descritos arriba puede lograr de manera confiable gotas de rocío en los intervalos de tamaño deseados. El medio líquido puede ser una solución, suspensión u otra dispersión de las moléculas biológicas en un vehículo liquido adecuado. De preferencia, la macromolécula biológica estará presente como una solución en el disolvente líquido en combinación con el vehículo P1689/98MX liquido y farmacéuticamente aceptable que será agua. Es posible, sin embargo, emplear otros disolventes líquidos como líquidos orgánicos, etanol y lo semejante. Los sólidos totales disueltos (que incluyen la macromolécula y otros vehículos, excipientes, etc., que pueden estar presentes en la partícula seca final) pueden estar presentes en un amplio intervalo de concentraciones, típicamente entre 0.1% en peso y 10% en peso. Usualmente, sin embargo, será deseable llevar al máximo la concentración de sólidos que produce partículas en el intervalo de tamaño para inhalación y que tienen las caracteristicas de dispersabilidad deseadas, típicamente la concentración de sólidos está en el intervalo entre 0.5% y 10%, de preferencia entre 1.0% y 5%. El medio liquido que contiene concentraciones relativamente bajas de la molécula biológica dará por resultado particulados secos que tienen diámetros relativamente pequeños como se describe abajo con más detalle. La operación de secado 20 se realizará a continuación para evaporar el líquido de las gotas producidas por la operación de atomización. Usualmente, el secado requerirá de introducir energía en las gotas, típicamente a través de mezclar las gotas con gas caliente lo que provoca la evaporación del agua o de otro medio líquido. De preferencia la mezcla se hace en una cámara de Pie89/98MX secado por atomización o equivalente en la que se ha introducido la corriente de gas caliente. De preferencia, la corriente de gas caliente fluirá conjuntamente con el líquido atomizado, pero también sería posible emplear flujo a contracorriente, flujo de corriente transversal u otros patrones de flujo. La operación de secado se controla para proporcionar partículas secas que tienen características particulares, como una rugosidad superior a 2, como se comentó arriba. Las rugosidades superiores a 2 se pueden obtener pro control de la velocidad de secado de tal manera que se forme fácilmente una capa viscosa en el exterior de la gota. Después de esto, la velocidad de secado será suficientemente rápida para que la humedad se elimine a través de la capa exterior del material, dando por resultado el colapso y convolución de la capa externa para proporcionar una superficie externa bastante irregular. Sin embargo, el secado no debe ser tan rápido que la capa exterior se rompa. La velocidad de secado se puede controlar con base en varias variables, entre las que se incluyen la distribución del tamaño de gota, la temperatura de entrada de la corriente de gas, la temperatura de entrada de las gotas liquidas y la manera en la cual se mezclan el roclo atomizado y el gas de secado caliente. De preferencia, la corriente de gas de secado tendrá una P1S89/98 X temperatura de entrada por lo menos de 90°C, con mayor preferencia dentro de los intervalos establecidos arriba. La temperatura de salida será usualmente por lo menos aproximadamente de 70°C, de preferencia dentro de los intervalos establecidos arriba. El gas de secado usualmente será aire que se ha filtrado o tratado de otro modo para eliminar particulados y otros contaminantes. El aire se moverá a través del sistema utilizando ventiladores o compresores convencionales. La operación de separación 30 se seleccionará para lograr una muy elevada eficiencia de recolección de las partículas ultrafinas producidas en la operación de secado. Se pueden usar las operaciones de separación convencionales, aunque en algunos casos éstas deben modificarse para asegurar la recolección de partículas de tamaño submicrométrico. En una modalidad modelo, la separación se lleva a cabo usando un medio filtrante como una membrana filtrante (bolsa filtrante) , un filtro de fibra de metal sinterizado o lo semejante. Alternativamente y a menudo de preferencia, la separación se puede llevar a cabo utilizando separadores ciclónicos, aunque usualmente es deseable suministrar energía de separación elevada para asegurar la recolección eficiente de partículas de tamaño submicrométrico. La operación de separación debe lograr una la recolección de por lo menos 80% de todas las partículas P1689/98MX con 'tamaño promedio de partícula superior a 1 µm, preferentemente más del 85%, con mayor preferencia más de 90% y con preferencia superlativa, de más del 95%. En algunos casos, se puede usar un separador de ciclón para separar de las partículas finales recolectadas las partículas muy finas, por ejemplo, 0.1 µm, . Los parámetros para operar el ciclón pueden seleccionarse para proporcionar un nivel de corte en donde se recolecten las partículas superiores a 0.1 µm, mientras que las partículas inferiores a 0.1 µm se lleven a la etapa siguiente en el escape superior. La presencia de partículas inferiores a 0.1 µm en el polvo pulmonar es indeseable ya que en general no se depositarán en las regiones alveolares del pulmón, sino que en lugar de esto serán exhaladas. Una ventaja particular del método de la presente invención es que todas las partículas que se producen en la operación de secado y que se recolectan en la operación de separación pueden utilizarse para empacarse en los empaques farmacéuticos deseados sin la necesidad de posteriormente separar o clasificar las partículas en los intervalos de tamaño deseados. Este resultado es una combinación de las condiciones de atomización y de secado que producen una composición de polvo seco ultrafino que tiene partículas individuales dimensionadas dentro de los intervalos deseables para distribución pulmonar. De esta manera, la P1689/98MX operación de separación 30 necesita separar solo las partículas de la corriente de gas de secado (con un nivel de corte opcional de 0.4 µm) en las que la separación se logre a una eficiencia tan alta como sea posible ya que prácticamente todo el material recolectado es adecuado para utilizarse en las formulaciones farmacéuticas. Ahora con referencia a la Fig. 2, se describirá un diagrama de flujo de un proceso modelo para llevar a cabo el método de la presente invención. El diagrama de flujo del proceso incluye un secador por atomización 50, que puede ser un secador por atomización convencional (adaptado para el método de la presente invención) como los que están disponibles de proveedores como Buchi, Niro, APV, Yamato Chemical Company, Okawara Kakoki Company y otros. El secador por atomización se alimenta con una solución del medio liquido (solución de alimentación) descrita arriba, a través de una bomba de abastecimiento 52, filtro 54 y linea de abastecimiento 56. La linea de abastecimiento 56 se conecta a una boquilla de atomización de dos fluidos 57 como se describe abajo con relación a la Fig. 3. El aire para atomizar se abastece a partir de un compresor 58, un filtro 60 y una línea 62 a la boquilla 57. El aire de secado se suministra también al secador por atomización a través de un calentador 65 y un filtro 66. Las partículas secas son transportadas por el P1689/98MX flujo de aire desde el secador por atomización 50 a través del conducto 70 hacia una caja de filtros 72. La caja de filtros 72 incluye una diversidad de elementos filtrantes internos 74, los cuales pueden ser bolsas filtrantes o filtros de fibra de metal sinterizado, como filtros de fibra de acero inoxidable sinterizado del tipo que se describe en Smale, Manufacturing Chemist, p.29, Abril 1992. Un medio filtrante alternativo comprende bolsas filtrantes, filtros de algodón y filtros de cartucho. En todos los casos, la corriente de gas que transporta las partículas secas fluirá dentro de la concha de la caja del separador 72 y el gas transportador pasará a través de los elementos filtrantes 74. Sin embargo, el paso de las partículas secas se bloqueará por los elementos filtrantes y las partículas secas caerán por gravedad hasta el fondo de la caja 72 en donde se recolectarán en una canastilla 76 para la recolección de partículas. La canastilla 76 puede quitarse periódicamente y reemplazarse y el polvo seco de la canastilla puede utilizarse para empacarlo en dosis unitarias o en otras formas. El gas transportador saldrá desde la parte superior de la caja del separador a través de la linea 80 y de un ventilador aspirador 84. Los filtros 82 recolectarán cualquier partícula que pueda pasar inadvertidamente a través del medio filtrante 74. Se proporciona una fuente 90 de gas a presión elevada para P1S89/98MX producir periódicamente un flujo pulsado de aire a contracorriente a través del medio filtrante 74. Este flujo de aire pulsado en dirección inversa desalojará partículas adheridas en la parte de entrada del medio filtrante, para prevenir aglutinación. Un sistema modelo para la producción de polvo de insulina según el método de la presente invención y empleando un flujo de proceso según la Fig. 2, se presenta abajo en la sección Experimental. Ahora con referencia a la Fig 3, se ilustra una boquilla de dos fluidos modelo. La linea de flujo 56 incluye un conducto interior 100 y un conducto exterior 102. El conducto interior 100 transporta la solución de alimentación y termina en un orificio 104 que tiene un diámetro en el intervalo entre 0.015 in. y 0.075 in., de preferencia entre 0.025 y 0.05 in. dependiendo de la velocidad de flujo del líquido. El conducto exterior 102 está colocado coaxialmente alrededor del conducto interior 100 y transporta desde la línea 62 el gas atomizado. El conducto 62 termina en un orificio 110 el cual es concéntrico alrededor del orificio 104 del conducto 100. El diámetro del orificio 110 típicamente es más grande que el del orificio 104, usualmente tiene un área de sección transversal que es suficiente para producir la velocidad de flujo de masa de aire deseado con la presión de contracorriente deseada.

P1689/98MX Opcionalmente, puede proporcionarse una chaqueta de enfriamiento alrededor de la boquilla de atomización (o entre el gas de atomización y la solución de alimentación) para mantener relativamente baja la temperatura de la solución de alimentación cuando ésta entre al secador por atomización 50. La chaqueta de enfriamiento 120 típicamente llevará agua de enfriamiento a una temperatura y en cantidad suficientes para mantener la solución de alimentación por debajo del nivel al cual la macromolécula biológica pueda degradarse, usualmente entre 4°C y 45°C. En general, el enfriamiento será necesario solamente con las moléculas sensibles al calor. Las temperaturas más elevadas de la solución de alimentación dan por resultado viscosidades más bajas, en donde estas viscosidades más bajas pueden reducir el tamaño de gota que se forma por la operación de atomización. Ahora con referencia a la Fig. 4, como una alternativa de uso del separador filtrante 72, que se ilustra en la Fig. 2, la operación de recolección se puede llevar a cabo por un ciclón 150. El ciclón 150 recibirá las partículas secas a través del conducto 70 y el gas transportador pasará de manera ascendente a través de la linea 80, en forma análoga a la que se ilustra en la Fig. 2. El ciclón 150 se diseñará y se operará en forma tal que se aseguren eficiencias de recolección muy elevadas de las P1689/98MX partículas ultrafinas producidas por el método de la presente invención. El uso de un ciclón dará por resultado cierto grado de transferencia de partículas extremadamente finas hacia la salida superior 80. Mientras en algunos casos puede ser indeseable, la separación adicional puede que dependa de la eliminación de partículas que sean demasiado pequeñas para alcanzar las regiones alveolares del pulmón, por ejemplo, inferiores a 7 µm. Los ejemplos siguientes se presentan a manera de ilustración, no como limitación.

PARTE EXPERIMENTAL Ejemplo 1^ La configuración del equipo de secado por atomización se presenta en las Figuras 2 y 4. Se procesaron un total de 20 litros de solución durante la corrida. La solución contenia 250 gramos (1.25% en peso) de sólidos totales, 20% de los cuales era insulina. El balance de los sólidos fue una mezcla de manitol, citrato de sodio y glicina. La solución se alimentó al atomizador a 4°C a una velocidad de aproximadamente 44 ml/min utilizando una bomba peristáltica y tuberia de silicona. La velocidad de alimentación real se controló por un aro PID utilizando como variable de control la temperatura de salida del secador por atomización. La chaqueta de circulación para P1S89/98MX control de temperatura del atomizador tenía agua a 4°C circulando en ella. El atomizador de aire fue de flujo controlado y medido utilizando una válvula de aguja y un rotámetro de vidrio a 12 scfm y 38 psig. Tanto el flujo de aire como el de líquido pasaron a través de los filtros pulidores justo antes de entrar al atomizador (Millipak 60 y Millipore Wafergard II F-40 En linea filtros para gas) . El polvo se recolectó en un ciclón de alta eficiencia operado a una presión de gota de 55 pulgadas H20. La velocidad de flujo de aire de secado se controló por un sistema de control de velocidad AC en el motor de transmisión del ventilador a 100 scfm y se midió en la descarga del ventilador utilizando una placa de orificio y un transductor de presión diferencial. La temperatura del aire de secado se controló a 130°C en un tiempo proporcionado por el aro PID y el calentador de 7.5 KW. Se recuperaron un total de 225 gramos de polvo en cuatro colectores separados dando un rendimiento total de 90%. Se analizó el polvo de cada colector como se muestra en la Tabla 2.

P1S89/98MX TABLA 2 Ejemplo 2 Se procesó un total de 2.4 litros de solución. La solución contenia 100 gramos (4.0% en peso) de sólidos totales, 20 % de los cuales eran insulina. El balance de los sólidos fue una mezcla de manitol, citrato de sodio y glicina. El secador por atomización utilizado en el Experimento 1 se utilizó para éste experimento. La solución se alimentó al atomizador a 4°C a una velocidad variable con la temperatura de salida utilizando una bomba peristáltica Watson Marlow y tubería de silicona. La velocidad de alimentación real se controló por un aro PID utilizando la temperatura de salida del secador como P1689/98MX variable de control. La chaqueta de circulación para control de temperatura del atomizador tenía agua a 45°C circulando en ella. El atomizador de aire fue de flujo controlado y medido utilizando una válvula de aguja y un rotámetro de vidrio a 13.8 scfm y 70 psig. Tanto el flujo de aire como el de líquido pasaron a través de los filtros pulidores justo antes de entrar al atomizador (Millipak 60 y Millipore Wafergard II F-40 En línea filtros para gas) . La velocidad de flujo de aire de secado se controló por un sistema de control de velocidad AC en el motor de transmisión del ventilador a 95 scfm y se midió en la descarga del ventilador utilizando una placa de orificio y un transductor de presión diferencial. La temperatura del aire de secado se controló a 150°C en un tiempo proporcionado por el aro PID y el calentador de 7.5 KW. La salida del aire de secado se varió entre 70, 75 y 80°C. Los colectores de polvo se intercambiaron para cada punto de ajuste de temperatura. El polvo en cada colector se analizó como se muestra en la Tabla 3.

P1689/98MX TABLA 3 Ejemplo 3 El secador por atomización se reconfiguró con un filtro de sacos equipado con elementos filtrantes de fibra de acero inoxidable sinterizado (Fairey Microfiltrex) . La configuración de equipo se muestra en la Fig. 2. Se procesaron un total de 8 litros de solución durante la corrida de insulina. La solución contenia 100 gramos (1.25% en peso) de sólidos totales, 20% de los cuales era insulina. El balance de los sólidos fue una mezcla de manitol, citrato de sodio y glicina. La solución se alimentó al atomizador a 4°C a una velocidad de 55 ml/min utilizando una bomba peristáltica Watson Marlow y P1689/98MX tuberia de silicona. La chaqueta de circulación para control de temperatura del atomizador tenía agua a 4°C circulando en ella. El atomizador de aire fue de flujo controlado y medido utilizando una válvula de aguja y un rotámetro de vidrio a 12 scfm y 42 psig. Tanto el flujo de aire como el de líquido pasaron a través de los filtros pulidores justo antes de entrar al atomizador (Millipak 60 y Millipore Wafergard II F-40 En linea filtros para gas) . La velocidad de flujo de aire de secado se controló por un sistema de control de velocidad AC en el motor de transmisión del ventilador a 100 scfm y se midió en la descarga del ventilador utilizando una placa de orificio y un transductor de presión diferencial. La temperatura del aire de secado se controló a 145°C en el calentador Niro de 7.5 KW. La recolección de las partículas se llevó a cabo en una cámara auto limpiadora modificada Pacific Engineering (Anaheim, CA) (filtro de sacos o caja filtrante) . El filtro de sacos se introdujo en una caja y se modificó para permitir que pueda variarse el número de los filtros. Los filtros de jaula y de tela fueron reemplazados por dos filtros de fibra metálica sinterizada Fairey Microfiltrex (Hampshire, UK) . Un sistema para pulsación inversa de los elementos filtrantes (lavado del reverso de las bolsas con aire a alta presión) se incorporó en la parte superior del filtro de sacos para ayudar en la recuperación. La Pie89/98MX pulsación se activó menos de un segundo cada 20 segundos. La presión de pulsación fue de 110 psig. El polvo se dejó caer hasta el fondo del filtro de sacos por gravedad y ayuda mecánica (vibración) . El polvo en el colector se analizó como se muestra en la Tabla 4.

TABLA 4 Aunque la invención anteriormente mencionada se ha descrito con cierto detalle a manera de ilustración y de ejemplo, para propósitos de claridad en la comprensión, será evidente que pueden practicar ciertos cambios y modificaciones dentro del alcance de las reivindicaciones adjuntas.

P1689/98MX

Claims (30)

1. NOVEDAD DE LA INVENCIÓN Habiendo descrito el presente invento, se considera como una novedad y, por lo tanto, se reclama como propiedad lo contenido en las siguientes REIVINDICACIONES : 1. Un método para preparar polvos secos dispersables de macromoléculas biológicas, dicho método consiste en: proporcionar un medio liquido evaporable que contiene una concentración predeterminada de la macromolécula y excipientes; atomizar el medio líquido bajo condiciones seleccionadas para formar pequeñas gotas que tienen un tamaño promedio inferior a un máximo predeterminado; secar las pequeñas gotas bajo condiciones seleccionadas para formar partículas dispersables del material compuesto que contiene las macromoléculas biológicas, dichas partículas tienen un contenido de humedad inferior a una contenido de humedad predeterminado, y recolectar las partículas con rendimientos elevados . 2. Un método igual al de la reivindicación 1, en donde el contenido total de sólidos en el medio liquido es inferior a 10% en peso.
2. P1689/98MX
3. 3. Un método como en la reivindicación 2, en donde la concentración de macromoléculas está en el intervalo entre 1% y 5% en peso.
4. 4. Un método igual al de la reivindicación 1, en donde el medio liquido consiste en un medio acuoso.
5. 5. Un método igual al de la reivindicación 1, en donde el tamaño medio de gota máximo es 11 µm.
6. 6. Un método igual al de la reivindicación 5, en donde el paso de atomización consiste en el flujo del medio líquido y una atomización de corriente de gas a través de una boquilla de dos fluidos a una relación determinada de flujo de masa gas: líquido.
7. 7. Un método igual al de la reivindicación 6, en donde la relación de flujo de masa gas: líquido es superior a 5.
8. 8. Un método igual al de la reivindicación 7, en donde la boquilla de fluido tiene un diámetro del orificio para líquido en el intervalo entre 0.015 in. y 0.075 in. y en donde la presión de aire a contracorriente del orificio se mantiene por arriba de 25 psi.
9. 9. Un método igual al de la reivindicación 1, en donde las pequeñas gotas se secan para formar partículas que tienen un contenido de humedad inferior a 10% en peso.
10. 10. Un método igual al de la reivindicación 9, en donde el paso de secado consiste en el flujo de las P1689/98MX pequeñas gotas en una corriente de gas caliente.
11. 11. Un método igual al de la reivindicación 10, en donde las pequeñas gotas se hacen fluir conjuntamente con la corriente de gas y en donde la corriente de gas tiene una temperatura de entrada superior a 90 °C.
12. 12. Un método igual al de la reivindicación 11, en donde la corriente de gas tiene una temperatura de entrada superior a 90°C y una temperatura de salida superior a 50°C.
13. 13. Un método igual al de la reivindicación 1, en donde las pequeñas gotas se secan bajo condiciones seleccionadas para proporcionar partículas que tienen una rugosidad medida por permeabilidad al aire superior a 2.
14. 14. Un método igual al de la reivindicación 1, en donde el paso de secado produce un polvo que tiene por lo menos 90% de la masa de partículas en el intervalo entre 0.4 µm y 5 µm y el paso de recolección de partículas consiste en separar a partir de la corriente de gas prácticamente la producción total de partículas del paso de secado.
15. 15. Un método igual al de la reivindicación 14, que además consiste en empacar una porción de las partículas separadas en un recipiente, en donde las partículas no tienen que clasificarse por tamaño antes del empacado. P1689/98MX
16. 16. Un método igual al de la reivindicación 15, en donde la porción se empaca en un recipiente de dosis unitaria.
17. 17. Un método igual al de la reivindicación 1, en donde el paso de separar las partículas consiste en pasar prácticamente la corriente de gas total a través de un separador que elimina de dicha corriente de gas por lo menos 90% en peso de todas las partículas que tienen un tamaño superior a 1 µm.
18. 18. Un método igual al de la reivindicación 17, en donde el separador es un filtro de fibra metálica sinterizada .
19. 19. Un método igual al de la reivindicación 17, en donde el separador es una bolsa filtrante, un filtro de cartucho o un filtro de algodón.
20. 20. Un método igual al de la reivindicación 17, en donde el separador es un ciclón de alta eficiencia.
21. 21. Un método igual al de la reivindicación 1, en donde la macromolécula se selecciona de la lista de macromoléculas enunciadas en la Tabla 1.
22. 22. Una composición de macromolécula preparada por el método de al reivindicación 1.
23. 23. Una composición de macromolécula dispersable para inhalación en las regiones alveolares del pulmón, dicha composición comprende partículas que tienen un tamaño P1689/98MX promedio de partícula inferior a 5 mm y una rugosidad medida por permeametría de aire superior a 2.
24. 24. Una composición de macromolécula dispersable igual que en la reivindicación 23, en donde la macromolécula es una proteína, un ácido nucleico o un polisacárido de alto peso molecular.
25. 25. Una composición de macromolécula dispersable igual que en la reivindicación 24, en donde la macromolécula es una proteina seleccionada del grupo que comprende las proteinas enunciadas en la Tabla 1.
26. 26. Una composición de macromolécula dispersable igual que en la reivindicación 25, en donde la proteina es insulina.
27. 27. Una composición de macromolécula dispersable igual que en la reivindicación 23, en donde las partículas además constan de un vehículo farmacéutico.
28. 28. Una composición de macromolécula dispersable igual que en la reivindicación 23, en donde las partículas tienen un contenido de humedad inferior a 10% en peso.
29. 29. Una composición de macromolécula dispersable igual que en la reivindicación 23, en donde más de 90% en peso de la composición consta de partículas que tienen un tamaño de partícula en el intervalo entre 0.1 µm y 7 µm.
30. 30. Una dosis unitaria de macromolécula que consiste en un receptáculo de dosis unitaria que tiene una P1689/98MX --- • 55 cantidad terapéuticamente efectiva de una composición de macromolécula igual que en la reivindicación 23, en ésta misma . P1689/98MX