CN105188679A - 用于微粒晶体材料的状态调节的方法和系统 - Google Patents

Abstract

本申请公开了用于制备经过状态调节的微粉化活性剂的方法和系统。此外，本申请公开了用于对微粉化活性剂颗粒进行在线状态调节的方法和系统，以及包含经过状态调节的微粉化材料的组合物。

Description

用于微粒晶体材料的状态调节的方法和系统

技术领域

本公开总体涉及用于制备和稳定微粒材料的系统和方法。更具体而言，本公开涉及对微粒材料进行状态调节从而改善该材料物理化学稳定性的系统和方法，以及包括该颗粒的组合物。

背景技术

微粒晶体材料(包括微粉化的结晶微粒)用于多种情形。例如某些工业用途的化合物以干燥微粒粉末的形式方便地大批量储存。此外，当某些化合物以微粉化的结晶微粒提供时，这些化合物可以更好地用于或包括在商业产品中。这种情况可见于药物活性化合物，当其以微粉化的结晶形式提供时，这些药物活性化合物展现出改善的制剂、传递或治疗特征。

然而，用于生产某些晶体材料的工艺会导致产生不希望的物理化学不稳定性水平的材料特征。用于晶体材料微粉化的技术通常使用高能研磨、磨削、剪切或者颗粒与颗粒的碰撞来缩小颗粒的尺寸。一种此类技术的实例为气流磨，其使用高速度空气或气体引起颗粒与颗粒碰撞并形成微粉化的材料，包括直径范围为大约0.5μm至大约30μm的颗粒。在高能微粉化工艺过程中，热和机械能量的运用会引起非结晶、无定形材料的形成，这些材料会导致所得的微粉化颗粒形成明显的物理化学不稳定性。此类无定形材料会在其他晶体颗粒上以无定形区域的形式存在，或者作为基本无定形的颗粒存在。

微粉化晶体材料中无定形材料的存在会使得所述的颗粒产生熔融、聚集和/或团聚的倾向性。在某些情况下，当微粉化的材料暴露在包含能够溶解或塑化无定形材料的溶剂的环境中时，即使是极短的一段时间，不稳定性会出现的非常快速。在这种情况下，微粉化材料的暴露通常导致其中所包含的或吸附的无定形材料重结晶，蒸气驱动的从无定形相向结晶相转化，并且伴随着微粉化颗粒的熔融和团聚。微粉化颗粒的熔融、聚集和/或团聚会导致微粉化材料的颗粒尺寸和颗粒尺寸的整体分布发生明显改变，这会对需要微粉化材料的长期物理稳定性的应用产生问题。

此外，用于制造和纯化晶体材料的工艺会留下不希望的污染物。例如溶剂(包括多种有机溶剂)在制造用于生产药品产品的药物活性化合物和赋形剂中起重要作用。在药物活性化合物和药品产品赋形剂的合成过程中，通常使用溶剂以增加产率或帮助结晶。在许多制造工艺中，最终的纯化步骤涉及所需化合物的结晶或重结晶，并且在此类工艺中形成的晶体材料会锁住溶液中存在的溶剂，所述材料从该溶液中结晶出来。即使在所述的材料经历干燥步骤(如，冷冻干燥或高温干燥工艺)之后，锁在晶体材料中的溶剂通常也难以完全除去，会保留一定量的残留溶剂。即使非常少量，存在残留溶剂也会有不希望的作用。特别是，有机溶剂会存在健康和安全的危害，并且会影响产品效力、安全性和稳定性。

多个附图的简述

图1为示出本申请所公开的系统的一个实施方式的图，其用于对微粉化晶体材料进行在线状态调节。

图2为示出本申请所公开的系统的一个实施方式的图，其用于对微粉化晶体材料进行在线状态调节。

图3A为一个视图的绘图，其示出了本公开所述的分散头组件的一个实施方式。

图3B为另一个视图的绘图，其示出了本公开所述的分散头组件的一个实施方式。

图3C为剖视图的绘图，其示出了分散头组件的一个实施方式。

图4A为截面图，其示出了本公开所述的混合头的一个实施方式。

图4B为截面图，其示出了本公开所述的混合头的另一个实施方式。

图5为描绘不稳定的颗粒尺寸的分布图，所述的颗粒为实施例1中所讨论的微粉化格隆铵标准样品。

图6A为电子显微照片，其示出了实施例1中所讨论的微粉化格隆铵标准样品的无定形形态。

图6B为电子显微照片，其示出了实施例1中所讨论的微粉化格隆铵标准样品在暴露后的熔融和团聚。

图7为描绘稳定的颗粒尺寸的分布图，所述的颗粒为实施例1中所讨论的经过状态调节的微粉化格隆铵样品。

图8A为电子显微照片，其示出了实施例1中所讨论的经过状态调节的微粉化格隆铵样品的结晶形态。

图8B为电子显微照片，其示出了实施例1中所讨论的经过状态调节的暴露后的微粉化格隆铵样品增加的稳定性。

图9提供了在实施例2中制备的微粉化布地缩松材料的25℃乙醇蒸气吸附等温线。

图10包括在实施例2中制备的微粉化布地缩松材料的SEM显微照片。

图11提供了在实施例3中制备的微粉化氟替卡松丙酸酯材料的25℃乙醇蒸气吸附等温线。

图12包括在实施例3中制备的微粉化氟替卡松材料的SEM显微照片。

图13提供了在实施例4中制备的微粉化蔗糖材料的25℃水蒸气吸附等温线。

图14包括在实施例4中制备的微粉化蔗糖材料的SEM显微照片。

图15提供了显示颗粒尺寸分布的图，其中所述的颗粒为在实施例4中制备的经过状态调节的微粉化蔗糖材料。

图16示出了示例性塑化曲线，其显示给定的无定形材料的Tg作为溶剂含量的函数。

图17示出了示意性吸附等温线，其表示在给定温度下无定形材料中溶剂的量作为溶剂活度的函数。

图18示出了格隆铵的示例性稳定性图。

图19为示出本申请所公开的系统的实施方式的图，其中所述的系统被配置成方便进行多个调节步骤。

图20为示出本申请所公开的系统的另一个实施方式的图，其中所述的系统被配置成方便进行多个调节步骤。

发明详述

本申请公开了用于对微粒晶体材料进行状态调节的系统和方法。根据本说明书对微粒晶体材料进行状态调节通常涉及：(i)提供待进行状态调节的微粒材料；(ii)将待进行状态调节的材料传递至混合区，在此与状态调节气体结合；(iii)在状态调节区内保持材料与状态调节气体接触所需的停留时间；(iv)将经过状态调节的材料与状态调节气体分离；以及(v)收集经过状态调节的材料。在实施根据本说明书的状态调节工艺时，待进行状态调节的材料通常在与状态调节气体共混的传递气体中形成气流状悬浮或雾化，并且在微粒材料通过状态调节区时，其在状态调节气体内保持气流状悬浮、悬浮或雾化。控制状态调节气体的性质和微粒材料在状态调节区内的停留时间，从而完成材料的退火和相转化。

在某些实施方式中，本申请所述的系统和方法可以适用于对一种晶体材料进行状态调节。在其他的实施方式中，本申请所述的系统和方法可以适用于同时对两种或多种晶体材料进行状态调节。例如在对两种或多种材料同时进行状态调节的情况下，可以将该材料作为共混材料或作为通过独立的材料输入而传递的单一材料引入至状态调节区。

此外，本申请所述的系统和方法可以被配置成并适用于提供一个或多个状态调节步骤。例如在某些实施方式中，系统和方法可以适用于提供状态调节气体和状态调节区，该状态调节气体和状态调节区使微粒材料经历退火条件，由此无定形材料被转化成更稳定的结晶结构，并且晶体材料的无定形含量可测量地减少或消除。在其他的实施方式中，本申请所述的系统和方法可以通过减少一种或多种残留溶剂的存在而适用于将微粒晶体材料退火。在此类实施方式中，所述的系统和方法可以适用于提供状态调节气体和状态调节区，该状态调节气体和状态调节区使微粒材料经历退火条件，由此通过例如蒸发或通过溶剂交换来减少、除去或替代晶体材料内的残留溶剂。在其他的实施方式中，本申请所述的方法和系统可以适用于减少或消除无定形含量，并减少或消除一种或多种残留溶剂的存在。在此类实施方式中，可以同时实施不同的退火工艺(例如使用状态调节气体和状态调节区，该状态调节气体和状态调节区起到减少无定形含量以及一种或多种溶剂在晶体材料内的存在的作用)或使用第一和第二状态调节环境依次实施。

在本申请所述的系统和方法适用于减少无定形含量的情况下，不被特定的理论所束缚，目前认为结晶微粒材料中存在的无定形材料发生了无定形相向结晶相的转化，此转化先是塑化或局部溶解，接下来无定形材料结晶化。本申请所述的微粒材料(包括微粉化材料)的退火会减少无定形材料的量，并通过抑制微粉化颗粒的熔融、聚集和/或团聚(由于塑化或局部溶解的结果，这可以在未退火的材料中发生)从而保持所需的微粒材料的粒径分布。在具体的实施方式中，相对于未经状态调节的材料，本申请所述的方法提供了无定形含量减少至少50％。例如在此类实施方式中，相对于未经状态调节的材料，本申请所述的方法提供了无定形含量减少，减少量选自至少75％和至少90％。

本申请所述的系统和方法适用于对种类广泛的微粒晶体材料进行状态调节，其中所述的微粒晶体材料包括例如无定形材料(例如由无定形材料或晶体颗粒形成的颗粒，其中所述的晶体颗粒包含一个或多个无定形材料区)和/或残留溶剂。例如本申请所述的系统和方法适用于表现出不同的物理和化学特征的材料(例如水溶性材料和可溶于有机溶剂的材料)的应用，并且本申请所述的方法和系统适用于在比较广的范围内用来制备和应用于多种产品和工艺的材料(包括例如工业化学品和工艺，食品产品和添加剂，化妆品产品，营养产品和配制物(例如营养补充产品)，营养食品产品和配制物，药物活性剂，和药物赋形剂)。在诸多情形中，以在食品添加剂和营养产品的情形中为例，本申请所述的系统和方法可以应用于改善以下一种或多种物质的物理化学稳定性：阿斯巴甜；环己基氨基磺酸盐；糖精；甜叶菊；三氯蔗糖；氨基酸；维生素；用于营养补充剂的矿物；肌酸；和抗坏血酸。

尽管不限于此类应用，但是为了方便描述和举例，本申请提供的公开和试验实例是在用于药物产品的微粉化晶体材料情形中描述了本系统和方法。结晶活性剂和药物赋形剂材料的微粉化经常被采用，并且出于一系列原因的考虑可以被用于药物组合物的配制。例如对于给定的活性剂或赋形剂，结晶形态为物理和化学最稳定的形态，然而降低晶体材料的粒径分布通常有利于传递(例如，微粉化允许进行呼吸或肺传递，或者提供改善的制剂特征、传递表现、溶出表现和/或生物利用率)。而且，在使用微粉化材料的情况下，保持微粉化微粒的物理化学稳定性通常对于包含此类材料的药物产品的效力和有效期而言也是重要的。尽管在微粉化药物材料的情形中对它们有所描述，但是根据本说明书的系统和方法可以用于对展现出任何粒径分布的多种晶体材料进行状态调节，这允许该材料在状态调节区内所包含的状态调节气体内呈气流状悬浮、悬浮或雾化停留足以使所选的材料退火的停留时间。

可以使用本申请所述的系统和方法对能够作为晶体材料传递或配制的活性剂进行处理。根据本说明书的系统和方法适用于水溶性活性剂以及可溶于有机溶剂的活性剂。可以根据本方法进行处理的活性剂的实例包括但不限于β-激动剂、毒蕈硷拮抗剂、皮质甾类、PDE4抑制剂、抗感染药、利尿剂、β-阻断剂、斯达汀、抗炎药(包括非甾类抗炎活性药)、止痛剂和展现出一种或多种前述药理学作用的组合的活性剂(例如，双功能或者多功能分子，如双功能毒蕈硷拮抗剂和β-激动剂)。

适用于使用本申请所述的系统和方法进行处理的活性剂的更具体的实例包括类固醇、毒蕈硷拮抗剂、β-激动剂和展现出例如毒蕈硷拮抗剂和β-激动剂活性并适用于呼吸或肺传递的双功能化合物。此类活性剂包括例如短效β-激动剂，例如比托特罗、卡布特罗、非诺特罗、海索那林、异丙肾上腺素(异丙基去甲肾上腺素)、左沙丁胺醇、奥西那林(二羟苯基异丙氨基乙醇)、吡布特罗、异丙喹喘宁、利米特罗、舒喘灵(沙丁胺醇)、间羟叔丁肾上腺素、叔丁氯喘通、茶丙喘宁、异丙托铵和肾上腺素；长效β2肾上腺素受体激动剂，例如间羟舒喘灵酯、克仑特罗、福莫特罗和沙美特罗；超长效β2肾上腺素受体激动剂，例如卡莫特罗、米维特罗、茚达特罗、以及水杨甙或包含吲哚及金刚烷基衍生的β2激动剂；皮质甾类，例如氯地米松、布地奈德、环索奈德、氟尼缩松、氟替卡松、甲基脱氢皮质醇、莫米松、强的松和曲安奈德；抗炎药，例如氟替卡松丙酸酯、倍氯美松双丙酸酯、氟尼缩松、布地奈德、三派迪诺(tripedane)、可的松、泼尼松、泼尼松龙、地塞米松、倍他米松或曲安奈德；镇咳药，例如诺斯卡品；支气管扩张剂，例如麻黄硷、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、二羟苯基异丙氨基乙醇、舒喘灵、沙丁胺醇、沙美特罗、特布他林；以及毒蕈硷拮抗剂，包括长效毒蕈硷拮抗剂，例如葡萄糖吡咯、迪西皮罗尼姆(dexipirronium)、东莨菪碱、托吡卡胺、哌仑西平、茶苯海明、噻托溴铵、达托铵(darotropium)、阿地溴铵、曲司氯铵、异丙托铵(ipatropium)、阿托品、苯托品或氧托溴铵。

在合适的情况下，使用本申请所述的系统和方法进行状态调节的活性剂可以以盐(例如碱金属或铵盐，或者作为酸加成盐)、酯、溶剂化物(水合物)、衍生物或游离碱的形式提供。此外，所述的活性剂可以为任何同分异构形式或同分异构形式的混合物，例如纯的对映异构体、对映异构体的混合物、外消旋体或它们的混合物。就此而言，可以选择活性剂的形式来优化活性和/或稳定性。

此外，本申请所述的系统和方法还适用于在药物制剂中使用的赋形剂、佐剂、载体等。可以根据本申请所述的方法单独地或以适用于制剂的混合物的形式对此类材料进行处理。本申请所述的系统和方法可以用于改善蔗糖、a-乳糖一水合物、甘露醇、柠檬酸、葡萄糖、麦芽糖、树胶醛醣、木糖、核糖、果糖、甘露糖、半乳糖、山梨糖、海藻糖、山梨醇、木糖醇、麦芽糊精和异麦芽酚的物理化学稳定性，不过不限于这些具体的实例。

在使用本申请所述的方法或系统对微粉化晶体材料进行状态调节的情况下，可以使用任何合适的微粉化技术制备该材料，使其展现出广泛的所需的粒径分布。在本说明书的内容中，术语“微粉化”是指展现出例如500微米中值粒径的材料，并且“微粉化”工艺是指可以生产微粉化晶体材料的任何合适的工艺。在众多因素中，根据本说明书进行状态调节的晶体材料的所需的粒径或粒径分布取决于材料的性质，以及材料所需的用途或应用。适用于制备和提供微粉化晶体材料的技术包括例如研磨或磨削工艺(包括湿磨和喷射研磨工艺)、由超临界或几乎超临界的溶剂进行沉淀、高压均质、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥或冻干法。专利参考文献教导了适用于获得微粉化晶体颗粒的方法的实例包括例如美国专利No.6,063,138、美国专利No.5,858,410、美国专利No.5,851,453、美国专利No.5,833,891、美国专利No.5,707,634和国际专利公开No.WO2007/009164，每一份文献的内容均通过引用并入本申请。

尽管微粉化材料的中值粒径可以大至500μm，但是通常在需要微粉化材料的情况下，该材料的粒径分布会明显更小。例如在需要微粉化材料的许多情形中，该材料会展现出100μm或更小的中值粒径。在制备用于药物制剂中的药物活性剂或材料的情形中，微粉化材料的中值粒径可以低于50μm，或者甚至10μm。在用根据本申请所述的方法进行状态调节的微粉化材料是用于肺传递的药物产品的赋形剂或活性剂的情况下，制备微粉化材料使其展现出有利于肺传递的粒径分布。在此类实施方式中，例如微粉化材料可以展现出以下粒径分布：其中至少90％体积百分比的活性剂颗粒展现出大约10μm或更低的光学直径。在其他此类的实施方式中，微粉化材料可以展现出以下粒径分布：其中至少90％体积百分比的活性剂颗粒展现出光学直径选自大约10μm至大约1μm、大约9μm至大约1μm、大约8μm至大约1μm、大约7μm至大约1μm、大约5μm至大约2μm、和大约3μm至大约2μm。在微粉化材料制备用于肺传递的药物产品的其他实施方式中，微粉化材料可以展现出以下粒径分布：其中至少90％体积百分比的活性剂颗粒展现出光学直径选自10μm或更低、9μm或更低、8μm或更低、7μm或更低、6μm或更低、5μm或更低、4μm或更低、3μm或更低、2μm或更低、或者1μm或更低。

容易理解的是本申请通常描述的实施方式是示例性的。本申请所提供的系统和方法的更详细的描述无意于限定本公开的范围，而仅仅是多种实施方式的代表。

I.定义

除非明确作出另外的说明，否则本申请所用的术语具有本技术领域所理解的常规的含义。明确地定义以下术语以达到清楚的目的。

如本申请所用，术语“活性剂”包括为了任何目的可以用于或者施用于人类或动物的任何试剂、药品、化合物、组合物或其他物质，包括可以提供营养、治疗、药物、药理学、诊断、美容、预防剂和/或免疫调节作用的任何试剂、药品、化合物、组合物或其他物质。术语“活性剂”可以与术语“药品”、“药物”、“医药”、“药品物质”、“活性药物组分”、“药物活性剂”或“治疗剂”交换使用。如本申请所用的“活性剂”还可以涵盖并非通常所认为的治疗剂的天然或顺势疗法的产品。

术语“退火”是指导致物理化学稳定性得以改善的材料中的物理化学改变或相转化。在某些实施方式中，术语“退火”是指使得结晶微粒材料中的无定形含量被减少或消除的工艺。在其他的实施方式中，术语“退火”是指使得结晶微粒材料中所包含的残留溶剂通过例如溶剂蒸发和/或交换而减少或消除的工艺。在其他的实施方式中，本申请所述的方法和系统可以通过减少无定形含量和减少残留溶剂的存在而使结晶微粒材料退火。

如本申请所用，术语“状态调节”通常是指可以用于改善微粒晶体材料的物理化学稳定性的方法和工艺。在具体的实施方式中，术语“状态调节”是指使得微粒材料可以受控地退火的方法。

术语“相转化”是指在微粒晶体材料中存在的大量晶体的改变。在特定的实施方式中，使用本申请所述的状态调节系统或方法进行的材料退火产生相转化，该相转化选自例如结晶的溶剂的除去，结晶的溶剂的替代，无定形相向结晶相的改变，或者除仅仅无定形相向结晶相改变之外的物理结构的改变。

如本申请所用，“物理化学”是指材料的物理和/或化学稳定性。

如本申请所用，术语“抑制”是指减少、防止或延缓任何给定的工艺、结果或特征。

当术语“物理稳定性”和“物理稳定的”用于指本申请所述的经过状态调节的微粒材料时，其是指对一种或多种颗粒熔融、聚集、团聚和粒径改变具有抗性的组合物。在某些实施方式中，可以通过将微粒材料暴露于加速分解的条件(例如本申请所述的升高的温度和/或湿度)来评价物理稳定性。

当术语“光学直径”在本申请中提及时，其表明了使用装配有干粉分配器的激光衍射粒径分析仪(例如SympatecGmbH，Clausthal-Zellerfeld，Germany)而测量的颗粒的大小。

II.用于对微粒晶体材料进行状态调节的系统

图1提供了根据本说明书用于对微粒晶体材料进行状态调节的系统的实施方式的示意图。该系统100包括传递区110，其中可以传递一种或多种晶体材料(例如一种或多种药物活性剂或药物可接受的赋形剂或佐剂)并准备用于与状态调节气体混合。此外，所述的系统还包括状态调节气体提供区120。状态调节气体由状态调节气体提供区120提供，并且在某些实施方式中，状态调节气体产生于状态调节气体提供区120内。可以将结晶微粒材料和状态调节气体引入至混合区130中，此后它们进入状态调节区140。状态调节区140包括容纳并保持在状态调节室内的受控的气体环境。该受控的气体环境包括状态调节气体和用于传递结晶微粒材料的任何传递气体，并且进行状态调节的微粒材料保持气流状悬浮、悬浮或呈雾化散开在状态调节室的受控气体环境中。当晶体材料在状态调节区140中保持所需的停留时间时，该晶体材料在状态调节区140内发生退火过程。微粉化材料可以与状态调节气体分离，并且在分离和收集区150中从状态调节区140中收集，其中所述的分离和收集区150可以包括适用于收集微粉化材料的多种公知成分的任意一种。

微粒材料发生退火的程度和性质可以通过该材料在状态调节区内停留的时间和状态调节气体的性质(包括例如一种或多种溶剂的存在和浓度，以及状态调节气体的温度、流速及方向或湍流)来控制。在本申请公开的系统的一些实施方式中，微粉化活性剂颗粒在状态调节区140中的停留时间可以通过状态调节区140的几何形状或状态调节气体通过状态调节区140的流速来控制。

可以将待进行状态调节的材料以适用于所选材料和状态调节工艺的形式提供至传递区110中。在希望得到呈现所需粒径分布的微粒材料的情况下，可以制备该材料使其呈现出目标的粒径分布，然后引入至传递区110中。在此类实施方式中，可以使用任何合适的装置或系统以所需的速率以受控的方式提供粉末或微粒材料，将微粒材料由传递区110提供至混合器130中。受控地提供微粒材料通常包括将微粒材料呈气流状悬浮于分散成分中，例如适用于将微粒材料分散并传递至混合区130和/或状态调节区140中的传递气体。

在某些实施方式中，可以使微粒材料在传递区110内经历微粉化工艺。在该实施方式中，传递区110可以包括以下装置或系统，该装置或系统对晶体材料进行处理，从而提供展现所需粒径分布的微粉化微粒材料。在传递区110包括适用于实施所选晶体材料微粉化的装置或系统的情况下，传递区110可以并入用于微粉化的多种已知装置或系统的任意一种。例如可以使用已知的碾磨或研磨工艺、已知的结晶或重结晶工艺、或者已知的利用超临界或近临界溶剂的沉淀、喷雾干燥、喷雾冷冻干燥或冻干法的微粉化工艺在传递区110内将晶体材料微粉化。

在传递区110包括超微粉碎机的实施方式中，混合区130和/或状态调节区140可以与超微粉碎机可操作地连接。在此类实施方式中，可以对晶体材料进行处理，使其在传递区110内展现出目标的粒径分布，并且在颗粒离开超微粉碎机仍保持空气携带的同时，迅速将其传递至混合区130中，随后进行收集。因此，本申请所述的系统和方法允许在生产和收集微粉化晶体材料的工艺中依次地但作为完整的步骤对微粉化材料进行状态调节。微粉化晶体材料的这种“在线(in-line)”或“在线(in-process)”的状态调节提供了通过状态调节工艺取得的与退火有关的益处，同时还避免了需要实施用于生产微粉化(或粉碎性尺寸的)材料的第一工艺(以及随后的第二个独立的用于使微粉化材料退火的状态调节工艺)。

图1所示的混合区130显示与状态调节区140分离。在此类实施方式中，在进入状态调节区140前，将待进行状态调节的晶体材料(例如悬浮或呈气流状悬浮于传递气体中的微粉化材料)和状态调节气体被传递至混合区130。可以根据需要来调节混合区130的大小，并配置该混合区130来实现微粒材料与状态调节材料理想地混合。在某些实施方式中，混合区130可以包括分散头组件，微粒材料和状态调节气体被提供到该组件中并定向进入状态调节区140。备选地，在其他的实施方式中，混合区130可以是状态调节区140内的区域，其中微粒材料和状态调节气体以完成微粒材料在状态调节区内退火所需的混合的方式传递至状态调节区中。在此类实施方式中，微粉化材料可以作为呈气流状悬浮或呈雾化分散至传递气体中的微粒材料被引入至状态调节区内，并且状态调节气体可以被引入至状态调节室中，从而状态调节气体在进入状态调节区140中时开始与传递气体以及分布于其中的微粉化材料混合。

可以在状态调节室内形成状态调节区140，该状态调节室可以为任何适用于保持受控的气体环境并接收微粒材料和状态调节气体的结构，例如柱、罐、管、漏斗、盘绕状等等。可以对状态调节区140内的受控气体环境的特征进行调节，从而实现一种或多种所选微粒材料的理想的状态调节。在特定的实施方式中，状态调节气体以特定的速率传递，并以所选的比例与传递气体混合。例如可以将状态调节气体以目标的气体流速提供至状态调节区140中(例如通过分散头组件)。除了其他因素，气体流速还取决于处理的微粉化材料的量以及气体被引入至状态调节区140中的角度。在某些实施方式中，状态调节气体以大约20SCFM至大约500SCFM的速率被引入至状态调节区140中，而传递气体以大约20SCFM至大约75SCFM的气体流速提供，所述传递气体具有呈气流状悬浮于其中的待进行状态调节的微粒材料。然而，根据状态调节气体和传递气体被引入至状态调节区140中的角度以及被处理的材料的性质，状态调节气体和传递气体的气体流速可以升高至3300SCFM。在其他的实施方式中，状态调节气体可以以30SCFM至大约100SCFM的流速提供，而包含待进行状态调节的微粉化材料的传递气体可以以大约30SCFM至大约60SCFM的气体流速提供。除了控制状态调节气体被引入至受控气体环境中的速率以外，或者作为备选地，可以选择状态调节气体与传递气体的比例来促进微粉化材料的状态调节。在特定的实施方式中，状态调节气体以选自1∶1、1.2∶1、1.4∶1、1.6∶1、1.8∶1、2.0∶1、2.2∶1、2.4∶1、2.6∶1、2.8∶1、3∶1、3.2∶1、3.4∶1、3.6∶1、3.8∶1和4∶1的比例与传递气体混合。

此外，还可以控制状态调节气体的温度。温度会明显地影响微粒材料的退火。在某些实施方式中，状态调节气体的温度选自大约10℃至100℃。在此类实施方式的具体实例中，状态调节气体的温度可以选自以下的一种范围：大约10℃至70℃、大约20℃至50℃、大约10℃至50℃、以及大约20℃至30℃，这取决于被处理的微粒材料的性质。

此外，状态调节气体还可以包含一种或多种溶剂蒸汽。在此类实施方式中，状态调节气体包括具有分散于其中的一种或多种溶剂蒸汽的载气。在状态调节气体中包含溶剂蒸汽会特别适用于减少或消除无定形含量的状态调节工艺中，以及适用于通过溶剂交换来减少或消除一种或多种残留溶剂的存在的状态调节工艺中。

在状态调节气体包含溶剂的情况下，通常根据待进行状态调节的材料来选择溶剂。例如在待进行状态调节的材料为水溶性的实施方式中，状态调节气体可以包括惰性气体内携带的水蒸气。在某些实施方式中，溶剂蒸汽可以为水与水混溶性有机溶剂(例如醇、酮、酯等)的组合。备选地，在待进行状态调节的材料是非水溶性的但在一种或多种有机溶剂中展现出溶解性的实施方式中，状态调节气体中所包含的溶剂蒸汽可以简单地包含有机溶剂蒸汽，例如在惰性气体内携带的醇(例如乙醇、甲醇、异丙醇等)，酮(例如丙酮、甲基酮、乙基酮等)，酯(例如乙酸乙酯等)，脂肪醇(例如辛醇等)或烷烃(例如辛烷，壬烷等)蒸汽。如本申请所用，“惰性”是指与进行状态调节的微粉化材料不具有反应性的载气，并且优选为溶剂蒸汽。惰性气体的实例包括但不限于压缩干燥空气、氮气、惰性气体(例如氩气、氦气等)、二氧化碳，并且可以根据在状态调节气体或状态调节区中使用的溶剂蒸汽或容器蒸汽的组合来选择状态调节气体中所包含的载气。在微粒材料的状态调节包括溶剂交换的实施方式中，可以选择在状态调节气体中所包含的一种或多种溶剂来提供改善的微粒材料的安全性和/或物理化学稳定性。

在状态调节气体包含溶剂的情况下，可以在特定温度或温度范围下制备和保持状态调节气体，以便将溶剂保持为蒸汽。如已经提及的那样，通过将温度选择成促进在所选的停留时间中获得所需的退火水平，控制状态调节气体的温度还可以促进状态调节工艺。

此外，还可以调节在状态调节气体中所包含的溶剂蒸汽的相对浓度，从而针对不同的材料特征来获得所需的状态调节水平。例如可以根据待处理的晶体材料的化学或物理性质来调节状态调节气体内溶剂蒸汽的浓度。在具体的实施方式中，选择状态调节气体的相对湿度(RH)或相对饱和度(RS)、以及温度条件，从而提供超过被处理材料中的无定形含量的玻璃化转化温度(Tg)的RH或RS、以及温度条件。例如对于状态调节气体中所包含的每一种溶剂，可以将溶剂的蒸汽压力保持在该溶剂的饱和蒸汽压的大约0.05至0.95的蒸汽压下。

在无定形材料暴露于超过其玻璃化转化温度的条件时(通常高于玻璃化转化温度20℃)，无定形相的结晶通常快速发生(Lechuga-Ballesteros，D.；Miller，D.P.；Zhang，J.，Residualwaterinamorphoussolids，measurementandeffectsonstability.InProgressinAmorphousFoodandPharmaceuticalSystems，Levine，H.，Ed.TheRoyalSocietyofChemistry：London，2002；pp275-316)。可以在不存在任何溶剂的情况下，通过将无定形材料暴露于高于其玻璃化转化温度的热空气流中，使得无定形材料暴露于超过玻璃化转化温度的温度下。然而，玻璃化转化温度还是无定形材料中存在的溶剂比例的函数，这被称作增塑作用。增塑作用通常通过增塑曲线表示，例如图16中所示的曲线，其示出了给定无定形材料的Tg作为溶剂(在此情况下为水)含量的函数。

此外，保持在无定形材料中的溶剂含量是围绕在无定形固体周围的溶剂的蒸汽浓度的函数。这可以通过图17中提供的吸附等温线来说明。给定材料的吸附等温线是无定形材料中溶剂的量作为给定温度下溶剂活度(其与溶剂蒸汽压与饱和溶剂蒸汽压的比例成正比)的函数的表现。

可以结合玻璃化转化增塑曲线与吸附等温线，从而构建所选材料的稳定性图，如图18中所示的图。图18中所示的稳定性图为针对格隆铵创建的图。该稳定性图可以用于选择本申请所述的系统和方法使用的操作条件，这些条件促进选作进行状态调节的晶体材料的快速退火。例如如图18所示，针对格隆铵，无定形材料的快速结晶在20-40℃的范围下在RH＞50％下发生，并且在60℃下所述的快速结晶仅需要10％RH就能促进退火。

此外，还可以通过改变微粒材料在状态调节区140内的停留时间来调节在状态调节区内发生的退火的性质和程度。停留时间是微粒材料在状态调节区140内经历的平均时间。可以通过改变多个工艺变量中的一个或多个变量来调节微粒材料在状态调节区140内的停留时间。例如可以改变状态调节室的体积和维度来提供更长或更短的停留时间，例如相对更大的体积或更大的物理维度通常导致相对更长的停留时间。此外，还可以调节状态调节气体和/或传递气体的流速和温度来影响停留时间。此外，将状态调节气体或传递气体引入至状态调节室内的方式会影响颗粒的停留时间。例如以产生通常的线性流动通过状态调节室的方式引入状态调节气体和/或传递气体会产生比以形成一种或多种气体的更多湍流再循环分散的方式引入相同一种或多种气体相对更短的停留时间。

通常，微粒材料在状态调节室内的停留时间可以选择为大约0.5秒至几分钟。在特定的实施方式中，该停留时间可以为至多大约10分钟或600秒。在特定的实施方式中，停留时间可以选自大约0.5至大约10秒，0.5至大约20秒，0.5至大约30秒，0.5至大约40秒，以及0.5至大约50秒。在某些此类的实施方式中，可以通过状态调节气体对微粒材料进行一定停留时间的状态调节，该停留时间选自大约0.5秒、1秒、1.5秒、2秒、2.5秒、3秒、3.5秒、4秒、5秒、6秒、7秒、8秒、9秒以及10秒。

微粒材料在状态调节区140中退火后，经过状态调节的材料与状态调节气体分离，并在分离和收集区150中收集。可以使用已知的颗粒收集技术和设备将微粉化材料与状态调节气体分离并收集。在本申请所公开的系统的某些实施方式中，微粉化材料可以在处于分离和收集区150中的同时，持续退火。收集区150可以通过旋风收集器组成或者包括旋风收集器。旋风收集器用于收集微粒材料(包含微粉化材料)，并将此类材料与状态调节气体分离。旋风收集器是市售可得的，并且适合用作本申请所述系统的收集区150。

除了收集装置(例如旋风收集器)以外，可以配置收集器150从而实现对处理材料的直接收集。在配置收集区150从而允许直接收集经过状态调节的材料的情况下，收集区包含的收集器可以简单地将经过状态调节的产物传递至容器中，可以从该容器中收集或移除经过状态调节的材料。此类容器可以包含可以从收集装置上移除的收集袋，该收集袋通常与旋风收集器协同使用。收集袋可以是可密封的，并且使用既能够高效地收集经过状态调节的材料，同时还可以使在收集系统中使用的气体透过的材料制成。在另一个实施方式中，收集区150中所包含的收集器可以配置成保留室。在此类实施方式中，收集器(例如旋风收集器)可以用于将经过状态调节的材料与状态调节气体分离，并将该经过状态调节的材料收集至保留室中，在该保留室中，经过状态调节的材料可以在流动状态下保持所需的时间。根据本说明书处理的晶体材料的退火在该材料离开状态调节区140时，并非总是完成的，并且在收集材料时可以继续。根据被处理的材料和退火条件，将流动状态下的经过状态调节的材料在收集室内保持足够的时间以允许退火工艺额外进行可能会是有利的。

在其他的实施方式中，可以配置收集区150，从而允许进一步处理经过状态调节的材料。在此类实施方式中，收集区150可以与一个或多个其他的系统可操作地连接，包括本申请所述的其他状态调节系统，用于进一步处理经过状态调节的材料。在此类实施例中，可以配置收集区150所包含的收集器来传递经过状态调节的材料而直接用于连续的处理，或者可以配置收集区150，从而包含本申请所述且举例的保留室，或者与该保留室可操作地连通，例如与图19和图20中所示的系统相关联。

在一些实施方式中，本申请所述的系统和方法可以用于同时处理并状态调节不止一种微粒材料。例如两种或多种微粉化材料可以同时引入状态调节区中。多种材料可以结合后再引入至状态调节区中，或者它们可以独立地引入至状态调节区中。在一些实施方式中，可以将多种材料结合后微粉化，并作为包含两种或多种化学实体的组合的微粒材料引入至状态调节区中。甚至，在将两种或多种不同的微粒材料引入至状态调节区(作为结合的产物流或者作为两种或多种独立引入的材料)的情况下，该材料可以展现出相似的溶解性特征(例如每种不同的材料在水中均展现出溶解性，或者每一种材料在给定的有机溶剂中均展现出溶解性)。然而，本申请所述的方法还适用于在相同的状态调节区同时对两种或多种材料进行状态调节，其中两种或多种不同材料的至少两种材料展现出不同的溶解性特征(例如至少一种材料是水溶性的，而另一种仅溶解于有机溶剂中，或者一种材料可溶解于第一有机溶剂中，而第二种材料可溶解于第二有机溶剂中)。

根据本说明书的用于对微粉化材料进行在线状态调节的系统的某些实施方式可以通过图2中所示的系统来表示。由于图2中所示的系统的传递区包括配置成用于对待进行状态调节的材料进行微粉化的装置，所以该系统的传递区是指微粉化区210。如图2中所示，微粉化区210可以配置成将呈雾化的微粉化颗粒直接传递至混合区230中。在具体的实施方式中，微粉化区210包括喷磨机213，并且使用标准的进料器212将待微粉化的晶体材料211传递至喷磨机213中。在微粉化之后，微粉化材料235可以通过出口214经传递气体216携带以雾化颗粒的形式传递并提供至混合区230中。

微粉化晶体颗粒以具有所需粒径分布的微粉化材料的形式提供至混合区230中。在某些实施方式中，例如至少90％体积百分比的微粉化颗粒展现出大约10μm或更低的光学直径。在其他的实施方式中，至少90％体积百分比的微粉化晶体颗粒展现出选自大约10μm至大约1μm、大约9μm至大约1μm、大约8μm至大约1μm、大约7μm至大约1μm、大约5μm至大约2μm、和大约3μm至大约2μm范围的光学直径。在其他的实施方式中，至少90％体积百分比的微粉化晶体颗粒展现出选自10μm或更低、9μm或更低、8μm或更低、7μm或更低、6μm或更低、5μm或更低、4μm或更低、3μm或更低、2μm或更低、或1μm或更低的光学直径。

微粉化区210可以与外部环境分离，或者可以包含在安全屏障或包围物(未示出)中。当微粉化材料是活性剂或者其它具有生物活性物时，此类设计会特别有利。可以使用安全屏障来防止与微粉化区210中产生的任何微粉化材料发生不需要的接触。在本申请所述的系统包含安全屏障的情况下，其可以由足以容纳微粉化颗粒的任何合适的材料配置而成，例如金属、玻璃、塑料、复合材料等。

参照图2，在特定的实施方式中，在线状态调节系统中使用的状态调节气体226可以在状态调节气体提供区220中制备。例如状态调节气体提供区220可以包含加热室221，可以将载气222提供至该加热室221中并加热至所需的温度。在一个此类的实施方式中，加热室221包含加热源，例如电加热器或电炉，用于加热载气222。提供用于本申请所公开的系统中的载气222可以包含适用于本申请所述的用于对给定微粉化晶体材料进行状态调节的方法的一种或多种气体。例如载气222可以包含一种或多种惰性气体或大气气体，例如本申请所述的那些，包括例如压缩空气、氮气、氧气和氦气。

状态调节气体提供区220可以进一步包含液体蒸发室225。用于生产分散于载气222中的溶剂蒸汽的溶剂可以在蒸发室225中产生或者由蒸发室225提供，并且可以配置该蒸发室，从而提供在状态调节气体226中具有所需浓度的溶剂蒸汽的载气222。在微粉化晶体材料是水溶性的情况下，所述的溶剂可以为水性溶剂，例如纯化的或蒸馏的水，并且在此类实施方式中，蒸汽室225被配置成用于产生具有所需相对湿度的状态调节气体226。在其他的实施方式中，特别是在待进行状态调节的微粉化晶体材料是非水溶性的情况下，用于本申请所公开的系统中的溶剂可以为非水性液体，例如本申请所述的有机溶剂。

液体喷雾器223可以用于将液体溶剂以悬浮在载气222中的雾化液滴224的形式传递至载气222中。液体溶剂的雾化有利于液体溶剂在蒸气室225中转化成溶剂蒸汽。在更具体的实施方式中，在本申请所述的系统中使用的液体喷雾器提供了对传递至载气222中的雾化液滴的尺寸、以及雾化的液体溶剂的速率和体积的控制。在使用液体喷雾器223的情况下，该液体喷雾器223可以选自例如压力喷嘴、气动喷雾器和碰撞射流喷雾器。在一个此类的实施方式中，载气222在加热室221中加热，液体喷雾器223将液体溶剂传递至状态调节气体提供区220内的载气中，并且载气222和雾化液体溶剂224被提供至液体蒸发室225中。当载气222和雾化液体溶剂224通过液体蒸发室时，液体溶剂蒸发并且载气形成具有所需溶剂蒸汽浓度的状态调节气体226。

在某些实施方式中，在溶剂蒸汽由水性溶剂形成的情况下，可以在大约20℃至大约100℃的温度、且大约0.05％至大约75％的相对湿度下提供状态调节气体226。在更具体的实施方式中，在用于形成溶剂蒸汽的溶剂为水性溶剂的情况下，可以在选自至少大约20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃和30℃的温度、且选自至少大约50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％和75％的相对湿度下提供状态调节气体226。但是，在特定的实施方式中，所述的温度可以高达22℃，相对湿度可以低至0.05％。

继续参照图2，混合区230被配置成用于将进入的微粉化的晶体材料235与状态调节气体226混合。在特定的实施方式中，混合区230被配置成用于将传递气体流216与状态调节气体226混合。在本申请所述的用于对微粉化活性剂进行在线状态调节的系统的一些实施方式中，混合区230可以包含分散头组件，其被配置成用于将传递气体216与状态调节气体226混合。参照图3A、3B和3C，适用于本申请所述的系统的分散头组件330可以包括外罩335和混合头340，状态调节气体326和传递气体316可以在其中混合。外罩335包含状态调节气体入口324和气体出口325，其中所述的状态调节气体326可以通过状态调节气体入口324提供至分散头组件330。如图3C所示，状态调节气体326可以被传递至混合头340中，并在此通过注射入口342进入注射嘴345。此外，混合头340还可以包含传递气体入口350，传递气体316(含有呈气流状悬浮于其中的微粉化材料)可以通过该入口进入注射嘴345。当传递气体316和状态调节气体326进入注射嘴345时，它们混合在一起，由此将微粉化晶体材料暴露于状态调节气体326。

在根据本说明书的系统中包含混合头的情况下，如图3所示，混合头可以是可修改的并且可更换的，这样混合头340可以从分散头组件330上除去，并修改或更换成不同的混合头。可以修改和调整混合头340的设计(例如一个或多个喷射嘴入口342的尺寸、形状、数量和位置)，从而控制传递气体和状态调节气体离开混合头340并被传递至状态调节区240的混合动力、体积和/或速率。在具体的实施方式中，可以修改和调整混合头340的设计，包括传递气体入口350的尺寸、形状和位置，从而控制离开混合头340的混合气体的混合动力和体积和/或速率。

在某些实施方式中，可以配置分散头组件和/或混合头，从而使得状态调节气体与微粉化晶体材料在进入状态调节区240时混合。备选地，可以配置分散头组件和/或混合头，使得状态调节气体和微粉化晶体材料在混合物离开混合区230前混合并被传递至状态调节区240中。例如图4A和4B提供了在本申请所述的系统中使用的不同混合头的进一步实施方式。图4A示出了混合头420，其包括传递气体入口450和位于喷射嘴445底座附近的喷射嘴入口425。图4B示出了混合头430，其包括传递气体入口450和位于喷射嘴445边缘的喷射嘴入口435。在进一步实施方式中，本申请所公开的混合头可以包括一个或多个喷射嘴入口，其位于喷射嘴445内或喷射嘴445周围的所需的位置。在其他的实施方式中，状态调节气体和微粉化晶体材料可以在喷射嘴445中混合，然后混合物离开混合区230，并被传递至状态调节区240。

本申请所公开的系统可以包括混合区230，其被配置成用于以所需的比例混合状态调节气体226和传递气体216，例如气体体积比例(体积/体积)或质量流速比例(SCFM/SCFM)。例如在特定的实施方式中，混合区(包括例如分散头组件)可以被配置成用于以大约1至4份的状态调节气体226与大约1份的传递气体216的比例混合状态调节气体226和传递气体216。在某些此类的实施方式中，状态调节气体226可以以一定比例与传递气体216混合，其中所述的比例选自大约1∶1、1.2∶1、1.4∶1、1.6∶1、1.8∶1、2.0∶1、2.2∶1、2.4∶1、2.6∶1、2.8∶1、3∶1、3.2∶1、3.4∶1、3.6∶1、3.8∶1和4∶1中的任意一者。

参照图2，在本申请所述的系统中所包含的状态调节区240(在本申请中也称为“状态调节室”)被配置成包含并保持受控的气体环境，该气体环境经过调整而适于对所需的微粉化材料进行状态调节，并从混合区230接收传递气体216和状态调节气体226。如上文所述，在一些实施方式中，状态调节室240和混合区230可以以排列成彼此流体连通的分离的亚系统方式提供。备选地，混合区230和状态调节室240可以整合，使得不需要2个不同的亚系统。在分离的亚系统的条件下，可以配置混合区230和状态调节室240，使得混合的传递气体216和状态调节气体226由混合区230传递至状态调节室240中。

在某些实施方式中，在状态调节气体226和包含微粉化活性剂颗粒的传递气体216在混合区230中混合在一起之后，微粉化的颗粒235与状态调节气体226一起进入状态调节室240中。在状态调节室240中时，微粉化的颗粒235暴露于状态调节气体226所需的时间，并且在状态调节室240中的停留时间中，包含在微粉化颗粒235中的无定形材料退火。可以通过以下一个或多个来控制微粉化颗粒235在状态调节室240中的停留时间：状态调节室240的维度和几何形状；状态调节气体226和传递气体216的混合物被传递至状态调节室240中的速率；状态调节气体226和传递气体216的混合物在状态调节室240中的流动模式；传递气体216和状态调节气体226的混合物所携带的微粉化材料的量；以及用于收集经过状态调节的微粉化材料的系统。在特定的实施方式中，微粉化活性剂颗粒235在状态调节室240中的停留时间可以为大约0.5至10秒的一段时间。在某些此类的实施方式中，微粉化颗粒235在状态调节室240中的停留时间可以选自本申请详细描述的停留时间之一。

适用于本申请所述的系统中的状态调节室240可以被配置成例如罐、柱、漏斗、管或其他合适的装置或结构。在进一步实施方式中，状态调节室240可以进一步包含加热器、入口、出口以及用于控制状态调节室240中条件和气流的其他手段和装置。可以通过调节例如状态调节室240的长度、宽度、高度、体积和形状来改变状态调节室240的几何形状。

经过状态调节的微粉化活性剂颗粒246在分离区250与状态调节气体226分离。分离区250可以包含以下原件或装置，其被设计成用于将经过状态调节的微粉化活性剂颗粒246与载气216和状态调节气体226分离，例如旋风分离器、袋收集器或如本领域那些技术人员已知的其他分离设备。在特定的实施方式中，分离区250可以包含排放出口255，例如排放气体和其他材料可以由此从分离区250出去。尽管微粉化的材料已经在状态调节区240中经过状态调节，但是在某些实施方式中，退火工艺在从状态调节区240收集微粉化材料时并未立即结束。例如在某些实施方式中，尽管状态调节区240的受控的气体环境启动了或者甚至基本完成了退火工艺，但是当微粉化材料离开状态调节区240并被分离和收集时，无定形材料的退火仍继续。除了将经过状态调节的微粉化材料与传递和状态调节气体分离的系统或装置以外，分离区250可以进一步包含一个或多个过滤器和收集器。过滤器可以放置于例如排放出口255处，从而捕获或防止精细物质发生不希望的逃逸。此外，收集器260包含在分离区250中，从而促进对经过状态调节的材料的捕获和保留。一旦经过状态调节的晶体材料被收集，便可以根据需要进行储存或进一步处理晶体材料。

尽管图1和图2示出了具有单一状态调节区的状态调节系统，但是根据本说明书的系统还可以包含多个状态调节区。在此类实施方式中，不同的状态调节区可以将结晶微粒材料暴露于不同的退火条件。因此，此类系统可以配置成用于提供多个在线状态调节步骤。图19和图20提供了状态调节系统的2个实施方式的示意图，其中所述的系统提供了2个状态调节区，从而有利于在单一的系统内进行多个退火步骤。

如图19所示，本申请所述的状态调节系统600可以包含如本申请所述的传递区610、状态调节气体提供区620、混合区630、状态调节区640和收集区650。此外，所述的系统可以包含产物保留室660，其通过例如截止阀670与收集区650分离。在此类实施方式中，可以如与图1和图2中所示的系统相关的描述内容，来配置所述的状态调节系统，并且该系统可以适用于使用本申请所述的任何合适的处理条件使多种材料退火。当将经过状态调节的产物收集于收集区650中时，截止阀670保持开放，并且经过状态调节的产物被传递至产物保留室660中。产物保留室660可以被配置成用于保持状态调节产物的连续流动状态。截止阀670可以是适用于这种情况的任何阀结构，其可以在开放和封闭状态之间循环，并且当该阀封闭时，可以提供能够将经过状态调节的材料与收集区650分离的物理屏障。在某些实施方式中，截止阀670将产物保留室660与收集区650之间密封，使得一旦封闭，则经过状态调节的产物不会回撤至收集区650中，并且工艺气体(例如传递气体或状态调节气体)不能在收集区650和产物保留室660之间通过。

一旦经过状态调节的产物被传递至产物保留室660中，则该产物可以保持流动状态，并且截止阀670封闭。此时，所述的系统可以再平衡，从而提供第二状态调节气体。在此类实施方式中，状态调节系统600的上游组件(例如传递区610、状态调节气体提供区620、混合区630、状态调节区640和收集区650)可以将用于对产物保留室660中存在的材料进行状态调节的第一状态调节气体清除掉，并且可以由气体提供区620提供和/或在气体提供区620中产生第二状态调节气体。一旦所述的系统与第二状态调节气体达到再平衡，则可以开放截止阀670，从而使产物保留室660中所包含的经过状态调节的产物暴露于第二状态调节气体。当产物在第二状态调节气体中暴露足够完成第二次退火的一段时间后，可以在产物保留室660内将产物维持在流动的液体状态。可以调节第二状态调节气体的性质和内容物(包括一种或多种溶剂的存在及其浓度)以及第二状态调节气体的温度、流速和方向或涡流，从而使用本申请所述的工艺条件对广范围内所选的材料实施所需的第二退火。通过调节第二状态调节气体的特征以及微粒材料在产物保留室660中的停留时间，图19所示的系统可以用于使用单一系统提供多个状态调节步骤。

可以根据材料本身、一种或多种状态调节气体以及所需的退火性质或程度，容易地调节经过状态调节的产物在保留室660中的停留时间。例如如同颗粒在状态调节区内进行状态调节那样，经过状态调节的产物在保留室660内的停留时间可以为几秒或几分钟。例如经过状态调节的材料在保留室660内的停留时间可以选自上文详细描述的与状态调节区有关的那些停留时间。但是，经过状态调节的产物还可以不确定地保持在保留室660内。在某些实施方式中，经过状态调节的产物在保留室660内保持一定的时间，该时间选自至多5分钟、至多10分钟、至多30分钟、至多1小时、至多1.5小时、至多2小时、至多5小时、至多10小时、至多12小时、至多18小时、和至多24小时。这种灵活性能够使经过状态调节的产物暴露于第二状态调节气体的时间达到完成第二状态调节所需的任何时间量。相对更长的停留时间可以提供在长时间内暴露于第二状态调节气体，并且可能会特别用于，与在给定系统的状态调节区内实际实现的时间相比，需要更长时间的第二状态调节工艺。图20示出了状态调节系统700，其包含2个状态调节亚系统、第一状态调节系统701和第二状态调节系统801。第一状态调节系统701包括传递区710、第一状态调节气体提供区720、第一混合区730、第一状态调节区740和第一收集区750。第一状态调节系统701和第二状态调节系统801可以通过例如第一保留室760以及一个或多个截止阀770(仅示出单一的截止阀)分开。第一保留室760可以配置成用于保持由第一状态调节系统701接收的连续流动状态下的经过状态调节的产物，并且截止阀770可以为适用于在这种情况的任何阀结构，其可以在开放和封闭状态之间循环，并且当该阀封闭时，其提供了能够隔离第一和第二状态调节系统701、801的物理屏障。在某些实施方式中，截止阀770将第一保留室760与第二状态调节系统801之间密封，从而当封闭时，由第一状态调节系统701收集得到的产物不能进入第二状态调节系统801中，被转移至第二状态调节系统801的材料将不会回撤至第一状态调节系统701中，并且工艺气体(例如传递气体或状态调节气体)不会在第一和第二状态调节系统701、801之间通过。在一些实施方式中，第二截止阀(未示出)可以位于第一保留室760和第一收集区750之间。这种配置对于需要将第一和第二状态调节系统701、801之间的工艺气体的流通减到最少会是特别有利的。

如图20所示，第二状态调节系统801可以包含第二状态调节气体提供区820，第二混合区830，第二状态调节区840和第二收集区850。在图20所示的实施方式中，可以如与图1和图2中所示的系统相关的描述内容，来配置第一和第二状态调节系统701、801，并且所述的系统可以适用于使用本申请所述的任何工艺条件来对广范围的材料进行状态调节。

当材料在第一状态调节系统701中处理时，所述的材料发生第一退火，并且第一退火材料收集于第一收集区750中，并被传递至第一保留室760。当所述的产物在第一状态调节系统701中被处理并收集于第一保留室760中时，截止阀770通常保持封闭。一旦第一状态调节处理完成并且第一退火材料收集于第一保留室760中，则截止阀770可以开放，并且第一退火材料被传递至第二混合区830。当第一退火材料被传递至第二混合区830或处于第二混合区830时，该第一退火材料可以被分散于传递气体中。该传递气体可以为本申请所述的任何合适的传递气体，并且通过使第一退火产物分散于传递气体中，第一退火产物悬浮或呈气流状悬浮于传递气体中。第二状态调节气体是在第二状态调节气体提供区820中传递和/或生成的，并且第二状态调节气体在第二混合区830中与第一退火产物(以及用于分散第一退火产物的任何传递气体)混合。

在第二状态调节区840中，第一退火产物保持呈气流状悬浮、悬浮或呈雾化分散于第二状态调节气体中。第一退火产物在第二状态调节区840中保持足以完成第二退火的一段时间。如同本申请所述的系统的各个实施方式中使用的状态调节气体那样，可以使用本申请所述的处理条件来调节第二状态调节气体的性质和内容物(包括一种或多种溶剂的存在和浓度，以及第二状态调节气体的温度、流速及方向或湍流)，从而完成广范围所选材料所需的第二退火。通过调节第二状态调节气体的特征和微粒材料在第二状态调节区840中的停留时间，图20中所示的系统可以用于使用单一系统提供多个状态调节步骤。

尽管与本申请提供的附图中所述的实施方式相关联来进行描述，但是根据本说明书的状态调节系统不限于具体所示的实施方式。用于对本申请所述的结晶微粒材料进行状态调节的系统是可扩展的并且适用于各种尺寸的区域。在特定的实施方式中，本申请所公开的系统可以根据所需的输出速率及可利用的空间和设备，对例如气体流速、活性剂质量、材料输出、所需的颗粒的停留时间等按比例扩大或按比例缩小。在某些实施方式中，本申请所公开的系统可以组装成模块单元，并入或建造于已建立的用于制造经过状态调节的微粒材料的工艺和系统中，并且很好地适用于经过状态调节的微粉化微粒的高效生产。例如本申请所公开的系统可以引入至市售的研磨和微粉化工艺中，或者建造于喷雾干燥系统中。在进一步实施方式中，本申请所述的系统可以作为批量生产的一部分操作，其中一种或多种微粉化材料是经过状态调节的，然后收集于分开的批量中。在备选的实施方式中，本申请所述的系统可以作为连续供料工艺的一部分操作，由此一种或多种微粉化的材料被连续地传递至系统中，并连续地进行状态调节并收集。

III.用于对微粒晶体材料进行状态调节的方法

此外，本申请还提供了对微粒晶体材料进行状态调节的方法。可以使用本申请提供的状态调节的方法来实施根据本说明书的方法。通常，本申请所述的方法包括：(1)形成和/或提供晶体微粒材料；(2)将微粒材料引入气体环境中，其中微粒材料与状态调节气体共混；(3)保持微粒材料与状态调节气体接触所需的停留时间；以及(4)收集经过状态调节的微粒材料。在具体的实施方式中，微粒材料为微粉化晶体材料。可以使用本申请所述的方法进行状态调节的材料的实例包括已经描述的那些材料。在根据本说明书的方法的特定实施方式中，待进行状态调节的材料通常呈气流状悬浮或呈雾化分散于与状态调节气体共混的传递气体中，并且当微粒材料通过状态调节区时，其保持气流状悬浮、悬浮或呈雾化分散于状态调节气体中。控制状态调节气体的性质以及微粒材料在状态调节区中的停留时间，从而完成材料的退火。

在具体的实施方式中，所述的方法包括用于对晶体材料进行微粉化、状态调节和收集的连续工艺。在此类实施方式中，形成晶体材料包括使材料经过微粉化工艺，并且微粉化材料的状态调节可以与颗粒的收集一起在线实施。在本申请所述的方法提供微粉化材料(或者更通常地，任何尺寸的被粉碎的材料)的在线(in-line)或在线(in-process)状态调节的情况下，微粒材料可以与状态调节气体共混，并保持在状态调节区内从而使微粒退火，然后进行颗粒收集。

在其他的实施方式中，根据本说明书的方法包括第一和第二状态调节步骤。在此类实施方式中，晶体微粒材料可以被引入(例如呈气流状悬浮、悬浮或呈雾化分散于)第一状态调节气体中，从而实施第一退火，并且随后被引入(例如呈气流状悬浮、悬浮或呈雾化分散于)第二状态调节气体中，从而实施第二退火。备选地，对于某些材料而言，可以选择能够提供基本同时进行微粒材料第一和第二退火的状态调节气体。例如在第一和第二退火是使用单一状态调节气体来实施的方法中，状态调节气体可以通过蒸发或溶剂更换来减少无定形含量并除去不希望的残留溶剂而使微粒材料退火。

所提供的方法可以经过调整而适用于待处理的具体材料。例如葡萄糖吡咯可以作为使用本申请所述的系统和方法进行状态调节的活性剂。晶体葡萄糖吡咯的微粉化会得到包含大量无定形含量的微粉化材料，在特定的实施方式中，本方法可以适用于减少或消除晶体葡萄糖吡咯微粒中的无定形材料。根据本说明书进行状态调节的葡萄糖吡咯可以为任何晶体形式、同分异构体形式或同分异构体形式的混合物。就此而言，可以选择葡萄糖吡咯的形式来优化葡萄糖吡咯的活性和/或稳定性。在合适的情况下，葡萄糖吡咯可以以盐(例如碱金属或胺盐，或者作为酸加成盐)、酯或溶剂化物(水合物)的形式提供。合适的反离子包括例如氟化物、氯化物、溴化物、碘化物、硝酸盐、硫酸盐、磷酸盐、甲酸盐、乙酸盐、三氟乙酸盐、丙酸盐、丁酸盐、乳酸盐、柠檬酸盐、酒石酸盐、苹果酸盐、马来酸盐、琥珀酸盐、苯甲酸盐、对氯苯甲酸盐、二苯基-乙酸盐或三苯基乙酸盐、邻羟基苯甲酸盐、对羟基苯甲酸盐、1-羟基萘-2-羧酸盐、3-羟基萘-2-羧酸盐、甲磺酸盐和苯磺酸盐。在本申请所述的方法的特定实施方式中，使用了葡萄糖吡咯的溴化物盐，即，3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1，1-二甲基-溴化物。葡萄糖吡咯的溴化物盐通常称为格隆铵。格隆铵是市售可得的，并且可以根据美国专利No.2,956,062中列出的过程来制备，该专利的内容通过引用并入本申请。

在晶体葡萄糖吡咯(例如晶体格隆铵)作为通过本申请所述的方法处理的材料的情况下，葡萄糖吡咯材料可以微粉化，从而展现出本申请所述的粒径特征，例如适用于肺传递的粒径分布。此外，可以使用任何合适的微粉化技术来制备和提供微粉化的葡萄糖吡咯，并通过适用于所选的微粉化技术的传递气体传递至状态调节室中。在一个此类的实施方式中，葡萄糖吡咯通过喷磨机微粉化，并且传递气体可以是离开喷磨机的典型气流，其中包含成雾化的微粉化葡萄糖吡咯颗粒。

在具体的实施方式中，可以根据本申请所述的方法来处理葡萄糖吡咯(格隆铵)的溴化物盐。在格隆铵作为待进行状态调节的材料的情况下，状态调节气体可以以大约1至4份状态调节气体流与大约1份传递气体的比例与传递气体(例如，喷磨机气流)混合。在某些此类的实施方式中，状态调节气流可以以一定比例与喷磨机气流混合，其中所述的比例选自大约1∶1、1.2∶1、1.4∶1、1.6∶1、1.8∶1、2.0∶1、2.2∶1、2.4∶1、2.6∶1、2.8∶1、3∶1、3.2∶1、3.4∶1、3.6∶1、3.8∶1和4∶1。在具体的实施方式中，状态调节气体可以以大约150SCFM至大约500SCFM的气体流速提供，而传递气体以大约20SCFM至大约75SCFM的气体流速提供。但是，在一些实施方式中，根据用于状态调节区的所需条件和被处理的材料的性质，状态调节气体和传递气体的气体流速可以升高至3300SCFM。

当对格隆铵进行状态调节时，可以在大约20℃至大约30℃的温度下传递状态调节气体，并且该气体包含水蒸气作为溶剂。在用于对格隆铵进行状态调节的方法的特定的实施方式中，状态调节气体的温度可以选自至少20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃和30℃。此外，在根据本申请所述的方法使格隆铵退火的状态调节气体中包含水蒸气的情况下，可以提供使得相对湿度为大约50％至大约80％的一定浓度的水蒸气。在用于对格隆铵进行状态调节的方法的特定的实施方式中，可以在本申请所述的温度以及一定的相对湿度下提供状态调节气体，其中所述的相对湿度选自至少大约50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％和75％。在本申请所述的温度和相对湿度下，微粉化格隆铵材料在状态调节室中的停留时间可以为大约0.5至大约10秒。在某些此类的实施方式中，微粉化的格隆铵材料在状态调节室内存在一定的停留时间，该时间选自大约0.5秒、大约1秒、大约1.5秒、大约2秒、大约2.5秒、大约3秒、大约3.5秒、大约4秒、大约5秒、大约6秒、大约7秒、大约8秒、大约9秒和大约10秒。但是，可以根据需要来调节停留时间，从而使得无定形含量理想地减少。

在其他的实施方式中，所提供的方法可以经过调整而适用于可溶解于有机溶剂的材料的退火。例如本申请所述的方法可以经过调整而适用于可溶解于有机溶剂的皮质甾类活性剂的状态调节。在某些此类的实施方式中，本申请所述的方法可以经过调整而适用于选自氟替卡松和布地奈德的皮质甾类的状态调节。氟替卡松、氟替卡松的药物可接受的盐(例如氟替卡松丙酸盐)和此类材料的制备是已知的，并且在例如美国专利No.4,335,121、4,187,301，和美国专利公开No.US2008/125407中有所描述，这些专利的内容通过引用并入本申请。布地奈德也是公知的，并且在例如美国专利No.3,929,768中有所描述，该专利的内容通过引用并入本申请。

晶体皮质甾类(例如布地奈德和氟替卡松)的微粉化可以得到包含大量无定形含量的微粉化材料，并且在特定的实施方式中，本发明的方法可以适用于减少或消除微粒晶体皮质甾类材料中的无定形材料。根据本说明书进行状态调节的皮质甾类可以为任何晶体形式、同分异构体形式或同分异构体形式的混合物。就此而言，可以选择皮质甾类的形式，从而优化皮质甾类的活性和/或稳定性。在合适的情况下，可以提供盐(例如碱金属或胺盐，或则作为酸加成盐)、酯或溶剂化物(水合物)形式的皮质甾类。

在晶体皮质甾类(例如晶体氟替卡松或布地奈德)为通过本申请所述的方法处理的材料的情况下，皮质甾类材料可以被微粉化，从而展现出本申请所述的粒径特征，例如适用于肺传递的粒径分布。此外，可以使用任何合适的微粉化技术来制备和提供微粉化的皮质甾类，并通过适用于所选的微粉化技术的传递气体传递至状态调节室中。在一个此类的实施方式中，所选的皮质甾类通过喷磨机微粉化，并且传递气体可以是离开喷磨机的典型气流，其中包含成雾化的微粉化皮质甾类颗粒。

在具体的实施方式中，根据本申请所述的方法来处理的皮质甾类可以选自氟替卡松丙酸酯和布地奈德。在此类实施方式中，状态调节气体可以以大约1至4份状态调节气体流与大约1份传递气体(例如喷磨机气流)的比例与传递气体混合。在某些此类的实施方式中，状态调节气流可以以一定比例与喷磨机气流混合，其中所述的比例选自大约1∶1、1.2∶1、1.4∶1、1.6∶1、1.8∶1、2.0∶1、2.2∶1、2.4∶1、2.6∶1、2.8∶1、3∶1、3.2∶1、3.4∶1、3.6∶1、3.8∶1和4∶1。在具体的实施方式中，状态调节气体可以以大约150SCFM至大约500SCFM的气体流速提供，而传递气体以大约20SCFM至大约75SCFM的气体流速提供。但是，在一些实施方式中，根据用于状态调节区的所需的条件和被处理的材料的性质，状态调节气体和传递气体的气体流速可以升高至3300SCFM。

当对在有机溶剂中展现出溶解性的皮质甾类(例如氟替卡松丙酸酯或布地奈德)进行状态调节时，状态调节气体可以以大约20℃至大约30℃的温度来传递，并且包含有机溶剂蒸汽作为溶剂。在用于对皮质甾类(包括选自氟替卡松丙酸酯或布地奈德的皮质甾类)进行状态调节的方法的特定的实施方式中，状态调节气体的温度可以选自至少20℃、21℃、22℃、23℃、24℃、25℃、26℃、27℃、28℃、29℃和30℃。

此外，在包含在状态调节气体中时，有机溶剂蒸汽可以在状态调节气体中提供，从而使溶剂在状态调节区中的相对饱和度为大约10％至大约95％。合适的有机溶剂包括醇(例如乙醇、甲醇、异丙醇等)，酮(例如丙酮、甲基酮、乙基酮等)，酯(例如乙酸乙酯等)，脂肪醇(例如辛醇等)或烷烃(例如辛烷，壬烷等)。在对皮质甾类材料(包括选自氟替卡松丙酸酯或布地奈德的皮质甾类)进行状态调节的具体的实施方式中，有机溶剂蒸汽可以在状态调节气体中提供，从而使得状态调节区中溶剂的相对饱和度为大约50％至大约80％。例如在用于对皮质甾类材料(包括选自氟替卡松丙酸酯或布地奈德的皮质甾类)进行状态调节的方法的实施方式中，可以在本申请所述的温度以及提供选自至少大约50％、51％、52％、53％、54％、55％、56％、57％、58％、59％、60％、61％、62％、63％、64％、65％、66％、67％、68％、69％、70％、71％、72％、73％、74％和75％的相对溶剂饱和度下提供状态调节气体。在本申请所述的温度和相对溶剂饱和度下，微粉化皮质甾类材料在状态调节室中的停留时间可以为大约0.5至大约10秒。在某些此类的实施方式中，微粉化皮质甾类材料在状态调节室中存在一定的停留时间，该时间选自大约0.5秒、大约1秒、大约1.5秒、大约2秒、大约2.5秒、大约3秒、大约3.5秒、大约4秒、大约5秒、大约6秒、大约7秒、大约8秒、大约9秒和大约10秒。但是，可以根据需要来调节停留时间，从而取得所需的状态调节。

如以下试验性实例进一步证明那样，根据本说明书的方法可以适用于完成展现出多样的物理和化学性质的多种材料的状态调节。

IV.示例性实施方式

在具体的实施方式中，根据本说明书对微粒晶体材料(例如微粉化的晶体材料)进行状态调节的方法包括：提供呈雾化的微粉化晶体颗粒，其中所述的微粉化晶体颗粒包含无定形材料和/或残留溶剂；将微粉化晶体颗粒在与微粉化仪器的出口直接连接的室中与包含载气和状态调节蒸汽的状态调节气体连续混合；使微粉化晶体颗粒与状态调节气体保持接触足以使得所述的微粉化晶体颗粒发生退火的时间，其中所述的退火产生相转化；并将微粉化晶体颗粒与状态调节气体分离。如本申请详细描述的那样，此类相转化是指在微粒晶体材料中存在的大量晶体的改变。在此类实施方式中，相转化可以选自晶体溶剂的去除，晶体溶剂的替换，无定形相向晶体相的改变，或者除无定形相向晶体相改变以外的物理结构的改变。

根据本申请所述的任何方法处理的材料(例如微粉化晶体材料)可以与状态调节气体混合大约0.1至600秒，然后微粉化的晶体材料离开状态调节区。

根据本申请所述的任何方法处理的材料(例如微粉化晶体材料)可以与状态调节气体混合大约2至6秒，然后该材料离开状态调节区。

根据本申请所述的任何方法处理的材料(例如微粉化晶体材料)可以与状态调节气体混合大约3秒，然后微粉化的晶体材料离开状态调节区。

根据本申请所述的方法处理的材料(例如微粉化晶体材料)可以是水溶性的。在根据本申请所述的方法处理的材料为水溶性的情况下，状态调节气体可以包括作为水性溶剂蒸气的溶剂蒸气，并且状态调节气体可以在大约20℃至100℃的温度以及大约0.05％至95％的相对湿度下提供。

根据本申请所述的方法处理的材料(例如微粉化晶体材料)可以是非水溶性的(例如可溶解于一种或多种有机溶剂中)。在根据本申请所述的方法处理的材料并非水溶性的情况下，状态调节气体可以包括作为有机溶剂蒸气的溶剂蒸气，并且状态调节气体可以在大约20℃至100℃的温度以及非水性溶剂的蒸气压为大约0.05％至95％下提供。

根据本申请所述的方法处理的材料(例如微粉化晶体材料)可以是水溶性和非水性材料的混合物。在此类情况下，状态调节气体可以包含溶剂蒸气，该溶剂蒸气包含水性溶剂蒸气和有机溶剂蒸气，并且状态调节气体可以在大约10℃至100℃的温度以及水性溶剂的相对湿度为大约0.05％至95％且非水性溶剂的蒸气压为大约0.05％至95％下提供。

在本申请所述的任意一种方法中，待处理的材料(例如微粉化晶体材料)可以呈气流状悬浮、悬浮或呈雾化分散于传递气体中，然后与状态调节气体混合。在此类实施方式中，可以使用喷磨机生产所述的材料，并使其呈雾化分散于喷磨机气流中。

在本申请所述的方法和系统的任意一个实施方式中，状态调节气体可以以大约1至10份状态调节气体与大约1份雾化微粉化晶体材料的比例与微粒材料(例如雾化微粉化晶体材料)混合。在此类实施方式中，雾化微粉化晶体材料可以呈气流状悬浮、悬浮或呈雾化分散于传递气体中。

在本申请所述的系统和方法的任意一个实施方式中，状态调节气体在与微粒晶体材料混合时，以大约25标准立方英尺/分钟(SCFM)至大约300SCFM的流速提供。

在本申请所述的系统和方法的任意一个实施方式中，微粒材料(例如微粉化晶体材料)在与状态调节气体混合时，可以呈气流状悬浮、悬浮或呈雾化分散于传递气体中，并且雾化微粒材料以大约25标准立方英尺/分钟(SCFM)至大约200SCFM的流速提供。

在本申请所述的系统和方法的任意一个实施方式中，状态调节气体可以包含氮气。

在本申请所述的系统和方法的任意一个实施方式中，微粒材料(例如微粉化晶体材料)可以在封闭的室中与状态调节气体混合。

在本申请所述的系统和方法的任意一个实施方式中，微粒材料(例如微粉化晶体材料)可以为葡萄糖吡咯，包括格隆铵、迪西皮罗尼姆(dexipirronium)、东莨菪碱、托吡卡胺、哌仑西平、茶苯海明、噻托溴铵、达托铵(darotropium)、阿地溴铵、芜地溴铵(umeclidinium)、曲司氯铵、异丙托铵(ipatropium)、阿托品、苯托品、氧托溴铵、麻黄硷、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、二羟苯基异丙氨基乙醇、舒喘灵、沙丁胺醇、沙美特罗、间羟叔丁肾上腺素、氟替卡松(氟替卡松丙酸酯)、布地奈德、莫米松、环索奈德和化合物A中的一种。

在具体的实施方式中，根据本说明书用于对微粒晶体材料(例如微粉化晶体材料)进行状态调节的系统包括：用于传递微粒材料的传递区；与传递区流体连通的混合区，其中所述的微粒晶体材料由微粉化区传递至混合区，并且在其中与状态调节气体混合；与混合区流体连通的状态调节气体提供区，该状态调节气体提供区以所需要的温度和溶剂蒸汽浓度将状态调节气体提供至混合区，从而与微粒晶体材料混合；与混合区流体连通的状态调节区，其中微粒晶体材料和状态调节气体的混合物被传递并保持在状态调节区达到所需的停留时间；以及分离和收集区，在其中经过状态调节的微粒晶体材料与状态调节气体分离，并收集经过状态调节的材料。在某些此类的实施方式中，传递区可以为微粉化区，其包含用于微粉化微粒晶体材料的装置。

在特定的实施方式中，本申请所述的系统被配置成用于处理水溶性的微粒晶体材料(例如微粉化晶体材料)，并且状态调节气体提供区被配置成用于提供状态调节气体，该状态调节气体包含温度为大约20℃至100℃以及相对湿度为大约0.05％至90％湿度的水蒸气。

在特定的实施方式中，本申请所述的系统被配置成用于处理非水溶性的微粒晶体材料(例如微粉化晶体材料)，并且状态调节气体提供区被配置成用于提供状态调节气体，该状态调节气体包含温度为大约20℃至100℃以及非水性溶剂的蒸气压下在大约0.05％至90％的非水性(例如本申请所述的有机溶剂)蒸气。

在特定的实施方式中，本申请所述的系统被配置成用于处理微粒晶体材料(例如微粉化晶体材料)，该微粒晶体材料为水溶性和非水溶性材料的混合物，并且状态调节气体提供区被配置成用于在大约20℃至30℃的温度、50至75％的相对湿度以及在大约50％至75％的非水性溶剂的蒸气压下提供状态调节气体。

在本申请所述的任意一个实施方式中，用于对微粒材料进行状态调节的系统可以包括状态调节气体提供区，该状态调节气体提供区被配置成用于在大约25℃的温度以及在相对湿度为大约65％的湿度下提供状态调节气体。

在本申请所述的任意一个实施方式中，用于对微粒材料进行状态调节的系统可以包括状态调节区，该状态调节区被配置成用于将微粒材料(例如微粉化晶体材料)和状态调节气体的混合物在状态调节区内保持大约0.5至60秒的停留时间。例如本申请所述的用于对微粒材料进行状态调节的系统可以包括状态调节区，该状态调节区被配置成用于将微粒晶体材料和状态调节气体的混合物在状态调节区内保持大约1至大约10秒的停留时间。在甚至更具体的实施方式中，本申请所述的用于对微粒材料进行状态调节的系统可以包括状态调节区，该状态调节区被配置成用于将微粒晶体材料和状态调节气体的混合物在状态调节区内保持大约3秒的停留时间。

在本申请所述的包含含有用于将微粒晶体材料微粉化的装置的传递区(即，微粉化区)的任意一个实施方式中，用于将微粒晶体材料微粉化的装置可以是喷磨机或本申请所述的任何其他合适的系统或装置。

在本申请所述的任意一个实施方式中，用于对微粒材料进行状态调节的系统可以配置成用于对材料进行状态调节，其中所述的材料选自微粒晶体材料(例如微粉化晶体材料)，其选自葡萄糖吡咯，包括格隆铵、迪西皮罗尼姆(dexipirronium)、东莨菪碱、托吡卡胺、哌仑西平、茶苯海明、噻托溴铵、达托铵(darotropium)、阿地溴铵、芜地溴铵(umeclidinium)、曲司氯铵、异丙托铵(ipatropium)、阿托品、苯托品、氧托溴铵、麻黄硷、肾上腺素、非诺特罗、福莫特罗、异丙肾上腺素、二羟苯基异丙氨基乙醇、舒喘灵、沙丁胺醇、沙美特罗、间羟叔丁肾上腺素、氟替卡松(氟替卡松丙酸酯)、布地奈德、莫米松、环索奈德和化合物A中的至少一种。

在本申请所述的系统的特定实施方式中，所述的系统可以被配置成用于使用本申请详细描述的任何工艺条件来对微粒格隆铵材料进行状态调节。在某些此类的实施方式中，本申请所述的系统可以被配置成用于微粉化晶体格隆铵材料。在此类实施方式中，所述的系统可以包含含有用于微粉化格隆铵的喷磨机的微粉化区。在某些此类的实施方式中，喷磨机气体可以为传递气体，并且可以在混合区内以大约1至4份状态调节气体与大约1份喷磨机气体的比例与状态调节气体混合。

在本申请所述的任意一个实施方式中，用于对微粒晶体材料(例如微粉化晶体材料)进行状态调节的系统可以包括状态调节气体提供区，该状态调节气体提供区被配置成用于将状态调节气体以大约150标准立方英尺/分钟(SCFM)至大约300SCFM的流速提供至混合区。

在本申请所述的任意一个实施方式中，用于对微粒晶体材料(例如微粉化晶体材料)进行状态调节的系统可以被配置成用于，在该材料被引入至混合区中或者与状态调节气体共混之前，使微粒材料呈气流状悬浮、悬浮或呈雾化分散于传递气体中。在本申请所述的任意一个实施方式中，用于对微粒晶体材料(例如微粉化晶体材料)进行状态调节的系统可以被配置成用于以大约35标准立方英尺/分钟(SCFM)至大约200SCFM的流速传递在传递气体中的微粒材料。

在本申请所述的任意一个实施方式中，用于对微粒晶体材料(例如微粉化晶体材料)进行状态调节的系统可以被配置成包含混合区，该混合区包含分散头组件，在其中所述的状态调节气体和微粉化晶体材料得以混合。在此类实施方式中，分散头组件可以包含混合头，其被配置成用于控制状态调节气体与微粒晶体材料混合。在本申请所述的系统包含混合头的情况下，该混合头可以被配置成包含喷射嘴入口(其被配置成用于将状态调节气体传递至喷射嘴)和传递气体入口(其被配置成用于将微粉化晶体材料传递至喷射嘴)。

在本申请所述的任意一个实施方式中，在用于对微粒晶体材料(例如微粉化晶体材料)进行状态调节的系统中，收集区可以包含旋风收集器。

在本申请所述的任意一个实施方式中，在用于对微粒晶体材料(例如微粉化晶体材料)进行状态调节的系统中，所述的系统可以被配置成用于处理粒径为大约0.1μm至大约10μm的微粉化晶体材料。

在本申请所述的任意一个实施方式中，在用于对微粒晶体材料(例如微粉化晶体材料)进行状态调节的系统中，所述的系统可以包含用于收集经过状态调节的颗粒的保留室。在某些此类的实施方式中，所述的系统可以被配置成用于制备第二状态调节气体和/或将其传递至保留室中，并将第二状态调节气体与经过状态调节的晶体颗粒在保留室内混合足以对晶体颗粒提供第二状态调节的一段时间。备选地，在对微粒晶体材料进行状态调节并包含保留室的系统的实施方式中，所述的保留室可以被配置成仅仅用于接收经过状态调节的材料，或者促进经过状态调节的材料由第一状态调节系统过渡至第二状态调节系统。在本申请所述包含保留室的系统的任意一个实施方式中，所述的保留室可以被配置成用于将经过状态调节的材料保持在连续流动的状态下。

试验实施例

实施例1

从制造商(BoehringerIngelheimChemicals，Inc.，Petersburg，VA23805)获得原始晶体活性剂形式的格隆铵(3-[(环戊基羟基苯基乙酰基)氧基]-1，1-二甲基-溴化物)。然后，通过喷射研磨将格隆铵(GP)微粉化，从而降低粒径分布。

此外，还使用在线状态调节系统对一部分微粉化的GP进行状态调节，其中氮气状态调节气体被提供到线状态调节系统中，并控制其流速、温度和湿度。通过液滴蒸发室使状态调节气体潮湿，然后其被指引至混合区。在混合区中，状态调节气体与包含微粉化GP的喷射研磨的气溶胶混合。然后，气溶胶进入状态调节区，在此发生微粉化GP的退火。通过状态调节区的室的几何形状和/或通过经过状态调节区的室的气体流速来调节通过状态调节区的颗粒停留时间。在通过状态调节区之后，微粉化的GP颗粒到达漩风收集区，在此固体颗粒与气相分离并被运输至收集容器中。在批处理完成时，释放收集器并将其转移至手套式操作箱中用于取样。在相对湿度＜5％的环境下进行取样。然后分析样品的粒径分布和无定形含量。

将标准喷射研磨的微粉化GP颗粒和在线状态调节之后的微粉化GP颗粒的粒径分布取样，并示于表1中。表1中的粒径分布反映了在处理后立即取样的GP粒径。如表1所示，在线状态调节不会影响微粉化GP颗粒的粒径分布。

表1：微粉化GP粒径分布的比较

根据本申请所述的在线状态调节系统来制备试验批次的微粉化GP颗粒。用于各试验批次的在线状态调节的喷射研磨参数和状态调节参数示于表2中。批次1A为标准微粉化GP的对照批次，并且未进行状态调节而是使用干燥的氮气在环境温度下处理。所有批次的送粉速率设定为66g/hr。

表2：微粉化GP的在线状态调节参数

表3列出了试验批次的粒径分布，其是在处理后立即、以及在25℃和60％相对湿度下暴露1天后再次通过激光衍射测定的。

表3：初始和暴露后的粒径分布

如图5所示，对1A对照批次的粒径分布的分析证实标准微粉化的GP的不稳定性，这可通过在暴露1天后微粉化GP颗粒的粒径分布明显增大来证明。

图6A为1A对照样品在暴露前的电子显微照片，其显示出具有粗糙表面和边缘的无定形形态，以及增加的形状多样性。图6B为1A对照样品在暴露后的电子显微照片，其显示不稳定的无定形微粉化GP材料导致微粉化GP颗粒的熔融和团聚。

相反，2D批次(根据表2中列出的在线状态调节参数进行状态调节)的分析显示出粒径稳定性。如图7所示，对于初始取样以及在25℃和60％相对湿度下暴露1天后，粒径分布基本是相同的。在2C、2E、2F和2G样品的粒径分布稳定性中观察到了相似的结果(未示出)。

经过在线状态调节的2E的电子显微照片显示经过状态调节的微粉化GP颗粒的稳定性增加。如图8A所示，经过状态调节的微粉化GP颗粒显示出具有光滑表面和清晰边缘的晶体形态。如图8B中所见，经过状态调节的微粉化GP颗粒显示即使在暴露于热和湿度之后仍具有改善的稳定性，无熔融和团聚。因此，本申请所公开的在线状态调节系统改善了微粉化GP颗粒的稳定性并防止颗粒熔融和团聚。

实施例2和3

实施例2和3提供了使用包含蒸发的有机溶剂(乙醇)以促进退火的状态调节气体来对不溶于水的分子进行在线状态调节的实例。选择布地奈德和氟替卡松丙酸酯作为代表性化合物。通过测定相应的乙醇吸附等温线，可以在乙醇气体环境下选择可促进无定形部分发生结晶的条件，由此可以来决定退火条件。

实施例2

使用试验室规模的喷磨机在75psig的研磨压力和80psig的喷射压力下将布地奈德(16，17-(亚丁基双(氧基))-11，21-二羟基-，(11-β，16-α)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮16，17-(亚丁基双(氧基))-11，21-二羟基-，(11-β，16-α)-孕甾-1，4-二烯-3，20-二酮)微粉化。将晶体布地奈德以大约25±10％g/hr的送粉速率提供至喷磨机中。生产了2个批次的微粉化布地奈德。一个批次未经过进一步处理，而第二批次根据本说明书进行了状态调节以除去无定形成分。

批次1(未退火/未进行状态调节)未经历任何热或蒸气状态调节。将氮气干燥地(即，未使用有机溶剂)提供至系统中，并在环境温度下收集微粉化材料。收集批次1，并将其转移至清洁的分离器中，用于取样。

使用状态调节气体，根据本说明书对批次2(经退火/进行状态调节)进行状态调节，其中所述的状态调节气体包含乙醇蒸气，并且在状态调节区中目标相对饱和度为75％。为了形成状态调节气体，使用0.21”喷雾器嘴在氮气中将乙醇(95％w/w)雾化，其中设定的喷雾器气体流速为30std.L/min(SLPM)并且液体流速为32g/min。状态调节气体的流速设定为205SLPM并且增湿器入口温度为185℃，状态调节区出口为30℃。在75psig下传递喷磨机研磨压力，喷射压力为80psig，从而得到122SLPM的额定的微粉磨机气体流速以及235SLPM的状态调节气体总流速(包括喷雾器气流)。对于该工艺配置而言，状态调节气体与微粉化气体(也称为传递气体)的比例(CMR)为1.9∶1，额定总系统气体流速为357SLPM。在0.5L不锈钢收集器中收集批次2，将其转移至清洁的(＜5％RH)分离器，并取样用于分析。

通过新帕泰克激光衍射，分析2个批次的微粉化布地奈德的粒径分布，并将结果提供于表4中。如表4中可见，批次2(经退火)在微粉化后表现出良好的物理稳定性，而批次1(未经退火)表现出以尺寸分布的明显迁移为特征的潜在团聚。

表4：微粉化布地奈德的粒径分布

微粉化布地奈德	D10(μm)	D50(μm)	D90(μm)	跨度
					批次1(未退火的)	0.6	2.3	5.4	2.1
批次2(退火的)	0.5	1.2	2.5	1.7

此外，还通过蒸气吸附评估了这2个批次的无定形含量以及颗粒形态。图9提供了这2个批次的微粉化布地奈德在25℃下的乙醇蒸气吸附等温线。如图9可见，批次1(未经退火，上方)保持基本上的无定形(60％p/p_o重量损失)，而批次2(经退火，下方)是稳定的，并未显示结晶发生。图10提供了由批次1和批次2得到的材料的SEM图像，并且参照图10可见，批次2(右侧)的退火的材料比批次1(左侧)的未退火的材料呈现出更光滑的表面和更圆的边缘。

实施例3

使用试验室规模的喷磨机(设定在65psig的研磨压力和74psig的喷射压力下)将氟替卡松丙酸酯(S-(氟代甲基)-6α，9-二氟-11β，17-二羟基-16α-甲基-3-氧代雄甾-1，4-二烯-17β-硫代甲酸酯，17-丙酸酯)微粉化。将晶体氟替卡松以大约25±10％g/hr的送粉速率提供至喷磨机中。生产了2个批次的微粉化氟替卡松。一个批次未经过进一步处理，而第二批次根据本说明书进行了状态调节以除去无定形含量。

批次1(未经退火/未进行状态调节)未经历任何热或蒸气状态调节。将氮气干燥地(即，未使用有机溶剂)提供至系统中，并在环境温度下收集微粉化材料。收集批次1并将其转移至清洁的分离器中，用于取样。

根据本说明书，使用状态调节气体对批次2(经退火/进行状态调节)进行状态调节，其中所述的状态调节气体包含乙醇蒸气，并且在状态调节区中目标相对饱和度为75％。为了形成状态调节气体，使用0.21”喷雾器嘴在氮气中将乙醇(95％w/w)雾化，其中设定的喷雾器气体流速为30std.L/min(SLPM)，并且液体流速为32g/min。状态调节气体的流速设定为205SLPM并且增湿器入口温度为185℃，状态调节区出口为30℃。在传递至系统中的给定的研磨和喷射压力下，产生的微粉磨机气流为额定的108SLPM，并且状态调节气体(包含喷雾器气流)总流速为235SLPM。对于该工艺而言，状态调节气体与微粉化气体(也称为传递气体)的比例(CMR)为2.2∶1，总气流为343SLPM。在0.5L不锈钢收集器中收集批次2，将其转移至清洁的(＜5％RH)分离器，并取样用于分析。

通过新帕泰克激光衍射，针对粒径分布来分析2个批次的微粉化氟替卡松，并将结果提供于表5中。如表5中可见，批次2(经退火)在微粉化后表现出良好的物理稳定性，而批次1(未经退火)表现出以尺寸分布的迁移为特征的团聚。

表5：微粉化氟替卡松丙酸酯的粒径分布

微粉化氟替卡松丙酸酯	D10(μm)	D50(μm)	D90(μm)	跨度
					批次1(未退火的)	0.5	1.5	3.4	2.0
批次2(退火的)	0.5	1.4	3.1	1.9

此外，还通过蒸气吸附评估了2个批次的无定形含量以及颗粒形态。图11提供了2个批次的微粉化氟替卡松在25℃下的乙醇蒸气吸附等温线。如图11可见，批次1(未经退火，上方)保持基本上的无定形(60％p/p_o重量损失)，而批次2(经退火，下方)是稳定的，并未显示结晶发生。图12提供了由批次1和批次2得到的材料的SEM成像，并且参照图10可见，批次2(右侧)的退火材料比批次1(左侧)的未退火的材料呈现出更光滑的表面和更圆的边缘。

实施例4

通过根据本说明的大规模在线微粉化和状态调节系统来生产3个扩大规模批次的微粉化格隆铵(GP)，其中所述的系统使用了双收集器工艺，每个批次大约1kg。最初的两个批次是使用单一的原始的晶体API批次制造的，而第三批使用了由相同供应商提供的不同的批次。所有的批次都是使用相同的工艺配置在不同的日期生产的，所述的工艺配置使用了相同的4”喷磨机，和相同的状态调节环境(即，在状态调节区出口温度为40℃，目标RH为55％)。

对于大约36SCFM的微粉磨机气流，喷磨机在68psig喷射压力和48psig研磨压力下操作，使系统形成稳定状态的平衡。同样的，微粉磨机气体也作为微粉化材料的传递气体。状态调节气体的流速是在大约78SCFM、增湿器出口温度为57℃下提供的。将水以液体流速75.1ml/min传递至0.21”喷雾器嘴。状态调节气体与微粉化气体的比例(CMR)设定为2.2∶1。产物被收集至8L不锈钢收集器中，并使用热护套加热该收集器，从而防止收集器环境下降至露点温度以下。

一旦系统达到稳定状态，便以1kg/hr的额定速率将粉末提供至喷磨机中。每次运行中途更换收集器并在每次更换前采取收集器净化步骤，以避免由于残留蒸汽造成的任何工艺后影响的风险。将收集器转移至清洁的分离器(RH＜5％)中用于取样和包装，以避免由于环境潮湿而造成的任何工艺后影响。

通过新帕泰克激光衍射分析所有批次的粒径分布，并将结果提供于表6中。每个收集器n＝3重复(显示平均值)加以评估。表6中可见，各批次取得的粒径分布展示出良好的批次间重复性。

表6：微粉化/退火的GP的粒径分布

微粉化的/退火的格隆铵	D10(μm)	D50(μm)	D90(μm)	跨度
					批次A-收集器1	0.52	1.48	3.02	1.68
批次A-收集器2	0.52	1.47	2.99	1.69
					批次B-收集器1	0.52	1.47	3.02	1.70
批次B-收集器2	0.52	1.46	2.99	1.70
					批次C-收集器1	0.52	1.47	3.03	1.70
批次C-收集器2	0.51	1.45	2.96	1.69

此外，每个收集器使用n＝2重复，通过动态的蒸气吸附来分析所有批次的无定形含量。结果提供于表7中，其反应了每个批次中取得的无定形含量同样展现出良好的批次间重复性。

表7：经过状态调节的GP的无定形含量

实施例5

使用在实施例4中使用的大规模微粉化/退火系统对蔗糖(蔗糖；α-D-吡喃葡萄糖基-(1→2)-β-D-呋喃果糖苷)进行微粉化和状态调节。在额定送粉速率为0.5kg/hr下将微粒蔗糖传递至4”喷磨机中。生产了2个批次的微粉化蔗糖。对于第一批次而言，将4”喷磨机设定为喷射压力80psig、研磨压力70psig。对于第二批次而言，将4”喷磨机设定为喷射压力80psig、研磨压力76psig。相同批次的原始投料用于施行2个批次。每个批次的工艺条件提供于表8中。

蔗糖A(未经退火/未经状态调节)未经历任何热或蒸气状态调节。将氮气干燥地提供系统中，并在环境温度下运行所述的系统。对于大约45.0SCFM的额定微粉磨机气流，在80psig喷射压力和70psig研磨压力下操作喷磨机。在大约61.0SCFM下提供状态调节气体流速(环境温度，0％RH)。状态调节气体与微粉化气体的比例(CMR)设定为1.4∶1。在8L不锈钢收集器中收集产物，未使用热护套。

在额定进样速率为0.5kg/hr下将粉末提供至喷磨机中。每次运行中途更换收集器。将收集器转移至清洁的分离器(RH＜5％)中用于取样和包装，以避免由于环境潮湿而造成的任何工艺后影响。

在40℃的状态调节区出口温度下以及在目标55％相对湿度下，对蔗糖B(经退火/经状态调节)进行状态调节。对于大约49.4SCFM的额定微粉磨机气流，喷磨机在80psig喷射压力和76psig研磨压力下操作，使系统形成稳定状态的平衡。状态调节气体的流速是在大约61.8SCFM和增湿器出口温度为157.2℃下提供的。将水以液体流速76.2ml/min传递至0.21”喷雾器嘴。状态调节气体与微粉化气体的比例(CMR)设定为1.4∶1。产物被收集至8L不锈钢收集器中，并使用热护套加热该收集器，从而防止收集器环境下降至露点温度以下。

一旦系统达到稳定状态，便以0.5kg/hr的速率将粉末提供喷磨机中。每次运行中途更换收集器并在每次更换前包括系统净化步骤，以避免由于残留蒸汽造成的任何工艺后影响的风险。将收集器转移至清洁的分离器(RH＜5％)中用于取样和包装，以避免由于环境潮湿而造成的任何工艺后影响。

表8：用于生产微粉化蔗糖批次的工艺条件

通过新帕泰克激光衍射分析2个微粉化蔗糖批次的粒径分布。分析结果提供于表9和图15中。未检测暴露后的蔗糖A，但是通过视觉观察可以表明材料在稳定性方面的融合，从而证明为不稳定的粉末。蔗糖B暴露于25℃/60％RH环境，而且即使在暴露后仍展现出良好的稳定性。图15显示在新制备之后、以及随后暴露于25℃/60％RH环境后在蔗糖B中观察到的粒径分布。

表9：微粉化蔗糖的粒径分布

此外，还通过蒸气吸附评估了2个批次微粉化蔗糖的无定形含量以及颗粒形态。图13提供了2个批次的微粉化蔗糖在25℃下的水蒸气吸附等温线。如图13可见，蔗糖A(未经退火，上方)保持基本上的无定形(30％p/p_o重量损失)，而蔗糖B(经退火，下方)是稳定的，并未显示结晶发生。图14提供了由蔗糖A和蔗糖B得到的材料的SEM成像，并且参照图14可见，蔗糖B(右侧)的退火材料比蔗糖A(左侧)的未退火的材料呈现出更光滑的表面和更圆的边缘。

实施例6

选择化合物A，一种新型的双功能毒蕈硷拮抗剂和β2激动剂(IUPAC：7-[(1R)-2-[2-[2-氟代-5-[[4-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]甲基]苯基]乙胺基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1，3-苯并噻唑-2-酮；二[[(1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧-降莰烷-1-基]甲磺酸]盐)，使用第一和第二状态调节步骤来进行微粉化以及随后的溶剂去除。化合物A在制备后保留～5％的残留异丙醇溶剂。使用根据本说明书的在线状态调节系统(其包含1”喷磨机)将化合物A微粉化和状态调节。选择工艺条件来促进溶剂交换，以减少或除去残留的异丙醇，并直接使用水取代异丙醇或者使用乙醇随后使用水取代异丙醇。按照下表10中所述来生产3个批次的微粉化化合物A。相同批次的原始投料用于施行所有3个批次。

表10

批次1(未经退火)未经历任何热或蒸气状态调节。将氮气干燥地提供系统中，并在环境温度下运行(即，未使用热或溶剂蒸气)。状态调节气体总流速为255SLPM。在给定研磨压力下，微粉化气体流速为大约110SLPM，从而得到状态调节气体与微粉化气体的比例(CMR)为2.3∶1，并且总气体流速为365SLPM。收集批次1，并将其转移至清洁的分离器中，用于取样。

使用状态调节气体，对批次2(使用水蒸气在29℃/69％RH下进行状态调节)进行状态调节，其中所述的状态调节气体在状态调节区中提供了相对湿度(RH)为69％的水蒸气。使用0.21”喷雾器嘴在氮气中将水雾化，从而形成状态调节气体，其中设定的喷雾器气体流速为35std.L/min(SLPM)并且液体流速为7g/min。状态调节气体的流速被设定为220SLPM，增湿器入口温度为100℃，状态调节区出口为29℃。状态调节气体的总流速(包括喷雾器)设定为255SLPM。在给定研磨压力下，微粉化气体流速为大约110SLPM，从而得到状态调节气体与微粉化气体的比例(CMR)为2.3∶1，并且总气体流速为365SLPM。在0.5L不锈钢收集器中收集批次2，将其转移至清洁的(＜5％RH)分离器，并取样用于分析。

使用包含乙醇蒸气的状态调节气体对批次3(使用乙醇在30℃/53％RS下进行第一状态调节；使用水在30℃/67％RH下进行第二状态调节)进行状态调节，其中在状态调节区中目标相对饱和度为75％。使用0.21”喷雾器嘴在氮气中将乙醇(95％W/W)雾化，从而形成状态调节气体，其中设定的喷雾器气体流速为35std.L/min(SLPM)并且液体流速为28g/min。状态调节气体的流速被设定为220SLPM，增湿器入口温度为150℃，状态调节区出口温度为30℃。在给定研磨压力下，微粉化气体流速为大约110SLPM，从而得到状态调节气体与微粉化气体的比例(CMR)为2.3∶1，并且总气体流速为365SLPM。在完成使用乙醇的状态调节时，停止乙醇液体流动，并调整工艺以提供包含水蒸气的状态调节气体。增湿器入口温度设定为100℃，然后在30℃的CZ出口温度和收集器温度下，将水以7g/min的流动速率提供至所述的系统中。在67％RH下，使用包含水蒸气的状态调节气体在收集器中对所述的材料进行第二状态调节。在0.5L不锈钢收集器中收集批次3，将其转移至清洁的(＜5％RH)分离器，并取样用于分析。

通过新帕泰克激光衍射分析所有3个批次的粒径分布，结果示于表11中。经过状态调节的化合物A的粒径分布表现出了良好的重复性，并且经过状态调节的化合物A的粒径分布与未经退火的微粉化材料一致。

表11

化合物A，PSD	D10(μm)	D50(μm)	D90(μm)
				原料(未研磨的)	1.1	3.7	16.3
未经退火的	0.6	1.6	3.1
				30℃/70％RH	0.6	1.6	3.1
30℃/55％RS(乙醇)；30℃/70％RH(水)	0.6	1.7	3.2

此外，还分析了由不同批次得到的材料的残留溶剂含量。表12示出了通过GC分析获得的由各批次得到的材料的残留溶剂含量。使用第一(乙醇)和第二(水)状态调节来部分除去残留的溶剂。使用第二状态调节工艺处理的材料展现出IPA替换的增加。

表12

化合物A批次	％IPA(w/w)	％EtOH(w/w)	％水
				原料(未研磨的)	4.7％	0.0％	3.1％
未经退火的	3.9％	0.2％	3.0％
				30℃/70％RH	3.6％	0.1％	3.4％
30℃/55％RS；30℃/70％RH	2.1％	1.2％	3.4％

实施例7

收到含有3.8％乙醇残留浓度的化合物A(IUPAC：7-[(1R)-2-[2-[2-氟代-5-[[4-(2-异丙基噻唑-4-羰基)-1-氧杂-4，9-二氮杂螺[5.5]十一烷-9-基]甲基]苯基]乙基氨基]-1-羟基-乙基]-4-羟基-3H-1，3-苯并噻唑啉-2-酮；二[[(1S，4R)-7，7-二甲基-2-氧杂-降冰片-1-基]甲磺酸]盐)。该材料事先根据本说明书进行了微粉化和状态调节，从而通过溶剂交换/去除而减少了异丙醇(IPA)和乙醇(EtOH)的存在。该材料暴露于另一种包含水蒸气的状态调节气体，并且在状态调节区与状态调节气体混合大约1.5小时。如表13所示，残留的IPA和EtOH几乎被完全去除，并且材料的含水量增加。

表13

微粉化化合物A批次	％IPA(w/w)	％EtOH(w/w)	％水
				原样	0.1％	3.8％	3.1％
30℃/70％RH(水)	0.0％	0.1％	3.6％

Claims (40)

1.一种对微粉化的晶体材料进行状态调节的方法，该方法包括：

提供雾化的微粉化晶体颗粒，其中所述的微粉化晶体颗粒包含无定形材料和/或残留溶剂；

在与微粉化仪器的出口直接连接的室中将微粉化的晶体颗粒与状态调节气体连续混合，其中状态调节气体包含载气和状态调节蒸汽；

将所述的微粉化晶体颗粒与所述的状态调节气体保持接触足够长的时间以使所述的微粉化晶体颗粒退火，其中所述的退火使得存在的无定形材料减少和/或残留溶剂的量减少；以及

将所述的微粉化晶体颗粒与所述的状态调节气体分离。

2.权利要求1所述的方法，其中在所述的微粉化晶体材料离开状态调节区前，所述的微粉化晶体材料与所述的状态调节气体混合大约0.1至600秒。

3.权利要求1所述的方法，其中在所述的微粉化晶体材料离开状态调节区前，所述的微粉化晶体材料与所述的状态调节气体混合大约2至6秒。

4.权利要求2所述的方法，其中在所述的微粉化晶体材料离开状态调节区前，所述的微粉化晶体材料与所述的状态调节气体混合大约3秒。

5.权利要求1所述的方法，其中所述的微粉化晶体材料是水溶性的，在所述的状态调节气体中所包含的溶剂蒸汽为水性溶剂蒸汽，并且在大约20℃至100℃的温度下、在大约0.05％至95％的相对湿度下提供所述的状态调节气体。

6.权利要求1所述的方法，其中微粉化晶体材料是非水溶性的，在所述的状态调节气体中所包含的溶剂蒸汽为有机溶剂蒸汽，并且在大约20℃至100℃的温度下、在非水性溶剂的相对饱和度为大约0.05％至95％下提供所述的状态调节气体。

7.权利要求1所述的方法，其中微粉化晶体材料为水溶性和非水溶性材料的混合物，在所述的状态调节气体中所包含的溶剂蒸汽包含水性溶剂蒸汽和有机溶剂蒸汽，并且在大约10℃至100℃的温度下、在水性溶剂的相对湿度为大约0.05％至95％下并且在非水性溶剂的相对饱和度为大约0.05％至95％下提供所述的状态调节气体。

8.之前任意一项权利要求所述的方法，其中在与所述的状态调节气体混合之前，所述的微粉化活性剂在传递气体中雾化。

9.之前任意一项权利要求所述的方法，其中所述的微粉化晶体材料是使用喷磨机生产的，并且在喷磨机气流中雾化。

10.之前任意一项权利要求所述的方法，其中以大约1份至10份状态调节气体与大约1份所述的雾化微粉化晶体材料的比例，将所述的状态调节气体与所述的雾化微粉化晶体材料混合。

11.之前任意一项权利要求所述的方法，其中所述的微粉化晶体材料的粒径为大约0.1μm至大约100μm。

12.之前任意一项权利要求所述的方法，其中在与所述的微粉化晶体材料混合时，所述的状态调节气体在以大约25标准立方英尺/分钟(SCFM)至大约300SCFM的流速提

供。

13.之前任意一项权利要求所述的方法，其中在与所述的状态调节气体混合时，所述的雾化微粉化晶体材料在以大约25标准立方英尺/分钟(SCFM)至大约200SCFM的流速提供。

14.之前任意一项权利要求所述的方法，其中所述的状态调节气体包含氮气。

15.之前任意一项权利要求所述的方法，其中所述的微粉化晶体材料在封闭的室中与所述的状态调节气体混合。

16.一种用于对微粉化晶体材料进行在线状态调节的系统，该系统包括：

微粉化区，其包含用于微粉化至少一种晶体材料的装置；

与所述的微粉化区流体连通的混合区，其中将所述的至少一种微粉化晶体材料从所述的微粉化区传递至所述的混合区，并在其中与状态调节气体混合；

与所述的混合区流体连通的状态调节气体提供区，所述的状态调节气体提供区将所需温度和溶剂蒸汽浓度的所述的状态调节气体提供至所述的混合区，从而与所述的至少一种微粉化晶体材料混合；

与所述的混合区流体连通的状态调节区，其中所述的至少一种微粉化晶体材料与所述的状态调节气体的混合物被传递并在所述的状态调节区中保持所需的停留时间；

分离和收集区，其中将所述的经过状态调节的微粉化晶体材料与所述的状态调节气体分离，并且收集所述的经过状态调节的活性剂。

17.权利要求16所述的系统，其中微粉化晶体材料是水溶性的，并且所述的状态调节气体提供区被配置成在大约20℃至100℃的温度下、相对湿度为大约0.05％至90％湿度下提供所述的状态调节气体。

18.权利要求16所述的系统，其中微粉化晶体材料是非水溶性的，并且所述的状态调节气体提供区被配置成在大约20℃至100℃的温度下、非水性溶剂在所述的流动的状态调节气体流中的相对饱和度为大约0.05％至90％下提供所述的状态调节气体。

19.权利要求16所述的系统，其中微粉化晶体材料为水溶性和非水溶性材料的混合物，并且所述的状态调节气体提供区被配置成在大约20℃至30℃的温度下、相对湿度为50％至75％并且非水性溶剂在所述的流动的状态调节气体流中的相对饱和度为大约50％至75％下提供所述的状态调节气体。

20.权利要求16所述的系统，其中所述的状态调节气体提供区被配置成在大约25℃的温度下、相对湿度为大约65％湿度下提供所述的状态调节气体。

21.权利要求16所述的系统，其中状态调节区被配置成将所述的至少一种微粉化晶体材料和所述的状态调节气体的混合物在所述的状态调节区内保持大约0.5至60秒的停留时间。

22.权利要求16所述的系统，其中状态调节区被配置成将所述的至少一种微粉化晶体材料和所述的状态调节气体的混合物在所述的状态调节区内保持大约1至10秒的停留时间。

23.权利要求16所述的系统，其中状态调节区被配置成将所述的至少一种微粉化晶体材料和所述的状态调节气体的混合物在所述的状态调节区内保持大约3秒的停留时间。

24.权利要求16所述的系统，其中所述的微粉化区包含喷磨机，其被配置成微粉化所述的至少一种晶体材料。

25.权利要求16所述的系统，其中所述的状态调节气体提供区被配置成以流速为大约150标准立方英尺/分钟(SCFM)至大约300SCFM将所述的状态调节气体提供至所述的混合区。

26.权利要求16所述的系统，其中所述的微粉化区被配置以流速为大约35标准立方英尺/分钟(SCFM)至大约200SCFM将所述的至少一种微粉化晶体材料作为雾化微粒材料传递至所述的混合区。

27.权利要求16所述的系统，其中所述的混合区包含分散头组件，并且其中所述的状态调节气体和所述的微粉化晶体材料在所述的分散头组件中混合。

28.权利要求27所述的系统，其中所述的分散头组件包含混合头，其被配置成控制所述的状态调节气体与所述的至少一种微粉化晶体材料的混合。

29.权利要求28所述的系统，其中所述的混合头包含喷射嘴入口，其被配置成将所述的状态调节气体传递至喷射嘴，并且其中所述的混合头包含传递气体入口，其被配置成将所述的微粉化晶体材料传递至所述的喷射嘴，并且其中所述的嘴被配置将所述的状态调节气体与所述的至少一种微粉化晶体材料混合。

30.权利要求16所述的系统，其中所述的微粉化晶体材料和所述的状态调节气体的混合物在所述的状态调节区内的停留时间可以通过调节所述的状态调节区的几何形状来改变。

31.权利要求16所述的系统，其中所述的微粉化晶体材料和所述的状态调节气体的混合物在所述的状态调节区内的停留时间可以通过调节所述的微粉化晶体材料与所述的状态调节气体的混合物从所述的混合区传递至所述的状态调节区的速率来改变。

32.权利要求16所述的系统，其中所述的分离和收集区包含旋风收集器。

33.权利要求16所述的系统，其中所述的微粉化区被配置成传递粒径为大约0.1μm至大约10μm的微粉化晶体材料。

34.权利要求16所述的系统，其中所述的微粉化区包含在安全屏障内。

35.权利要求1-16中的任意一项所述的方法，其进一步包括在保留室中收集所述的经过状态调节的微粉化晶体颗粒。

36.权利要求35所述的方法，其进一步包括在所述的经过状态调节的微粉化颗粒保持在所述的保留室中时，制备第二状态调节气体，并将所述的第二状态调节气体与所述的经过状态调节的微粉化晶体颗粒混合，其中所述的第二状态调节气体与所述的经过状态调节的微粉化晶体颗粒的混合实施足够长的时间以提供对所述的微粉化晶体颗粒进行第二状态调节。

37.权利要求35和36中的任意一项所述的方法，其中所述的经过状态调节的颗粒以连续流动的状态保持在所述的保留室中。

38.权利要求35-37中的任意一项所述的方法，其中微粉化颗粒的第二状态调节使得所述的无定形材料的存在减少和/或残留溶剂的量减少。

39.权利要求1-16中的任意一项所述的方法，其进一步包括在所述的经过状态调节的微粉化颗粒保持在所述的保留室中时，制备第二状态调节气体，并将所述的第二状态调节气体与所述的经过状态调节的微粉化晶体颗粒混合，其中所述的第二状态调节气体与所述的经过状态调节的微粉化晶体颗粒的混合实施足够长的时间以提供对所述的微粉化晶体颗粒进行第二状态调节。

40.权利要求39所述的方法，其中所述的微粉化颗粒的第二状态调节使得所述的无定形材料的存在减少和/或残留溶剂的量减少。