ES2634255T3 - Acetónido de triamcinolona cristalino producido por un proceso de molienda - Google Patents

Abstract

Acetónido de triamcinolona cristalino con un contenido amorfo menor de 1% que tiene un tamaño mediano de partícula comprendido entre 1 y 2 micrómetros.

Description

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DESCRIPCION

Acetonido de triamcinolona cristalino producido por un proceso de molienda.

La presente invencion se refiere a acetonido de triamcinolona cristalino destinado a utilizacion como medicamento de inhalacion.

Los medicamentos de inhalacion deben tener un tamano de partfcula fino para penetrar profundamente en los pulmones, donde aquellos ser absorbidos. ^picamente, se requieren partfculas de tamano inferior a 10 micrometros. Tales partfculas finas se preparan normalmente por molienda del material a inhalar. Es bien sabido que la molienda intensiva requerida para producir estos finos tamanos de partfcula puede producir cambios profundos en la estructura cristalina del material que se muele. Los cambios exactos estan gobernados por la naturaleza del material de partida, pero comunmente los polvos recien molidos tienen un contenido notablemente incrementado de fase amorfa. Esta se forma inicialmente en la superficie de las partfculas, pero puede constituir una gran proporcion del peso total del polvo.

Los cambios en la estructura cristalina, incluyendo el aumento del contenido amorfo, pueden causar cierto numero de problemas. Las partfculas tienden a pegarse unas a otras, haciendo que el polvo recien molido sea extremadamente cohesivo. Con el tiempo, a menudo bajo la influencia de la humedad ambiente, la fase superficial tiende a volver a su fase original mas estable. Esto puede hacer que las partfculas se suelden unas con otras. Adicionalmente, la forma cristalina de una sustancia farmaceutica puede tener un efecto significativo sobre su potencia, como ha sido descrito por J.I. Wells en Pharmaceutical Preformulation: The Physiochemical Properties of Drug Substances, John Wiley & Sons, Nueva York (1988). Se ha encontrado ahora que, mediante un control cuidadoso de las condiciones de molienda utilizadas, es posible conseguir el tamano de partfcula requerido para un medicamento de inhalacion sin generacion de fases amorfas en la superficie del polvo.

El documento US5562923 describe un metodo para producir sustancias medicinales altamente cristalinas finamente molidas destinadas a ser utilizadas como medicamentos de inhalacion mediante secado del medicamento molido, tratamiento con un disolvente no acuoso y secado posterior. El documento US 5637620 utiliza un metodo diferente; el medicamento molido se acondiciona en condiciones controladas de temperatura y humedad antes de ser secado. El documento WO 98/31352 se refiere a una composicion de polvo seco util en el tratamiento de trastornos respiratorios, particularmente asma, que comprende una o mas sustancias farmaceuticamente activas potentes, que incluyen glucocorticosteroides, y una sustancia portadora, todas las cuales estan en forma finamente dividida, en donde la formulacion tiene una densidad aparente de vertido de 0,28 a 0,38 g/ml y un diametro mediano de partfcula preferido de 1-7 micrometros.

En un molino de chorro, el material a moler es arrastrado en una corriente de aire con lo que las partfculas colisionan forzadamente unas con otras por la turbulencia de la corriente de aire. Sin embargo, la aportacion de energfa a la superficie del polvo tiende a producir un cambio de fase a un estado amorfo. Una posible solucion a este problema sena moler a una temperatura reducida. El material a moler es probablemente mas quebradizo y friable, dando como resultado una menor aportacion de energfa a cada partfcula de polvo. Asimismo, las reacciones de cambio de fase tienden a transcurrir mas lentamente a temperaturas mas bajas. Para la eficacia del proceso, se requieren temperaturas muy inferiores a 0°C. Un problema con este metodo es que los fluidos de molienda utilizados mas comunmente, nitrogeno y aire, se vuelven menos eficaces a medida que disminuye su temperatura. En particular, la velocidad de salida del gas de las toberas de molienda llega a hacerse demasiado baja.

Se ha encontrado ahora que este problema puede resolverse utilizando helio como fluido de molienda. El proceso proporciona un material finamente molido y altamente cristalino que no contiene practicamente material amorfo alguno. Una ventaja sorprendente es que la acumulacion de incrustaciones en el molino durante la molienda es muy reducida. Se depositan menos incrustaciones y las incrustaciones depositadas son menos duras y mas faciles de desprender.

Por tanto, conforme a la presente invencion se proporciona acetonido de triamcinolona cristalino como se define en la reivindicacion 1.

Puede utilizarse helio puro o una mezcla de helio y otro gas. Asf, por ejemplo, pueden mezclarse nitrogeno y/o aire con helio. Se prefiere helio puro. Preferiblemente, la temperatura de molienda disminuye dentro del intervalo de -30 a -120°C, mas preferiblemente en el intervalo de -50 a -70°C.

El tamano de partfcula del producto se controla de manera convencional por ajuste de la presion y el caudal del fluido de molienda y la velocidad de alimentacion del material a moler. Cualquier equipo utilizado convencionalmente en combinacion con un molino de chorro para ayudar a controlar la distribucion de los tamanos de partfcula del producto puede utilizarse tambien en asociacion con el metodo reivindicado. La tendencia reducida a formar incrustaciones es particularmente ventajosa cuando se utiliza un clasificador en asociacion con el molino.

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Se ha encontrado tambien que es posible producir polvo extra fino por el metodo arriba descrito. Pueden producirse polvos molidos con un tamano mediano de partfcula tan bajo como 1 micrometro. El Umite inferior del tamano de partfcula mediano del polvo que se produce por molienda en molino de chorro convencional es aproximadamente 2 a 3 micrometros.

La cantidad de material amorfo en una muestra de polvo molido puede evaluarse de varias maneras. La calorimetna de barrido diferencial (DSC) mostrara el calor de cristalizacion en una muestra que contiene material amorfo. Alternativamente, el cambio de peso de una muestra expuesta a una atmosfera de temperatura y humedad controladas puede proporcionar una medida del cambio en contenido amorfo. En ambos metodos el aparato se calibra utilizando muestras de contenido cristalino conocido y la muestra desconocida se mide por comparacion de la magnitud de la medida para la muestra desconocida con las conocidas.

Asimismo, las sustancias amorfas tienen usualmente una superficie espedfica sustancialmente mayor que la sustancia cristalina correspondiente. Asf, cuando cristaliza un polvo con un contenido amorfo apreciable, la superficie espedfica disminuye. Cuando un polvo producido por molienda convencional con un contenido amorfo sustancial se almacena en contacto con la atmosfera, el material amorfo tiende a cristalizar a lo largo de cierto periodo de tiempo. En el transcurso de varios dfas, o semanas como maximo, la superficie espedfica disminuye hasta un valor sustancialmente estable.

Por consiguiente, en el contexto de la presente invencion, puede considerarse que un polvo no tiene substancialmente contenido amorfo alguno si su superficie espedfica no cambia sustancialmente cuando se almacena en un recipiente abierto a la atmosfera durante una semana o mas. Preferiblemente, el cambio de la superficie espedfica no debena ser mayor del 20% del valor inicial, mas preferiblemente no mayor del 10%, y muy preferiblemente no mayor del 5%. El acetonido de triamcinolona conforme a la reivindicacion 1 tiene un nivel de contenido amorfo inmediatamente despues de la molienda, como se mide por cambio de peso en condiciones de humedad relativa controlada o DSC menor del 1%.

La superficie espedfica se puede medir por absorcion de gas utilizando el metodo de Brunauer-Emmet-Teller o por permeametna al aire utilizando el metodo de Blaine. Los resultados dados aqu se refieren al ultimo metodo que se describe en el metodo estandar de la Asociacion Francesa de Normalizacion (AFNOR) n° P 15-442 de marzo de 1987.

El cambio de peso bajo humedad relativa controlada se mide utilizando un aparato de sorcion dinamica de vapor DVS1. Se coloca una pequena muestra pesada en un plato de microbalanza y se mantiene a temperatura constante de 25°C y humedad relativa de 75%. Se mide el cambio de peso en funcion del tiempo durante un penodo de al menos 5 horas. La grafica de peso frente al tiempo muestra un pico que es proporcional al contenido porcentual de material amorfo presente. El equipo se calibra con muestras de contenido amorfo conocido producidas por mezcladura de materiales totalmente cristalinos y totalmente amorfos.

Las medidas por DSC se llevaron a cabo utilizando un sistema Seiko RDC 220. La muestra se pesa en el plato de medicion y se mantiene a una temperatura inferior a la temperatura de recristalizacion durante 30 minutos bajo una corriente de nitrogeno seco para eliminar cualquier humedad superficial. La muestra se calienta luego a una velocidad constante de 20°C por minuto. Se mide el pico exotermico debido a la recristalizacion. Como anteriormente, el metodo se calibra utilizando muestras de contenido amorfo conocido.

Ejemplo

Para los experimentos se utilizo un molino de panqueque de dos pulgadas (5,08 cm) de diametro. Se introduce helio en la circunferencia del molino y se sopla en el mismo el polvo a moler a traves de un orificio venturi, entrando tambien a traves de la circunferencia de la camara de molienda. El producto molido, arrastrado en el fluido de molienda, sale por una salida central. La temperatura del gas de molienda y/o el gas de alimentacion puede controlarse.

La tabla siguiente da los resultados obtenidos cuando se molio acetonido de triamcinolona (TAA) conforme a la presente invencion. Se utilizo la misma alimentacion en todos los casos y el material de partida tema un tamano medio de partfcula (d50) medido por un analizador de tamano de partfcula Malvern de aproximadamente 25 micrometros. El gas utilizado era helio o nitrogeno en todos los casos.

La superficie espedfica se midio utilizando el metodo de permeabilidad al aire de Blaine. En el caso de almacenamiento de las muestras para pruebas de envejecimiento, se mantuvieron las mismas en una atmosfera de humedad relativa 60% a 25°C. La Operacion 1 y la Operacion 2 (Ejemplos Comparativos) comparan los efectos de helio y nitrogeno a la temperatura ambiente como gas de molienda. El helio proporciona un producto mas fino y de mayor superficie espedfica, pero ambos productos tienen un contenido amorfo relativamente alto.

La Operacion 3 (Ejemplo Comparativo) utilizo nitrogeno a -7°C como gas de molienda. Una vez mas, se produjo un contenido amorfo relativamente alto.

La Operacion 4 y la Operacion 5 (conforme a la invencion) utilizaron helio fno como gas de molienda y gas portador. El producto no tema contenido amorfo detectable alguno, y era tambien significativamente mas fino de lo que sena de esperar dadas las condiciones de molienda.

Operacion 1 Operacion 2 Operacion 3 Operacion 4 Operacion 5

Tasa de alimentacion (kg/h)

0,1 1 0,1 1 1

Presion de molienda (bar)

4 5 7 5 5

Presion del gas de alimentacion (bar)

5 7 9 7 7

Gas

Helio Nitrogeno Nitrogeno Helio Helio

Temperatura (° C)

T ambiente T ambiente -7 -65 -50

Tamano del molino, pulgadas (cm)

2 4 2 4 4

Superficie especifica del producto, Sw

3,2 1,5 1,2 3,0 3,3

(m2/g)

Sw del producto (m2/g) despues de una

- - - 2,9 -

semana

Sw del producto (m2/g) despues de dos

- - - - 3,3

semanas

d50 del producto (pm)

- - - 1,5 1,5

Contenido amorfo (%)

7,6 3,2 5,8 n.d. n.d.

n.d. = no detectado

El producto de la Operacion 5 se ensayo en un dispositivo Ultrahaler® y los resultados se compararon con el producto molido de la manera convencional. El Ultrahaler® es un inhalador de polvo seco cuyo funcionamiento basico se describe en el documento EP 407 028.

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Se produjo una pastilla por compresion de una mezcla de 5% de producto molido con 95% de lactosa que tema un tamano mediano de partfcula de 50 micrometros. La pastilla se carga en el inhalador y se cortan dosis de la misma utilizando una cuchilla. Se pueden obtener hasta 200 dosis de cada dispositivo. Los parametros importantes son la uniformidad de dosis y el porcentaje de fraccion respirable del medicamento producido en cada dosis.

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Para el producto obtenido por medios convencionales, la fraccion respirable media producida era 44% y el 83% de las dosis cortadas estaban dentro del 20% de su peso nominal. Para el producto producido en las condiciones de la Operacion 5, la fraccion respirable media era 40%, pero el porcentaje de dosis dentro del 20% del peso nominal aumento hasta 90%.

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Claims (2)

1. REIVINDICACIONES

   1. Acetonido de triamcinolona cristalino con un contenido amorfo menor de 1% que tiene un tamano mediano de partfcula comprendido entre 1 y 2 micrometros.

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2. 2. Acetonido de triamcinolona cristalino segun la reivindicacion 1 cuando se produce por molienda en molino de chorro de acetonido de triamcinolona cristalino utilizando un fluido de molienda que comprende helio a una temperatura comprendida dentro del intervalo de -30 a -120 ° C.