PL193799B1 - Sposób wytwarzania drobnego materiału krystalicznego i krystaliczny acetonid triamcinolonu - Google Patents
Sposób wytwarzania drobnego materiału krystalicznego i krystaliczny acetonid triamcinolonuInfo
- Publication number
- PL193799B1 PL193799B1 PL99348613A PL34861399A PL193799B1 PL 193799 B1 PL193799 B1 PL 193799B1 PL 99348613 A PL99348613 A PL 99348613A PL 34861399 A PL34861399 A PL 34861399A PL 193799 B1 PL193799 B1 PL 193799B1
- Authority
- PL
- Poland
- Prior art keywords
- helium
- crystalline
- triamcinolone acetonide
- grinding
- grinding fluid
- Prior art date
Links
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 title claims abstract description 6
- 238000003801 milling Methods 0.000 title claims description 3
- 239000000126 substance Substances 0.000 title description 10
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims abstract description 35
- 239000001307 helium Substances 0.000 claims abstract description 24
- 229910052734 helium Inorganic materials 0.000 claims abstract description 24
- SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N helium atom Chemical compound [He] SWQJXJOGLNCZEY-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims abstract description 24
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 18
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 17
- 239000002178 crystalline material Substances 0.000 claims abstract description 14
- 229960002117 triamcinolone acetonide Drugs 0.000 claims abstract description 14
- YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N triamcinolone acetonide Chemical compound C1CC2=CC(=O)C=C[C@]2(C)[C@]2(F)[C@@H]1[C@@H]1C[C@H]3OC(C)(C)O[C@@]3(C(=O)CO)[C@@]1(C)C[C@@H]2O YNDXUCZADRHECN-JNQJZLCISA-N 0.000 claims abstract description 14
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 30
- 239000000843 powder Substances 0.000 claims description 21
- 230000008569 process Effects 0.000 claims description 14
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 11
- IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N Atomic nitrogen Chemical compound N#N IJGRMHOSHXDMSA-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 12
- 239000000463 material Substances 0.000 description 12
- 239000007789 gas Substances 0.000 description 11
- 230000008859 change Effects 0.000 description 7
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 6
- 229910052757 nitrogen Inorganic materials 0.000 description 6
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 5
- 239000010802 sludge Substances 0.000 description 4
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 3
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 3
- 238000001035 drying Methods 0.000 description 3
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000002483 medication Methods 0.000 description 2
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 2
- 230000035699 permeability Effects 0.000 description 2
- 238000001953 recrystallisation Methods 0.000 description 2
- 239000007858 starting material Substances 0.000 description 2
- GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N Lactose Natural products OC[C@H]1O[C@@H](O[C@H]2[C@H](O)[C@@H](O)C(O)O[C@@H]2CO)[C@H](O)[C@@H](O)[C@H]1O GUBGYTABKSRVRQ-QKKXKWKRSA-N 0.000 description 1
- MONZAUNSRQLKJP-UHFFFAOYSA-N [He].[N].[He].[N] Chemical compound [He].[N].[He].[N] MONZAUNSRQLKJP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 1
- 238000005054 agglomeration Methods 0.000 description 1
- 230000032683 aging Effects 0.000 description 1
- 238000013459 approach Methods 0.000 description 1
- 239000003125 aqueous solvent Substances 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 238000006243 chemical reaction Methods 0.000 description 1
- 238000004320 controlled atmosphere Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 229940112141 dry powder inhaler Drugs 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000010419 fine particle Substances 0.000 description 1
- 239000008101 lactose Substances 0.000 description 1
- 210000004072 lung Anatomy 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 238000002156 mixing Methods 0.000 description 1
- 238000010606 normalization Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 238000001179 sorption measurement Methods 0.000 description 1
- 238000010561 standard procedure Methods 0.000 description 1
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/14—Particulate form, e.g. powders, Processes for size reducing of pure drugs or the resulting products, Pure drug nanoparticles
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C19/00—Other disintegrating devices or methods
- B02C19/06—Jet mills
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C19/00—Other disintegrating devices or methods
- B02C19/18—Use of auxiliary physical effects, e.g. ultrasonics, irradiation, for disintegrating
- B02C19/186—Use of cold or heat for disintegrating
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Toxicology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Disintegrating Or Milling (AREA)
- Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
- Steroid Compounds (AREA)
- Crystals, And After-Treatments Of Crystals (AREA)
- Crushing And Grinding (AREA)
- Glass Compositions (AREA)
- Iron Core Of Rotating Electric Machines (AREA)
- Silicates, Zeolites, And Molecular Sieves (AREA)
- Medical Preparation Storing Or Oral Administration Devices (AREA)
- Finish Polishing, Edge Sharpening, And Grinding By Specific Grinding Devices (AREA)
- Oxygen, Ozone, And Oxides In General (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
Abstract
1. Sposób wytwarzania drobnego materialu krystalicznego, polegajacy na poddawaniu materia- lu krystalicznego mieleniu przy uzyciu plynu mielacego, zawierajacego hel, znamienny tym, ze plyn mielacy zawierajacy hel stosuje sie w temperaturze pomiedzy -30°C a -120°C. 7. Krystaliczny acetonid triamcinolonu, znamienny tym, ze zawiera czastki o sredniej wielkosci okolo 1 mikrona i jest zasadniczo pozbawiony zawartosci fazy bezpostaciowej. PL PL PL
Description
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest sposób wytwarzania drobnego materiału krystalicznego, zwłaszcza substancji leczniczych mających zastosowanie jako lekarstwa wziewne i rozdrobniony krystaliczny acetonid triamcinolonu uzyskiwany tym sposobem.
Lekarstwa wziewne muszą mieć drobnej wielkości cząsteczki tak, aby mogły dostać się głęboko do wnętrza płuc gdzie mają zostać absorbowane. Typowo wymagane są cząsteczki mniejsze niż 10 mikronów. Tak drobne cząsteczki są normalnie przygotowywane poprzez rozdrabnianie materiału, który ma być wchłaniany. Jest rzeczą wiadomą, że intensywne rozdrabnianie może powodować gruntowne zmiany w strukturze kryształów rozdrabnianego materiału. Właściwe zmiany są regulowane przez naturę materiału początkowego, ale zwykle rozdrobniony proszek ma znacząco zwiększoną zawartość stadium bezpostaciowego. Stadium to wstępnie formuje się na powierzchni cząsteczek, ale może tworzyć sporą proporcję w stosunku do wagi proszku.
Zmiany w strukturze kryształów, włączając zwiększenie zawartości fazy bezpostaciowej mogą nastręczać wiele problemów. Tendencja cząsteczek do łączenia się ze sobą sprawia, że świeżo rozdrobniony proszek staje się niezmiernie zwarty. Z czasem, pod wpływem wilgotności otoczenia faza powierzchniowa wykazuje tendencję do powrotu do swego bardziej stabilnego naturalnego stanu. Może to spowodować, że cząsteczki będą się łączyć. Ponadto struktura kryształów substancji farmaceutycznych może mieć znaczący wpływ na jej moc, jak to opisuje J. L. Wells w artykule Fizykochemiczne Właściwości Substancji Medycznych, John Wiley & Sons, Nowy Jork (1988).
Opis patentowy USA nr 5 562 923 opisuje metodę produkcji dokładnie rozdrobnionych i ściśle skrystalizowanych substancji medycznych znajdujących zastosowanie w lekarstwach wziewnych poprzez osuszanie rozdrobnionych medykamentów, poddawanie działaniu nie uwodnionego rozpuszczalnika i ponowne osuszanie. US nr 5637620 stosuje inna metodę. Rozdrobniony medykament jest utrzymywany w warunkach kontrolowanej temperatury i wilgotności przed poddaniem osuszaniu.
W rozdrabniarce płynowej materiał, który ma zostać rozdrobniony jest wprowadzony w strumień powietrza, a jego cząsteczki uderzają o siebie nawzajem, co spowodowane jest zawirowaniem strumienia powietrza. Jednak energia włożona w powierzchnię proszku sprawia, że ma on tendencję do zmiany stadium do stanu bezpostaciowego. Jednym z możliwych rozwiązań tego problemu może być rozdrabnianie w obniżonej temperaturze. Zmielony materiał będzie bardziej kruchy i sypki, przez co jest mniejszy wsad energii w każdą cząsteczkę proszku. Także reakcje zmiany stanu zachodzą wolniej w niższych temperaturach. Dla utrzymania efektywności wymagane są temperatury powyżej 0°C. Jednym z problemów tego podejścia jest fakt, że płyny rozdrabniające, zwłaszcza najczęściej stosowany azot i powietrze, stają się mniej efektywne wraz ze spadkiem temperatury. W szczególności końcowa prędkość gazu w dyszy rozdrabniającej staje się zbyt mała.
Według wynalazku stwierdzono, że problem ten można przezwyciężyć stosując jako płyn mielący hel w temperaturze obniżonej. W efekcie uzyskuje się rozdrobniony materiał krystaliczny nie zawierający substancji bezpostaciowej. Zaskakującą zaletą jest znaczne zmniejszenie podczas rozdrabniania nagromadzenia osadu w rozdrabniarce. Odkładane jest mniej osadu, a odłożony osad jest mniej twardy i łatwiejszy do usunięcia.
Sposób wytwarzania drobnego materiału krystalicznego, polegający na poddawaniu materiału krystalicznego mieleniu przy użyciu płynu mielącego, zawierającego hel, według wynalazku charakteryzuje się tym, że płyn mielący zawierający hel stosuje się w temperaturze pomiędzy -30°C a -120°C.
Jako płyn mielący korzystnie stosuje się wyłącznie hel.
Płyn mielący zawierający hel korzystnie stosuje się w temperaturze pomiędzy -50°C a -70°C.
Jako materiał krystaliczny korzystnie stosuje się proszek leczniczy, zwłaszcza acetonid triamcinolonu.
Mielenie płynem mielącym zawierającym hel korzystnie prowadzi się przez okres czasu potrzebny do uzyskania średniej wielkości cząstek materiału krystalicznego mniejszej niż 10 mikronów.
Krystaliczny acetonid triamcinolonu według wynalazku charakteryzuje się tym, że zawiera cząstki o średniej wielkości około 1 mikrona i jest zasadniczo pozbawiony zawartości fazy bezpostaciowej.
Krystaliczny acetonid triamcinolonu według wynalazku charakteryzuje się tym, że ma zawartość fazy bezpostaciowej mniejszą niż 5%, korzystnie mniejszą niż 2%, a najkorzystniej mniejszą niż 1%.
Krystaliczny acetonid triamcinolonu według wynalazku korzystnie jest w postaci proszku leczniczego, nadającego się do inhalowania.
PL 193 799 B1
W sposobie według wynalazku jako płyn mielący stosuje się czysty hel lub mieszaninę helu i innego gazu. Dla przykładu azot i (lub) powietrze mogą być zmieszane z helem. Preferuje się jednak czysty hel. Temperatura płynu mielącego zawierającego hel w sposobie według wynalazku powinna zawierać się w przedziale od -30 do -120°C, zaś bardziej preferowany zakres temperatur wynosi od -50 do -70°C.
Według wynalazku odkryto, że poprzez uważne kontrolowanie warunków rozdrabniania możemy osiągnąć wymaganą wielkość cząsteczki lekarstwa wziewnego bez wytworzenia na powierzchni proszku stadium bezpostaciowego.
Sposób według wynalazku może znaleźć zastosowanie dla każdego materiału krystalicznego. Jakkolwiek może on znaleźć właściwe zastosowanie w rozdrabnianiu lekarstw w proszku, a szczególnie lekarstw w proszku przyjmowanych wziewnie. Proces ma najwięcej zalet, kiedy zastosowany jest do miękkich proszków, które są trudne do rozdrobnienia do wielkości drobnych jednolitych cząstek.
Konkretna wielkość produktu jest kontrolowana w sposób tradycyjny poprzez sterowanie ciśnienia i wielkości przepływu oraz porcji materiału do rozdrobnienia. Każdy sprzęt konwencjonalnie używany wraz z rozdrabniarką o energii płynnej w celu kontroli wielkości cząsteczek produktu może być także zastosowany w połączeniu z zastrzeżoną metodą. Tendencja do zredukowanego wytwarzania osadu jest dodatkową zaletą, kiedy wraz z rozdrabniarką używamy klasyfikatora.
Odkryto również, że możliwe jest wyprodukowanie bardzo drobnego proszku metodą opisaną powyżej. Można wyprodukować proszek o przeciętnej wielkości 1 mikrona. Dolny limit wielkości cząsteczki proszku wyprodukowanego w konwencjonalnej rozdrabniarce o energii płynnej wynosi około 2do 3 mikronów.
Ilość materiału w formie bezpostaciowej w próbce rozdrobnionego proszku może być określana na kilka sposobów. Różniczkowe Badanie Kalorymetrii (DSC) ukazuje ciepło krystalizacji w próbce zawierającej materiał bezpostaciowy.
Alternatywnie zmiana ciężaru próbki wystawionej na działanie atmosfery o kontrolowanej temperaturze i wilgotności może wskazać miarę zmiany w bezpostaciową substancję. W obu metodach aparat jest kalibrowany przy użyciu próbek znanej skrystalizowanej zawartości z próbką nieznaną mierzoną poprzez porównanie zmierzonej wielkości nieznanej próbki z próbką znaną.
Poza tym substancja bezpostaciowa zazwyczaj posiada bardziej wyspecyfikowany obszar powierzchni niż odpowiadająca jej substancja skrystalizowana. Kiedy proszek ze znaczną zawartością substancji bezpostaciowej ulega krystalizacji wyspecyfikowany obszar powierzchni rozpada się. Kiedy proszek wytworzony w procesie konwencjonalnego rozdrabniania z pokaźną zawartością fazy bezpostaciowej jest przechowywany w kontakcie z atmosferą, to bezpostaciowy materiał ma tendencję do krystalizowania się po upływie pewnego okresu. W ciągu kilku dni lub najczęściej tygodni obszar powierzchni spada do konkretnej stałej wartości.
Proszek może być uznany za nie zawierający bezpostaciowej substancji, jeżeli jego specyficzny obszar powierzchni nie zmieni swej substancji podczas przechowywania w pojemniku otwartym na kontakt z atmosferą przez tydzień lub dłużej. Zmiany w obszarze powierzchni powinny być mniejsze niż 20% wartości początkowej, preferuje się zmiany mniejsze niż 10%, lecz najbardziej pożądane są zmiany poniżej 5%. Alternatywnie można uznać proszek za nie posiadający substancji bezpostaciowej, jeżeli poziom zaraz po rozdrobnieniu, mierzony zmianą ciężaru przy kontrolowanej względnej wilgotności lub metodą DSC jest mniejszy niż 5%, preferowany jest mniejszy niż 2%, a najbardziej pożądany mniejszy niż 1%.
Obszar powierzchni może być zmierzony poprzez absorpcję gazu, używając metody Brenauer-Emmet-Teller lub poprzez przepuszczalność powietrza, przy użyciu metody Bleine'a. Wyniki uzyskane w ten sposób są relatywne do ostatniej metody, która jest opisana jako standardowa metoda L'Association Francaise de Normalisation (AFNOR) nr P 15-442 z marca 1987.
Zmiana ciężaru przy kontrolowanej względnej wilgotności jest mierzona przy użyciu DVS 1aparatu do dynamicznej sorpcji pary. Mała odważona próbka jest umieszczona na szalce mikrowagii utrzymywana w stałej temperaturze 25°C i względnej wilgotności 75%. Zmiana ciężaru jest mierzona w funkcji czasu przez okres co najmniej 5 godzin. Wykres ciężaru do czasu jest krzywą proporcjonalną do ilości obecnego bezpostaciowego materiału. Sprzęt jest kalibrowany próbkami znanej bezpostaciowej zawartości otrzymywanej poprzez zmieszanie materiału w pełni skrystalizowanego i w pełni bezpostaciowego.
Pomiary DSC przeprowadzono przy użyciu systemu Seiko RDC 220. Próbka była ważona na szalce pomiarowej i utrzymywana w temperaturze poniżej temperatury rekrystalizacji przez 30 mi4
PL 193 799B1 nut w strumieniu suchego azotu w celu usunięcia jakiejkolwiek powierzchniowej wilgoci. Następnie próbkę podgrzewano ze stałym wzrostem temperatury o 20°C na minutę. Zmierzono szczyt egzotermiczny właściwy dla rekrystalizacji. Tak jak opisano uprzednio metoda jest kalibrowana przy użyciu próbek o znanej zawartości bezpostaciowej.
Do eksperymentu użyto płaskiej rozdrabniarki o średnicy 50,8 mm. Hel jest wprowadzany na obwód rozdrabniarki i proszek do rozdrobnienia jest wdmuchiwany przez dyszę także na obwód komory rozdrabniającej. Rozdrobniony produkt jest transportowany przez płyn rozdrabniający do centralnego odpływu. Temperatura gazu rozdrabniającego lub (oraz) gazu zasilającego może być kontrolowana.
Tabela poniżej ukazuje rezultaty uzyskane podczas rozdrabniania triamcinolonum acetonidum (TAA) zgodnie z zasadą opisywanego wynalazku. Taki sam wkład został użyty we wszystkich przypadkach, a początkowy materiał miał średnią wielkość cząstki (d50) zmierzoną analizatorem wielkości cząstek Malverna około 25 mikronów. Gazem użytym we wszystkich przypadkach był hel lub azot.
Obszar powierzchni był mierzony przy zastosowaniu metody przepuszczalności powietrza Bleinea. Gdzie próbki były wystawione na próbę starzenia się, próbki były przetrzymywane w atmosferze o relatywnej wilgotności 60% przy temperaturze 25°C.
Próba 1, próba 2 porównują efekty uzyskane przy zastosowaniu jako gazu rozdrabniającego helu i azotu w temperaturze pokojowej. Hel daje produkt o dokładniejszym obszarze powierzchni, lecz oba produkty maja relatywnie wysoką zawartość substancji bezpostaciowej.
Próba 3 przy zastosowaniu w charakterze gazu rozdrabniającego azotu o temperaturze -70°C. Znów otrzymano relatywnie wysoką zawartość substancji bezpostaciowej.
Próba 4 i próba 5 -jako gaz rozdrabniający i transportujący zastosowano zimny hel. Produkt nie zawierał wykrywalnych ilości substancji bezpostaciowej, a ponadto był znacząco dokładniejszy niż można by oczekiwać przy warunkach rozdrabniania.
| Próba 1 | Próba 2 | Próba 3 | Próba 4 | Próba 5 | |
| Dawkowanie (kg/h) | 0,1 | 1 | 0,1 | 1 | 1 |
| Ciśnienie rozdrabniania (KPa) | 400 | 500 | 700 | 500 | 500 |
| Ciśnienie gazu zasilającego (KPa) | 500 | 700 | 900 | 700 | 700 |
| Gaz | Hel | Azot | Azot | Hel | Hel |
| Temperatura (°C) | Pokojowa | Pokojowa | -7 | -65 | -50 |
| Wielkość rozdrabniarki (cale) | 2 | 4 | 2 | 4 | 4 |
| Sw produktu (m2/g) | 3,2 | 1,5 | 1,2 | 3,0 | 3,3 |
| Sw produktu (m2/g) po tygodniu | - | - | - | 2,9 | - |
| Sw produktu (m2/g) po 2 tyg. | - | - | - | - | 3,3 |
| Produkt d50 (pp) | - | - | - | 1,5 | 1,5 |
| Zawartość bezpostaciowa (%) | 7,6 | 3,2 | 5,8 | n.w. | n.w. |
n.w.= nie wykryto ®
Produkt z próby 5 był testowany w urządzeniu Ultrahaler® i wyniki porównano z produktem rozdrobnionym w konwencjonalny sposób. Ultrahaler® jest inhalatorem suchego proszku, którego podstawowe operacje są opisane w EP 407 028.
Z mieszaniny 5% rozdrobnionego produktu i 95% laktozy, po zagęszczeniu, powstaje kondensat o średniej wielkości cząstki 50 mikrometrów. Kondensat jest umieszczany w inhalatorze, a dawki są odcinane z niego przy użyciu ostrza. Można uzyskać do 200 dawek z jednego urządzenia. Najważniejszymi parametrami są: jednakowe dawki i procent wdychanej frakcji leku w każdej dawce.
Dla produktu wytworzonego konwencjonalnie przeciętna wdychana frakcja wynosiła 44%, a83% dawek było odcinanych w granicach 20% ich nominalnej wagi. Dla produktu wytworzonego w warunkach próby 5 przeciętna wdychana frakcja wynosiła 40%, ale odsetek dawek w granicach 20% nominalnej wagi wzrósł do 90%.
Claims (11)
1. Sposób wytwarzania drobnego materiału krystalicznego, polegający na poddawaniu materiału krystalicznego mieleniu przy użyciu płynu mielącego, zawierającego hel, znamienny tym, że płyn mielący zawierający hel stosuje się w temperaturze pomiędzy -30°C a -120°C.
2. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako płyn mielący stosuje się wyłącznie hel.
3. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że płyn mielący zawierający hel stosuje się w temperaturze pomiędzy -50°C a -70°C.
4. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że jako materiał krystaliczny stosuje się proszek leczniczy.
5. Sposób według zastrz. 4, znamienny tym, że jako materiał krystaliczny stosuje się acetonid triamcinolonu.
6. Sposób według zastrz. 1, znamienny tym, że mielenie płynem mielącym zawierającym hel prowadzi się przez okres czasu potrzebny do uzyskania średniej wielkości cząstek materiału krystalicznego mniejszej niż 10 mikronów.
7. Krystaliczny acetonid triamcinolonu, znamienny tym, że zawiera cząstki o średniej wielkości około 1 mikrona i jest zasadniczo pozbawiony zawartości fazy bezpostaciowej.
8. Krystaliczny acetonid triamcinolonu według zastrz. 7, znamienny tym, że ma zawartość fazy bezpostaciowej mniejszą niż 5%.
9. Krystaliczny acetonid triamcinolonu według zastrz. 8, znamienny tym, że ma zawartość fazy bezpostaciowej mniejszą niż 2%.
10. Krystaliczny acetonid triamcinolonu według zastrz. 9, znamienny tym, że ma zawartość fazy bezpostaciowej mniejszą niż 1%.
11. Krystaliczny acetonid triamcinolonu według zastrz. 7, znamienny tym, że jest w postaci proszku leczniczego, nadającego się do inhalowania.
Applications Claiming Priority (2)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9826286.8A GB9826286D0 (en) | 1998-12-01 | 1998-12-01 | Process |
| PCT/GB1999/004047 WO2000032313A1 (en) | 1998-12-01 | 1999-12-01 | Milling process for the production of finely milled medicinal substances |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| PL348613A1 PL348613A1 (en) | 2002-06-03 |
| PL193799B1 true PL193799B1 (pl) | 2007-03-30 |
Family
ID=10843362
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| PL99348613A PL193799B1 (pl) | 1998-12-01 | 1999-12-01 | Sposób wytwarzania drobnego materiału krystalicznego i krystaliczny acetonid triamcinolonu |
Country Status (25)
| Country | Link |
|---|---|
| US (2) | US7041318B2 (pl) |
| EP (2) | EP1338273B1 (pl) |
| JP (1) | JP4592955B2 (pl) |
| KR (1) | KR100658010B1 (pl) |
| CN (1) | CN1096886C (pl) |
| AT (1) | ATE234684T1 (pl) |
| AU (1) | AU758212B2 (pl) |
| BR (1) | BRPI9915841B8 (pl) |
| CA (1) | CA2352779A1 (pl) |
| CZ (2) | CZ307438B6 (pl) |
| DE (1) | DE69906147T2 (pl) |
| DK (2) | DK1338273T3 (pl) |
| ES (2) | ES2634255T3 (pl) |
| GB (1) | GB9826286D0 (pl) |
| HK (1) | HK1037563A1 (pl) |
| HU (1) | HU226221B1 (pl) |
| IL (1) | IL143345A (pl) |
| MX (1) | MXPA01005471A (pl) |
| NO (1) | NO324231B1 (pl) |
| NZ (1) | NZ512091A (pl) |
| PL (1) | PL193799B1 (pl) |
| PT (1) | PT1146964E (pl) |
| RU (1) | RU2234375C2 (pl) |
| SI (1) | SI1146964T1 (pl) |
| WO (1) | WO2000032313A1 (pl) |
Families Citing this family (10)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB0409703D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| JO3510B1 (ar) | 2011-03-04 | 2020-07-05 | Heptares Therapeutics Ltd | استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب |
| DE102011102614A1 (de) * | 2011-05-27 | 2012-11-29 | Roland Nied | Verfahren zum Betrieb einer Strahlmühle sowie Strahlmühle |
| WO2015071841A1 (en) | 2013-11-12 | 2015-05-21 | Druggability Technologies Holdings Limited | Complexes of dabigatran and its derivatives, process for the preparation thereof and pharmaceutical compositions containing them |
| UA115958C2 (uk) | 2014-09-09 | 2018-01-10 | Вектура Лімітед | Препарат, що містить глікопіролат, спосіб та пристрій |
| RU2623608C1 (ru) * | 2016-02-09 | 2017-06-28 | Владимир Никитович Анциферов | Способ размола порошка из пластичного материала |
| CN109097582B (zh) * | 2018-08-17 | 2020-07-03 | 安阳工学院 | 一种机械工程粉状废弃物处理系统 |
| US20210386665A1 (en) * | 2018-10-02 | 2021-12-16 | Meijo University Educational Foundation | Inhalation powder medicine, evaluation method thereof, and use thereof |
| CN113751171A (zh) * | 2021-09-14 | 2021-12-07 | 威海德尚医中医药科技有限公司 | 一种中药超微细粉制剂的制备方法 |
| CN115737610B (zh) * | 2021-12-13 | 2024-02-27 | 苏州欧米尼医药有限公司 | 一种噻托溴铵吸入粉雾剂及其活性成分的气流粉碎方法 |
Family Cites Families (14)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US3897010A (en) * | 1971-07-02 | 1975-07-29 | Linde Ag | Method of and apparatus for the milling of granular materials |
| DE2133019A1 (de) * | 1971-07-02 | 1973-01-18 | Linde Ag | Verfahren und vorrichtung zum kaltstrahlmahlen |
| GB1481304A (en) * | 1974-09-05 | 1977-07-27 | Boc International Ltd | Powder forming |
| GB8432063D0 (en) * | 1984-12-19 | 1985-01-30 | Riker Laboratories Inc | Physically modified steroids |
| US4767612A (en) * | 1987-01-23 | 1988-08-30 | Rorer Pharmaceutical Corporation | Triamcinolone acetonide for the treatment of allergic rhinitis |
| FR2628415A1 (fr) * | 1988-03-09 | 1989-09-15 | Rhone Poulenc Chimie | Procede de fabrication de materiaux supraconducteurs et produits ainsi obtenus |
| DE407028T1 (de) | 1989-05-31 | 1994-03-17 | Fisons Plc | Medikament und Inhalationsvorrichtung dafür. |
| SE9302777D0 (sv) | 1993-08-27 | 1993-08-27 | Astra Ab | Process for conditioning substances |
| SE9101090D0 (sv) | 1991-04-11 | 1991-04-11 | Astra Ab | Process for conditioning of water-soluble substances |
| US5747002A (en) * | 1995-04-05 | 1998-05-05 | Genentech, Inc. | Preparation of sodium chloride aerosol formulations |
| SE9501384D0 (sv) * | 1995-04-13 | 1995-04-13 | Astra Ab | Process for the preparation of respirable particles |
| US5682658A (en) | 1996-03-04 | 1997-11-04 | Utica Enterprises, Inc. | Rotary index table assembly |
| DE69704110T2 (de) * | 1996-03-08 | 2001-07-19 | E.I. Du Pont De Nemours And Company, Wilmington | Verbesserte fluidenergie-mühle |
| SE9700135D0 (sv) * | 1997-01-20 | 1997-01-20 | Astra Ab | New formulation |
-
1998
- 1998-12-01 GB GBGB9826286.8A patent/GB9826286D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-12-01 HU HU0201662A patent/HU226221B1/hu unknown
- 1999-12-01 PL PL99348613A patent/PL193799B1/pl unknown
- 1999-12-01 CA CA002352779A patent/CA2352779A1/en not_active Abandoned
- 1999-12-01 PT PT99972947T patent/PT1146964E/pt unknown
- 1999-12-01 AU AU14012/00A patent/AU758212B2/en not_active Expired
- 1999-12-01 DE DE69906147T patent/DE69906147T2/de not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 SI SI9930289T patent/SI1146964T1/xx unknown
- 1999-12-01 NZ NZ512091A patent/NZ512091A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 EP EP02079497.0A patent/EP1338273B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 AT AT99972947T patent/ATE234684T1/de active
- 1999-12-01 JP JP2000584994A patent/JP4592955B2/ja not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 CN CN99813829A patent/CN1096886C/zh not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 DK DK02079497.0T patent/DK1338273T3/en active
- 1999-12-01 BR BRPI9915841A patent/BRPI9915841B8/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 CZ CZ2006-171A patent/CZ307438B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 KR KR1020017006781A patent/KR100658010B1/ko active IP Right Grant
- 1999-12-01 DK DK99972947T patent/DK1146964T3/da active
- 1999-12-01 IL IL14334599A patent/IL143345A/xx not_active IP Right Cessation
- 1999-12-01 WO PCT/GB1999/004047 patent/WO2000032313A1/en active IP Right Grant
- 1999-12-01 RU RU2001117833/03A patent/RU2234375C2/ru active
- 1999-12-01 ES ES02079497.0T patent/ES2634255T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 EP EP99972947A patent/EP1146964B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 MX MXPA01005471A patent/MXPA01005471A/es active IP Right Grant
- 1999-12-01 ES ES99972947T patent/ES2195668T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-12-01 CZ CZ20011874A patent/CZ296782B6/cs not_active IP Right Cessation
-
2001
- 2001-05-30 NO NO20012653A patent/NO324231B1/no not_active IP Right Cessation
- 2001-06-01 US US09/871,876 patent/US7041318B2/en not_active Expired - Lifetime
- 2001-11-05 HK HK01107711A patent/HK1037563A1/xx not_active IP Right Cessation
-
2005
- 2005-09-07 US US11/221,186 patent/US20060002864A1/en not_active Abandoned
Also Published As
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| US20060002864A1 (en) | Milling process for the production of finely milled medicinal substances | |
| ES2201842T3 (es) | Procedimiento de molienda para la produccion de productos medicinales finamente molidos. | |
| Brodka-Pfeiffer et al. | Influence of mechanical activation on the physical stability of salbutamol sulphate |