MXPA01005471A - Procedimiento de molienda para la produccion de sustancias medicinales finamente molidas. - Google Patents

Abstract

La presente invencion es un metodo para moler materiales para formar un polvo fino con un tamano de particula mediana por debajo de 10 micras que es adecuado para inhalacion que sustancialmente no tiene ningun contenido amorfo generado durante la molienda; el metodo es adecuado en particular para moler materiales que son suaves; el metodo comprende la molienda del material en un molino de energia de fluido a temperatura reducida utilizando helio o helio mezclado con otro gas, como fluido de molienda; se emplean temperaturas de -30(C o menos.

Description

PROCEDIMIENTO DE MOLIENDA PARA LA PRODUCCIÓN PE SUSTANCIAS MEDICINALES FINAMENTE MOLIDAS MEMORIA DESCRIPTIVA La presente invención se refiere a productos para la producción de sustancias medicinales finalmente molidas diseñadas para usarse como medicamentos de inhalación. Los medicamentos de inhalación deben tener un tamaño de partícula fino para penetrar profundamente en los pulmones en donde pueden ser absorbidos. Típicamente se requieren partículas menores de 10 mieras de tamaño. Dichas partículas finas normalmente se preparan moliendo el material que va a ser inhalado. Es bien sabido que la molienda intensiva requerida para producir esos tamaños de partícula finos pueden ocasionar cambios profundos en la estructura cristalina del material que está siendo molido. Los cambios exactos son regulados por la naturaleza del material de partida pero comúnmente los polvos recién molidos tienen un contenido incrementado en gran medida de fase amorfa. Esta ¡nicialmente se forma sobre la superficie de las partículas pero puede constituir una gran proporción del peso total del polvo. Cambios en la estructura cristalina, incluyendo el incremento en el contenido amorfo, pueden ocasionar varios problemas. Las partículas tienden a adherirse entre sí, haciendo al polvo recién molido extremadamente cohesivo. Con el tiempo, a menudo bajo la influencia de humedad ambiental, la fase de superficie tiende a revertirse a su fase original más estable. Esto puede ocasionar que las partículas sean soldadas entre sí. Además, la forma cristalina de una sustancia farmacéutica puede tener un efecto significativo sobre su potencia, como lo describe J.l. Wells en Pharmaceutical Preformulation: The Physiochemical Properties of Drug Substances, John Wiley & Sons, New York (1988). Ahora se ha encontrado que mediante un control cuidadoso de las condiciones de molienda usadas se puede lograr el tamaño de partícula requerido para un medicamento de inhalación sin generar fases amorfas sobre la superficie del polvo. El documento US 5562923 describe un método para producir sustancias medicinales altamente cristalinas, finalmente molidas, diseñadas para usarse como medicamentos de inhalación secando el medicamento molido, tratando con un solvente no acuoso y después secando. El documento US 5637620 usa un método diferente; el medicamento molido se acondiciona bajo condiciones controladas de temperatura y humedad antes de secarse. En un molino de energía de fluido, el material que va a ser molido es introducido en una corriente de aire y las partículas chocan unas con otras por turbulencia en la comente de aire. Sin embargo, la entrada de energía a la superficie de polvo tiende a producir un cambio de fase a un estado amorfo. Una posible solución a este problema sería moler a una temperatura reducida. El material que va a ser molido es probable que sea más quebradizo y fiable, dando por resultado una entrada de energía inferior a cada partícula de polvo. También la reacción de cambio de fase tiende a proceder de manera más lenta a temperaturas más bajas. Para que sea efectiva, se requieren temperaturas muy por abajo de 0°C. Un problema con este enfoque es que los fluidos de molienda más comúnmente usados, nitrógeno y aire se vuelven menos efectivos a medida que cae su temperatura. En particular, la velocidad de salida del gas de las boquillas de la molienda se vuelve más baja. Ahora se ha encontrado que este problema puede ser superado usando helio como fluido de molienda. El procedimiento provee material altamente cristalino, finamente molido, que con contiene substancialmente material amorfo. Una ventaja sorprendente es que la acumulación de incrustaciones en el molino durante la molienda se reduce mucho. Se depositan menos incrustaciones y las incrustaciones que se depositan son menos duras y más fáciles de proveer. Por lo tanto, de acuerdo con la presente ¡nvención, se provee un método para producir material altamente cristalino, fino, que consiste en moler con energía de fluido material cristalino usando un fluido de molienda que comprende helio a temperatura reducida. Se puede usar helio puro o una mezcla de helio y otro gas. De esta manera, por ejemplo, el nitrógeno y/o aire se puede mezclar con el helio. Se prefiere helio puro. Preferiblemente la temperatura de molienda cae dentro del intervalo de -30 a 120°C, muy preferiblemente dentro del intervalo de -50 a -70°C.

El procedimiento de molienda se puede aplicar en cualquier material cristalino. Sin embargo, es particularmente ventajoso cuando se usa para moler polvos de medicamento, especialmente polvos de medicamento diseñados para administración por inhalación. Es particularmente ventajoso cuando se aplica a polvos suaves que son difíciles de moler a un tamaño de partícula uniforme fino. El tamaño de partícula del producto se controla de la manera convencional ajustando la presión y la velocidad de flujo del fluido de molienda y la velocidad de alimentación del material que va a ser molido. Cualquier equipo convencionalmente usado en combinación con un molino de energía de fluido para ayudar a controlar la distribución del tamaño de partícula del producto también se puede usar junto con el método reclamado. La tendencia reducida a formar incrustaciones es particularmente ventajosa cuando se usa un clasificador junto con el molino. Ahora se ha encontrado que es posible producir polvo extrafino por el método anteriormente descrito. Los polvos molidos con un tamaño de partícula mediano tan bajo como una miera pueden producirse de esta manera. El límite inferior de tamaño de partícula mediano del polvo que se produce por molienda con energía de fluido convencional es de aproximadamente 2 a 3 mieras. La cantidad de material amorfo en una muestra de polvo molido puede evaluarse de varias maneras. La calorimetría de escudriñamiento diferencial (DSC) mostrará el calor de cristalización en una muestra que contiene material amorfo. Alternativamente, el cambio en peso de la muestra expuesta a una atmósfera de temperatura y humedad controladas puede dar una medición del cambio en el contenido amorfo. En ambos métodos, el aparato se calibra utilizando muestras de contenido cristalino conocido y ia muestra no conocida medida al comparar la magnitud de la medición para la muestra no conocida con las muestras conocidas. También, las sustancias amorfas por lo regular tienen un área de superficie específica sustancialmente mayor que una sustancia cristalina correspondiente. De esta manera, cuando un polvo con un contenido amorfo apreciable se cristaliza, el área de superficie específica cae. Cuando un polvo producido mediante molienda convencional con un contenido amorfo sustancial se almacena en contacto con la atmósfera, el material amorfo tiende a cristalizarse durante cierto período. Dentro de unos cuantos días, o semanas cuando mucho, el área de superficie cae a un valor sustancialmente estable. Por consiguiente, en el contexto de la presente invención, un polvo puede considerarse como aquel que no contiene sustancialmente fase amorfa si su área de superficie específica no cambia sustancialmente cuando se almacena en un contenedor abierto a la atmósfera durante una semana o más. El cambio en el área de superficie preferiblemente debe ser no mayor que 20% del valor inicial, muy preferiblemente no mayor que 10% y muy preferiblemente aún no mayor que 5%. Alternativamente, un polvo se consideraría como aquel que no contiene sustancialmente fase amorfa si el nivel inmediatamente después de la molienda según se mide por el cambio en peso bajo humedad relativa controlada de DSC es menor que 5%, muy preferiblemente menor que 2% y muy preferiblemente aún menor que 1%. El área de superficie puede medirse mediante absorción de gas usando el método de Brunauer-Emmet-Teller o por aire permanentemente usando el método de Blaine. Los resultados que aquí se dan se relacionan con el último método que se describe en el método estándar "Association Francaise de Normalisation (AFNOR) No. P15-442, marzo de 1987. El cambio de peso bajo humedad relativa controlada se mide usando un aparato de absorción de vapor dinámico DVS 1. Una muestra ponderada pequeña se coloca en una charola de una microbalanza y se mantiene a temperatura constante de 25°C y humedad relativa de 75%. El cambio de peso se mide como una función del tiempo durante un periodo de por lo menos 5 horas. La gráfica de peso contra tiempo muestra un pico que es proporcional a la proporción de material amorfo presente. El equipo se calibra con muestras de contenido amorfo conocido producido al mezclar materiales completamente cristalino y completamente amorfo. Las mediciones de DSD se llevaron a cabo usando un sistema Seiko RDC 220. La muestra se pesó en la charola de medición y se mantuvo a una temperatura por abajo de la temperatura de recristalización durante 30 minutos bajo un flujo de nitrógeno seco para remover cualquier humedad de la superficie. La muestra después se calentó a un régimen constante de 20°C por minuto. El pico isotérmico debido a la recristalización se midió. Como se hizo antes, el método se calibró usando muestras de contenido amorfo conocido.

EJEMPLO En los experimentos se usó un molino para hot cakes de 5.08 cm de diámetro. Se introduce el helio a la circunferencia del molino y el polvo que se va a moler se sopla a través de un orificio de venturi entrando también a través de la circunferencia de la cámara del molino. El producto molido, que entra al fluido de molienda, sale a través de una salida central. La temperatura del gas de molienda y/o el gas de alimentación se puede controlar. El siguiente cuadro da los resultados obtenidos cuando se muele acetonida de triamcinolona (TAA) de acuerdo con la presente invención. La misma alimentación se usó en todos los casos y el material de partícula tuvo un tamaño de partícula mediano (d50) según se midió por el analizador de tamaño de partícula de Malvern de aproximadamente 25 mieras. El gas usado fue helio con nitrógeno en todos los casos. El área de superficie se midió usando el método de permeabilidad de aire de Blaine. Cuando las muestras se almacenaron para pruebas de añejamiento, las muestras se mantuvieron en una atmósfera de humedad relativa de 60% a 25°C. La operación 1 y la operación 2 comparan los efectos de helio y nitrógeno a temperatura ambiente como gas de molienda. El helio da un producto con área de superficie mayor más fino pero ambos productos tienen un contenido amorfo relativamente alto. La operación 3 usó nitrógeno a -7°C como gas de molienda. Nuevamente, se produjo un contenido amorfo relativamente alto. La operación 4 y la operación 5 usaron helio frío como el gas de molienda y gas de vehículo. El producto no tuvo contenido amorfo detectable y también fue significativamente más fino de lo que pudiera esperarse dadas las condiciones de molienda.

Operación 1 Operación 2 Operación 3 Operación 4 Operación 5 velocidad de alimentación (kg/h) 0.1 1 0.1 1 1 presión de molienda (barias) 4 5 7 5 5 presión de gas de alimentación 5 7 9 7 7 (barias) gas helio nitrógeno nitrógeno helio helio temperatura (°C) t. ambiente t. ambiente -7 -65 -50 tamaño de molino (cm) 5.08 10.16 5.08 10.16 10.16 producto Sw (m2/g) 3.2 1.5 1.2 3.0 3.3 producto Sw (m2/g) después de una - - - 2.9 -semana producto Sw (m2/g) después de dos - - - - 3.3 semanas yß producto d50 (µm) 1.5 1.5 contenido amorfo (%) 7.6 3.2 5.8 n.d. n.d. n.d.= no detectado El producto de la operación 5 fue probado en un dispositivo Ultrahaler® y los resultados comparados con el producto molido de manera convencional. El Ultrahaler® es un inhalador de polvo seco cuya operación básica se describe en el documento EP 407028. Se produjo material compacto comprimiendo una mezcla de 5% de producto molido con 95% de lactosa con un tamaño de partícula mediano de 50 mieras. El material compacto se cargó en el inhalador y las dosis se cortaron del mismo usando una cuchilla. Se pueden obtener hasta 200 dosis de cada dispositivo. Los parámetros importantes son la uniformidad de dosis y el porcentaje de fracción respirable de medicamento producido en cada dosis. Para el producto producido por medios convencionales, la fracción respirable mediana producida fue de 44%, y 83% de las dosis cortadas estuvieron dentro de 20% de su peso nominal. Para producto producido bajo las condiciones de la operación 5, la fracción respirable mediana también fue de 40%, pero el porcentaje de dosis dentro de 20% del peso nominal aumentó a 90%.

Claims (1)

1. NOVEDAD DE LA INVENCION REIVINDICACIONES 1.- Un método para producir material altamente cristalino, fino, que consiste en moler con energía de fluido material cristalino utilizando un fluido de molienda que comprende helio a temperatura reducida. 2 - Un método de conformidad con la reivindicación 1, caracterizado además porque el fluido de molienda consiste en helio. 3.- Un método de conformidad con la reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque la temperatura del fluido de molienda está entre -30°C y -120°C. 4.- Un método de conformidad con ia reivindicación 1 o la reivindicación 2, caracterizado además porque la temperatura de fluido de molienda está entre -50°C y -70°C. 5.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-4, caracterizado además porque el material cristalino comprende un polvo de medicamento. 6.- Un método de conformidad con la reivindicación 5, caracterizado además porque el material cristalino es acetonida de triamcinolona. 7.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-6, caracterizado además porque el producto tiene un contenido amorfo de menos de 5%. 8.- Un método de conformidad con la reivindicación 7, caracterizado además porque el producto tiene un contenido amorfo de menos de 2%. 9.- Un método de conformidad con la reivindicación 8, caracterizado además porque el producto tiene un contenido amorfo de menos 1%. 10.- Un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-9, caracterizado además porque el producto consta de un polvo de medicamento en una forma adecuada para inhalación. 11.- Un método de conformidad con la reivindicación 10, caracterizado además porque el producto tiene un tamaño de partícula mediano de menos de 10 mieras. 12.- El material cristalino que sustancialmente no contiene ningún contenido amorfo que tiene un tamaño de partícula mediano de aproximadamente 1 miera. 13.- El material cristalino de conformidad con la reivindicación 12, caracterizado además porque es acetonida de triamcinalona. 14.- El material cristalino de conformidad con la reivindicación 12 o la reivindicación 13, cuando se produce mediante un método de conformidad con cualquiera de las reivindicaciones 1-11