CZ307438B6 - Krystalický triamcinolon acetonid vyrobený mletím - Google Patents

Abstract

Jemně mletý krystalický triamcinolon acetonid s obsahem amorfní složky menším než 5 % se střední velikostí částic 1 až 2 μm. Jemně mletý materiál je připraven fluidním mletím za použití mlecího média obsahujícího hélium za snížené teploty a v podstatě neobsahuje amorfní složku.

Description

Oblast techniky

Vynález se týká jemně mletého krystalického triamcinolon acetonidu, použitelný jako inhalační léčivo.

Dosavadní stav techniky

Inhalační léčiva musí mít jemnou velikost částic, aby pronikala hluboko do plic, kde mohou být absorbována. Typicky se požaduje velikost částic menší než 10 μπι. Tak jemné částice se obvykle připravují mletím inhalačního materiálu. Je známo, že intenzivní mletí, které poskytuje tyto jemné velikosti částic, může způsobovat výrazné změny krystalové struktury mletého materiálu. Konkrétní změny závisí na původu vstupního materiálu, aleje běžné, že čerstvě mleté prášky obsahují velmi zvýšený obsah amorfní fáze. Ta se nejprve vytváří na povrchu částic, ale může tvořit vysoký podíl celkové hmotnosti prášku.

Změny krystalové struktury, včetně zvýšení obsahu amorfní fáze, mohou způsobovat řadu problémů. Částice drží pohromadě, čerstvě mletý prášek je tak extrémně soudržný. Časem, často vlivem okolní vlhkosti, má povrchová fáze tendenci ke změně na stabilnější původní fázi. Tím se částice mohou spékat. Dále může mít krystalová forma farmaceutické látky významný vliv na její účinnost, jak diskutuje J.I. Wells v Pharmaceutical Preformulations: The Physiochemical Properties of Drug Substances, John Wiley and Sons, New York (1988). Musíme tedy pečlivě regulovat použité podmínky mletí, abychom dosáhli velikosti částic požadované pro inhalační léčiva, aniž by došlo k tvorbě amorfních fází na povrchu prášku.

US 5562923 popisuje způsob přípravy jemně mletých krystalických léčivých látek pro použití jako inhalační léčiva sušením mletého léčiva, úpravou v nevodném rozpouštědle a poté vysušením.

US 5637620 používá odlišný způsob: mleté léčivo je upraveno za regulované teploty a vlhkosti než je vysušeno.

WO 97/32668 popisuje způsob přípravy jemného, vysoce krystalického materiálu obsahující fluidní mletí, kde mlecím médiem je hélium bez použití snížené teploty.

GB-A-1481304 popisuje fluidní mletí při snížené teplotě za účelem dosažení křehkého stavu mletého materiálu, ale jako mlecí medium je uveden vzduch, oxid uhličitý, argon a dusík.

WO 98/31352 popisuje suchý práškový materiál mající sypnou hmotnost 0,28 až 0,38 g/ml.

US 4767612 popisuje způsob léčení alergických zánětů nosní sliznice obsahující podání účinného množství mikromletého léčiva v suspenzi do nosní dutiny pacienta.

EP 336787 popisuje supravodivé jemné prášky obsahující alespoň jednu vzácnou zeminu, alespoň jednu alkalickou zeminu, alespoň jeden přechodový kov a kyslík, a které jsou vytvořeny zahříváním aerosolu obsahujícím uvedenou vzácnou zeminu, alkalickou zeminu a přechodový kov.

Měrek Index, si. 11, 1989, str. 1511, č. 9512. Trimcinolone Acetonide popisuje strukturu triamcinolon-acetonidu a možnosti terapeutického použití.

Byl objeven způsob odstraňující potřebu úprav produktu po mletí.

Ve fluidním mlýnu je mletý materiál unášen v proudu vzduchu, částice do sebe díky jeho turbulenci vzájemně narážejí. Avšak přísun energie k povrchu prášku může vyvolat fázovou změnu na amorfní stav. Možným řešením tohoto problému může být mletí za snížené teploty. Mletý materiál je obvykle křehčí a více sypký, což způsobuje nižší přísun energie k práškovým částicím. Za nízkých teplot fázová změna postupuje pomaleji. Účinné jsou dostatečně nízké teploty nižší než 0 °C. Problémem tohoto přistupuje, že s klesající teplotou, klesá účinnost nejběžnějších mlecích medií dusíku a vzduchu. Konkrétně se příliš snižuje výstupní rychlost plynu z mlecích trysek.

Podstata vynálezu

Vynález se týká jemného mletého krystalického triamcinolon acetonidu vyrobeného mletím materiálu, který má obsah amorfní složky menší než 5 % a má střední velikost částic 1 až 2 pm. Takto upravený materiál se nyní používá zejména pro léčiva, zejména pro léčiva pro inhalační podání.

Tento jemně mletý krystalický materiál je připraven fluidním mletím krystalického materiálu za použití mlecího média obsahujícího helium za snížené teploty.

Předmětem vynálezu je krystalický triamcinolon acetonid obsahující amorfní složku v množství menším než 5 % a mající střední velikostí částic 1 až 2 mikrometry.

Bylo zjištěno, že problém účinnosti nejběžnějších mlecích médií při snížené teplotě lze překonat, použije-li se jako mlecí medium hélium. Tímto způsobem vzniká jemně mletá vysoce krystalická látka, která v podstatě neobsahuje amorfní látky. Jejich obsah je nižší než 5 %. Překvapivou výhodou je, že se ve mlýně výrazně snižuje tvorba povlaku v průběhu mletí. Ukládá se méně povlaku s menší tvrdostí, který se snadněji odstraňuje.

Vynález se tedy týká způsobu přípravy jemného vysoce krystalického materiálu fluidním mletím krystalického materiálu za použití mlecího média obsahujícího helium, přičemž teplota mlecího média je -30 °C až -120 °C.

Lze použít čisté helium nebo jeho směs s jiným plynem. Např. lze s héliem mísit dusík a/nebo vzduch. Výhodné je čisté hélium. Teplota mletí je výhodně v rozmezí -30 až -120 °C, výhodněji v rozmezí -50 až -70 °C.

Způsob mletí je aplikovatelný na libovolný krystalický materiál. Avšak je výhodné jej použít pro mletí práškových léčiv, zvláště práškových léčiv, která mají být podávána inhalací. Je konkrétně výhodný k mletí měkkých prášků, které lze těžko umlít nájemnou rovnoměrnou velikost částic.

Velikost částic je ovládána běžným způsobem nastavením tlaku a průtoku mlecího media a rychlostí plnění mletého materiálu. Ve spojení s nárokovanou metodou může být pro zlepšení ovládání velikosti částic použito jakékoli vybavení běžně používané s fluidním mlýnem. Snížená náchylnost k tvorbě povlaku je výhodná, pokud je s mlýnem použit rozdružovač.

Také jsme zjistili, že výše popsaným způsobem je lze vyrobit velmi jemný prášek. Je možné připravit mleté prášky se střední velikostí částic až 1 pm. Spodní hranice střední velikosti částic prášku, který se připraví běžným fluidním mletím, je 2 až 3 pm.

Množství amorfního materiálu v mletém vzorku může být určeno několika způsoby. Diferenční skanovací kalorimetrie (DSC) ukáže tepelné zabarvení krystalizace ve vzorku obsahujícím amorfní materiál. Dále změna hmotnosti vzorku vystaveného atmosféře s ovládanou teplotou a vlhkostí může poskytnout rozsah amorfní složky. V obou případech se zařízení kalibruje pomocí

-2CZ 307438 B6 vzorku o známém obsahu krystalické složky a neznámý vzorek je tak měřen ve srovnání se známými vzorky.

Amorfní látky také obvykle mají významně vyšší specifický povrch než odpovídající krystalické látky. Takže, pokud krystalizuje prášek s výrazným obsahem amorfní složky, klesá specifický povrch. Pokud se prášek obsahující významný podíl amorfní složky získaný běžným mletím skladuje v kontaktu s ovzduším, má tendenci časem krystalizovat. Během několika dní nebo maximálně týdnů klesá plocha povrchu na v podstatě stabilní hodnotu.

Podobně lze v kontextu s tímto vynálezem považovat prášek za v podstatě neobsahující amorfní složku, pokud se jeho specifický povrch v podstatě nemění, pokud je skladován vystaven atmosféře týden nebo déle. Změna povrchu by výhodně neměla přesahovat 20 % původní hodnoty, výhodněji 10 % a nejvýhodněji 5 %. Nebo může být prášek považován za v podstatě neobsahující amorfní složku, pokud okamžitě po mletí hodnota změny hmotnosti v ovládané relativní vlhkosti nebo změny DSC je menší než 5 %, výhodněji méně než 2 % a nejvýhodněji méně než 1 %.

Plochu povrchu lze měřit absorpcí plynu Brunauer-Emmet-Tellerovým způsobem nebo měřením propustnosti vzduchu Blainovým způsobem. Výsledky zde dosažené jsou v souvislosti s druhým ze zmíněných způsobů, který je popsán ve standardním způsobu 1'Association Francaise de Normalisation (AFNOR) no P 15—442 březen 1987.

Změna hmotnosti v ovládané vlhkosti je měřena na přístroji DVS 1 dynamickou sorpcí par. Malý zvážený vzorek je vložen na misku mikrováhy za konstantní teploty 25 °C a relativní vlhkosti 75 %. Změna hmotnosti je měřena jako funkce času v období nejméně 5 hodin. Graf hmotnosti proti času ukazuje, který je úměrný podílu přítomného amorfního materiálu. Zařízení se kalibruje vzorky se známým obsahem amorfní složky, získanými smícháním plně krystalických a plně amorfních materiálů.

DSC měření byla provedena na systému Seiko RDC 220. Vzorek je navážen na měřicí misku a udržován na teplotě pod teplotou rekrystalizace po 30 minut v proudu suchého dusíku, aby byla odstraněna veškerá povrchová vlhkost. Vzorek se dále zahřívá konstantní rychlostí 20 °C za minutu. Měří se exotermní pík odpovídající rekrystalizaci. Podobně jako zmíněno výše se tento způsob kalibruje použitím vzorků o známém obsahu amorfní složky.

Příklady uskutečnění vynálezu

Pro experimenty byl použit spirálový tryskový mlýn (pancake milí) o průměru 10,16 cm. Hélium bylo zavedeno do obvodu mlýna a mletý prášek byl vháněn směšovacím otvorem také obvodem mlecí komory. Mletý produkt, unášený mlecím mediem vychází středovým výstupem. Lze ovládat teplotu mlecího plynu a/nebo přiváděného plynu.

Níže uvedená tabulka uvádí výsledky získané mletím triamcinolon-acetonidu (TAA) podle tohoto vynálezu. Ve všech případech byla použita stejná dávka plnění, vstupní materiál měl průměrnou velikost částic (d50) kolem 25 pm, měřeno Malvemovým analyzátorem velikosti částic. Ve všech experimentech bylo jako plyn použito hélium.

Plocha povrchu byla měřena Blainovou metodou. V tomto případě byly vzorky skladovány pro zkoušky stárnutím, byly uchovány v atmosféře při 60% relativní vlhkosti a 25 °C.

Experiment 1 a experiment 2 porovnávají vliv hélia a dusíku jako mlecích medií při teplotě místnosti. V případě hélia je dosažen jemnější produkt s vyšší plochou povrchu, avšak oba produkty mají relativně vysoký obsah amorfní složky.

-3 CZ 307438 B6

Experiment 3 používá jako mlecí medium dusík při -7 °C. Opět vzniká produkt s vysokým obsahem amorfní složky.

Experiment 4 a experiment 5 používají studené hélium jako mlecí a nosné medium. Produkt neobsahuje detekovatelný podíl amorfní složky, a také je významně jemnější než by se dalo za daných podmínek mletí očekávat.

	Exp. 1	Exp. 2 I	Ξχρ. 3	Exp. 4 !	Exp. 5
rychlost plnění	0,1	1	0,1	1	1
Tlak mletí(105 Pa)	4	5	7	5	5
Tlak vstupního plynu (105 Pa)	5	7	9	7	7
plyn	hélium	dusík	dusík	hélium	hélium
teplota (°C)	teplota místnosti	teplota místnosti	-7	-65	-50
velikost mlýna (cm)	5,08	10,16	5,08	10,16	10,16
specifický povrch produktu (m7g)	3,2	1,5	1,2	3,0	3,3
specifický povrch produktu (m2/g) po 1 týdnu	-	-	-	2,9	-
specifický povrch produktu (m2/g) po 2 týdnech	-	-	-	-	3,3
D50 produktu	-	-	-	1,5	1,5
Obsah amorfní složky (%)	7,6	3,2	5,8	n.d.	n.d.

n.d. = nebylo detekováno

Produkt z experimentu 5 byl testován v zařízení Ultrahaler® a výsledky byly porovnány s produktem mletým běžným způsobem. Ultrahaler® je inhalátor suchého prášku, jehož základní funkce jsou popsány v EP 407028.

Stlačením směsi 5% TAA s 95% laktózou o průměrné velikosti částic 50 mikrometrů byl vytvořen výlisek. Ten byl vložen do inhalátoru a čepelí z něj byly odřezávány dávky. Z každého zařízení lze získat až 200 dávek. Důležitými parametry jsou homogennost dávky a percentuelní podíl vdechnutelné frakce TAA v každé dávce.

Pro produkt vyrobený běžnými prostředky je hlavní vdechnutelná frakce 44 %, 83 % odřízlých dávek bylo v rozmezí 20 % jejich jmenovité hmotnosti. Pro TAA, vyrobený v podmínkách experimentu 5 byla hlavní vdechnutelná frakce 40 %, ale percentuelní zastoupení dávek v rozmezí 20 % jmenovité hmotnosti vzrostlo na 90 %.

Průmyslová využitelnost

Jemně mletý krystalický materiál podle přihlášky je použitelný při výrobě farmaceutických přípravků.

Claims (1)

1. Krystalický triamcinolon acetonid s obsahem amorfní složky menším než 5 % se střední velikostí částic 1 až 2 mikrometry.

Konec dokumentu