ES2201842T3 - Procedimiento de molienda para la produccion de productos medicinales finamente molidos. - Google Patents

Abstract

Un método para la producción de un material fino cristalino que tiene un contenido amorfo de menos del 5%, en que dicho método consiste en la molienda por chorro de un material cristalino a una humedad relativa de entre el 30% y el 90%.

Description

Procedimiento de molienda para la producción de productos medicinales finamente molidos.

La presente invención se refiere a un procedimiento para la producción de sustancias medicinales finamente molidas para el uso como medicamentos de inhalación.

Los medicamentos de inhalación tienen que tener un tamaño de partícula muy fino para poder penetrar profundamente en los pulmones donde se pueden absorber. Típicamente, se requieren partículas con un tamaño de menos de 10 \mum (micras). Normalmente, se preparan partículas finas de este tipo moliendo el material a inhalar. Es bien conocido que la intensa molienda que se requiere para producir estos tamaños finos de partícula puede producir cambios profundos en la estructura cristalina del material que se está moliendo. Los cambios concretos vienen determinados por la naturaleza del material de partida, pero habitualmente los polvos recientemente molidos tienen un contenido de la fase amorfa muy incrementada. Dicha fase se forma inicialmente sobre la superficie de las partículas, pero puede llegar a comprender una gran proporción del peso total del polvo.

Los cambios en la estructura cristalina, incluyendo el incremento en el contenido amorfo también, pueden originar varios problemas. Las partículas tienden a adherirse, haciendo extremadamente cohesivo al polvo recientemente molido. Con el paso del tiempo, muchas veces bajo la influencia de la humedad ambiental, la fase de la superficie tiende a revertir a su fase original más estable. Esto puede provocar que las partículas se suelden las unas a las otras. Además, la forma cristalina de una sustancia farmacéutica puede tener un efecto significativo sobre su potencia, tal como se comenta por J.I. Wells en Pharmaceutical Preformulation: The Physiochemical Properties of Drug Substances, John Wiley & Sons, Nueva York (1988). Los autores de la invención han encontrado ahora que, a través de un control cuidadoso de las condiciones de molienda empleadas, se puede lograr tamaño de partícula requerido para un medicamento de inhalación sin generar fases amorfas en la superficie del polvo.

La patente US 4767612 describe la preparación de triamcinolona acetonida, de la cual el 90-95% está en el intervalo de tamaño de partícula de 1 a 5 \mum, a través de un micronición en un molino de chorro.

La patente US 5562923 describe un método para la producción de sustancias medicinales finamente molidas y altamente cristalinas para el uso como medicamentos de inhalación a través del secado del medicamento molido, el tratamiento con un disolvente no acuoso y luego el secado. La patente US 5637620 utiliza un método distinto; el medicamento molido se acondiciona en condiciones controladas de temperatura y humedad antes del secado. Los autores de la invención han descubierto ahora un proceso que elimina la necesidad para tales tratamientos después de la molienda.

En un molino de chorro, el material a moler es arrastrado por un chorro de aire y las partículas colisionan entre sí debido a la turbulencia del chorro de aire. En la operación normal, se toman precauciones para usar un gas seco como el medio de molienda. Se ha utilizado el vapor de agua como el fluido de molienda, pero en este caso, el vapor de agua está sobrecalentado y no se permite que se condense. Sorprendentemente, los autores de la invención han descubierto que si se usa un ambiente con una humedad relativa relativamente alta se puede producir un producto molido con el mismo intervalo de tamaños de partícula y la misma superficie que los procedimientos de micronización convencionales, pero que no comprenden sustancialmente ningún contenido amorfo. Otra ventaja sorprendente es que la acumulación de escama que se deposita en el molino durante la molienda es mucho más reducida. Se deposita menos escama y las escamas que se depositan son menos duras y más fáciles de eliminar.

Por tanto, según la presente invención se proporciona un método para la producción de un material cristalino fino que tiene un contenido amorfo de menos del 5%, método que consiste en la molienda por chorro de material cristalino a una humedad relativa de entre el 30% y el 90%.

Preferiblemente, la humedad relativa está entre el 30 y el 90%, más preferiblemente entre el 30 y el 70%. Se puede usar cualquier fluido gaseoso que no reaccione con el agua como fluido de molienda. Dos que son especialmente apropiados son el nitrógeno y el aire.

Se puede aplicar el proceso de molienda a cualquier material cristalino. Sin embargo, es especialmente ventajoso cuando es usa para moler los polvos de medicamentos, especialmente los polvos de medicamentos para la administración por inhalación.

El tamaño de la partícula del producto se controla en la forma convencional a través del ajuste de la presión y el caudal del fluido de molienda y la velocidad de alimentación del material a moler. Se puede usar cualquier equipo usado de forma convencional en combinación con un molino de chorro para ayudar a controlar la distribución del tamaño de partícula del producto junto con el método reivindicado también. La tendencia reducida a formar escama es especialmente ventajosa cuando se utiliza un clasificador junto con el molino.

Hay varias formas de evaluar la cantidad de material amorfo en una muestra de polvo molido. La calorimetría de barrido diferencial (CBD) mostrará el calor de cristalización en una muestra que contiene el material amorfo. Alternativamente, el cambio en el peso de una muestra que se ha expuesto a una atmósfera a una temperatura y una humedad relativa controlada puede proporcionar una medida del cambio en el contenido amorfo. En ambos métodos, se calibra el aparato con muestras con un contenido cristalino conocido y la muestra desconocida se mide comparando la magnitud de la medición de la muestra desconocida con la de la muestra conocida.

También, las sustancias amorfas normalmente tienen un área de superficie específica bastante más alta que la sustancia cristalina correspondiente. Por tanto, al cristalizar un polvo con una cantidad apreciable de contenido amorfo, el área de superficie específica disminuye. Cuando se almacena un polvo que se ha producido a través de molienda convencional con un contenido amorfo sustancial en contacto con la atmósfera, el material amorfo tiende a cristalizar a medida que pasa el tiempo. Dentro de unos pocos días, o unas semanas como mucho, la superficie específica cae a un valor esencialmente estable.

Por consiguiente, en el contexto de la presente invención, se puede considerar que un polvo no tiene esencialmente ningún contenido amorfo si su área de superficie específica no cambia sustancialmente al almacenarla en un contenedor abierto a la atmósfera durante una semana o más. Preferiblemente, el cambio en la superficie específica no debería ser más del 20% del valor inicial, y más preferiblemente no más del 10% y, lo más preferiblemente, no más del 5%. Alternativamente, se podría considerar que el polvo sustancialmente no tiene ningún contenido amorfo si el nivel inmediatamente después de la molienda, tal como se mide a través del cambio en peso en una humedad relativa controlada o la CBD, es menos del 5%, más preferiblemente menos del 2%, y lo mas preferiblemente no más del 1%.

Se puede medir la superficie específica a través de la absorción de gases con el método de Brunauer-Emmet-Teller o con el método de permeatría utilizando el método de Blaine. Los resultados aquí dados refieren a este último método que se describe en el método estándar de la Association Française de Normalisation (AFNOR) nº P 15-442 marzo 1987.

Se mide el cambio de peso en una humedad relativa controlada con un aparato DVS 1 de sorción dinámica de vapor. Una muestra pequeña, previamente pesada, se coloca en un platillo de una microbalanza y se mantiene a una temperatura constante de 25ºC y una humedad relativa del 75%. El cambio en peso se mide en función del tiempo durante un periodo de al menos 5 horas. La representación gráfica del peso frente al tiempo muestra un pico que es proporcional a la proporción del material amorfo presente. Se calibra el equipo con muestras con un contenido amorfo conocido producido al mezclar materiales enteramente cristalinos y materiales enteramente amorfos.

Se llevaron a cabo las mediciones de CBD con un sistema Seiko RDC 220. Se pesa la muestra en el platillo para medición y se mantiene a una temperatura por debajo de la temperatura de recristalización durante 30 minutos bajo un flujo de nitrógeno seco para separar toda humedad superficial. A continuación, se calentó a una velocidad constante de 20ºC por minuto. Se mide el pico exotérmico que resulta de la recristalización. Se calibra el método tal como se describió anteriormente con muestras con un contenido amorfo conocido.

Se proporciona un método detallado para llevar a cabo el proceso. El método óptimo para introducir el vapor de agua y para controlar la humedad relativa durante la molienda dependerá del diseño exacto del molino utilizado.

Ejemplo

Se utilizó un molino plano de 10 cm de diametro para los experimentos. Se introdujo el aire de molienda al borde del molino y el polvo a moler se sopla por un orificio venturi que penetra también por el borde de la cámara de molienda. El producto molido, arrastrado por el fluido de molienda, sale por una salida central. Se puede controlar la temperatura del gas de molienda y/o el gas de alimentación. La humedad relativa dentro de la cámara de molienda se controla por la adición de vapor de agua al gas de alimentación después de haberse expandido del orificio venturi. Se bombea el agua en forma líquida con una bomba dosificadora a través de un vaporizador que opera a una temperatura por encima de 100ºC y el vapor de agua se hace pasar a la salida venturi. Se calcula la velocidad de adición de agua utilizando principios físicos estándares y se ajusta durante la molienda para reflejar los cambios en condiciones de molienda.

La tabla de más abajo presenta los resultados obtenidos al moler triamcinolona acetonida (TAA) o sulfato de salbutamol según la presente invención. Se utilizó el mismo lote de alimentación para cada compuesto. Para cada compuesto, el material de partida tenía un tamaño de partícula mediano (d50) de aproximadamente 25 \mum (micras) tal como se midió con el analizador de partículas Malvern. En todos los experimentos, el gas que se utilizó fue nitrógeno.

Se midió la superficie específica con el método de permeabilidad al aire de Blaine. En el caso de almacenar muestras para ensayos de envejecimiento, las muestras se mantuvieron en una atmósfera con una humedad relativa de 60% a 25ºC.

La Serie 1 y la Serie 2 muestran el efecto de una humedad relativa alta bajo condiciones de molienda intensas para TAA. Ambas condiciones de molienda produjeron productos similares en términos de de superficie específica y al tamaño mediano de partícula, pero el contenido amorfo, tal como se midió por CBD, se redujo en más de diez veces al utilizar el gas de moliendaa con una alta humedad (Serie 2).

La Serie 3 y la Serie 4 también utilizaron TAA y demuestran que en condiciones de molienda menos intensas, el uso del nitrógeno húmedo sigue proporcionando un contenido amorfo insignificante mientras que el nitrógeno seco sigue proporcionando un contenido amorfo importante.

La Serie 5 muestra que bajo las condiciones de molienda más suaves, el uso de gas seco puede proporcionar un producto de TAA molido con un contenido amorfo bajo.

La Serie 6 y la Serie 7 muestran que el uso del nitrógeno de humedad alta proporciona una mejora significante en el comportamiento del molino en tanto que se obtiene un producto de TAA más fino.

La Serie 8 y la Serie 9 muestran que una humedad relativa del 30% es eficaz para prevenir el desarrollo de una fase amorfa en el producto de TAA.

La Serie 10 y la Serie 11 muestran que se obtiene el mismo efecto cuando se usa un compuesto completamente diferente, tal como sulfato de salbutamol . La Serie 10 muestra que la molienda con nitrógeno seco genera un contenido amorfo significante, mientras que la molienda con nitrógeno con una humedad relativa del 70% no generó ningún material amorfo (Serie 11).

Se ensayó el TAA de la Serie 4 en una dispositivo Ultrahaler® y se compararon los resultados con el TAA molido de forma convencional. El Ultrahaler® es un inhalador de polvo seco y su operación básica se describe en la patente EP 407 028.

Se produjo un comprimido a través de la compresión de una mezcla de 5% de TAA con 95% de lactosa con un tamaño de partícula mediano de 50 micrómetros. El comprimido se cargó en el inhalador y se le cortaron las dosis con una cuchilla. Se pueden obtener hasta 200 dosis de cada dispositivo. Los parámetros importantes son la uniformidad de dosis y el porcentaje de fracción respirable de TAA producido en cada dosis.

Para el TAA producido según medios convencionales, la fracción respirable media producida fue el 44%, y el 83% de las dosis cortadas estuvieron dentro del 20% de su peso nominal. Para el TAA producido bajo las condiciones de la Serie 4, la fracción respirable media también fue del 44%, pero el porcentaje de dosis dentro del 20% del peso nominal ascendió al 95%.

En todos los experimentos con baja humedad (Series 1, 3, 5) hubo una acumulación de escamas duras en el interior del molino. Éstos se tienen que retirar periódicamente, parando el molino y picando para eliminar la escama. Al contrario, los experimentos con una alta humedad relativa del 30% y del 70% produjeron menos escama. La escama que se produjo fue mucho más blanda y más fácil de retirar. En ningún caso hubo algún indicio de condensación en la cámara del molino o en el producto.

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Claims (11)

1. Un método para la producción de un material fino cristalino que tiene un contenido amorfo de menos del 5%, en que dicho método consiste en la molienda por chorro de un material cristalino a una humedad relativa de entre el 30% y el 90%.

2. Un método según la reivindicación 1, en el que la humedad relativa está entre el 30% y el 70%.

3. Un método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el fluido de molienda es aire.

4. Un método según la reivindicación 1 o la reivindicación 2, en el que el fluido de molienda es nitrógeno.

5. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 4, en el que el material cristalino comprende un polvo de medicamento.

6. Un método según la reivindicación 5, en el que el material cristalino es triamcinolona acetonida.

7. Un método según la reivindicación 5, en el que el material cristalino es sulfato de salbutamol.

8. Un método según cualquier reivindicación precedente, en el que el producto tiene un contenido amorfo de menos del 2%.

9. Un método según la reivindicación 8, en el que el producto tiene un contenido amorfo de menos del 1%.

10. Un método según una cualquiera de las reivindicaciones 1 a 9, en el que el producto consiste en un polvo de medicamento con una forma apropiada para la inhalación.

11. Un método según la reivindicación 10, en el que el producto tiene un tamaño de partícula mediano de menos de 10 \mum (micras).