DE69908650T2

DE69908650T2 - Mahlverfahren zur herstellung feingemahlener medizinischer substanzen

Info

Publication number: DE69908650T2
Application number: DE69908650T
Authority: DE
Inventors: N. Murti Holmes Chapel Vemuri; Andrew B. Holmes Chapel Brown; Jean-Rene Authelin; Patrick Hosek
Original assignee: Aventis Pharma Ltd
Current assignee: Sanofi Aventis UK Holdings Ltd
Priority date: 1998-12-01
Filing date: 1999-12-01
Publication date: 2004-05-13
Anticipated expiration: 2019-12-02
Also published as: MXPA01005472A; CA2352796C; JP2002531390A; PL348614A1; IL143344A; PL193800B1; ATE241958T1; KR20010093129A; HK1037525A1; BR9916153B1; CA2352796A1; AU763352B2; EP1143928A1; KR100606319B1; CN1354652A; DK1143928T3; DE69908650D1; HUP0104478A3; US6641063B2; IL143344A0

Description

Die vorliegende Erfindung betrifft einen Prozess für die Produktion fein gemahlener medizinischer Substanzen, die zur Verwendung als Inhalationsmedikamente bestimmt sind.
Inhalationsmedikamente müssen eine feine Partikelgröße haben, um tief in die Lungen einzudringen, wo sie aufgenommen werden können. Im typischen Fall werden weniger als 10 μm (Mikrometer) große Partikel benötigt. So feine Partikel werden normalerweise durch Mahlen des zu inhalierenden Stoffs hergestellt. Es ist gut bekannt, dass das zum Produzieren dieser feinen Partikelgrößen erforderliche intensive Mahlen starke Änderungen in der Kristallstruktur des gemahlenen Stoffs hervorrufen können. Die genauen Änderungen werden von der Art des Ausgangsmaterials bestimmt, allgemein haben frisch gemahlene Pulver aber einen stark vergrößerten Gehalt amorpher Phase. Diese bildet sich anfänglich auf der Oberfläche der Partikel, kann aber einen großen Anteil des Gesamtgewichts des Pulvers ausmachen.
Änderungen der Kristallstruktur, einschließlich eine Vergrößerung des amorphen Gehalts, können eine Anzahl von Problemen verursachen. Die Partikel neigen dazu, aneinander zu haften, was das frisch gemahlene Pulver äußerst kohäsiv macht. Mit der Zeit, oftmals unter dem Einfluss von Umgebungsfeuchtigkeit, kehrt die Oberflächenphase oft wieder in ihre stabilere Ausgangsphase zurück. Das kann bewirken, dass die Partikel miteinander verschweißt werden. Darüber hinaus kann die Kristallform einer pharmazeutischen Substanz ihre Wirksamkeit bedeutend beeinflussen, wie von J. I. Wells in Pharmaceutical Preformulation: The Physiochemical Properties of Drug Substances (Pharmazeutische Präformulierung: Die physiochemischen Eigenschaften von Arzneimittelsubstanzen), John Wiley & Sons, New York (1988), beschrieben. Wir haben nun festgestellt, dass wir durch sorgfältige Kontrolle der verwendeten Mahlbedingungen die erforderliche Partikelgröße für ein Inhalationsmedikament erzielen können, ohne amorphe Phasen an der Oberfläche des Pulvers zu erzeugen.
US4767612 legt die Herstellung von Triamcinolon-Acetonid, das zu 90 bis 95% in dem Partikelgrößenbereich von 1 bis 5 μm ist, durch Mikronisieren in einer Strahlmühle offen.
US5562923 beschreibt ein Verfahren zum Produzieren fein gemahlener hoch kristalliner medizinischer, für die Verwendung als Inhalationsmedikamente vorgesehener Substanzen durch Trocknen des gemahlenen Arzneimittels, Behandlung mit einem nichtwässrigen Lösungsmittel und anschließendem Trocknen. US 5637620 verwendet ein anderes Verfahren, wobei das gemahlene Medikament vor dem Trocknen unter kontrollierten Temperatur- und Feuchtigkeitsbedingungen konditioniert wird. Wir haben nun ein Verfahren entdeckt, das die Notwendigkeit einer solchen Behandlung nach dem Mahlen beseitigt.
In einer Strahlmühle wird der zu mahlende Stoff in einem Luftstrom mitgerissen und die Partikel werden durch Turbulenz im Luftstrom zum Kollidieren miteinander gebracht. Beim normalen Betrieb wird darauf geachtet, als Mahlmittel Trockengas zu verwenden. Dampf wird als Mahlfluid verwendet, in diesem Fall wird der Dampf aber überhitzt und darf nicht kondensieren. Wir haben festgestellt, dass wir durch die Verwendung einer Umgebung mit relativ hoher relativer Feuchtigkeit erstaunlicherweise ein Mahlgut mit dem gleichen Partikelgrößen- und Oberflächengrößenbereich wie konventionelle Mikronisierverfahren produzieren können, das aber im Wesentlichen keinen amorphen Gehalt umfasst. Ein weiterer überraschender Vorteil ist, dass der Krustenaufbau in der Mühle während des Mahlens sehr verringert ist. Es wird weniger Kruste abgelagert und die abgelagerte Kruste ist weniger hart und leichter zu entfernen.
Daher wird gemäß der vorliegenden Erfindung ein Verfahren zum Herstellen von feinem, kristallinem Material mit einem amorphen Gehalt von weniger als 5% vorgesehen, wobei das Verfahren aus dem Strahlmahlen von kristallinem Material bei einer relativen Feuchtigkeit zwischen 30% und 90% umfasst.
Vorzugsweise beträgt die relative Feuchtigkeit zwischen 30 und 90%, bevorzugter zwischen 30 und 70%. Als Mahlfluid kann jedes gasförmige Fluid, das nicht mit Wasserdampf reagiert, verwendet werden. Zwei besonders geeignete sind Stickstoff und Luft.
Der Mahlprozess kann auf jedes kristalline Material angewendet werden. Er kann aber im Besonderen zum Mahlen von Medikamentenpulvern verwendet werden, besonders Medikamentenpulver für die Verabreichung durch Inhalation.
Die Partikelgröße des Produkts wird auf die konventionelle Weise durch Einstellen von Druck und Durchfluss des Mahlfluids und der Zuführrate des zu mahlenden Materials geregelt. Jede konventionell in Verbindung mit einer Strahlmühle verwendete Einrichtung, die bei der Kontrolle der Produktpartikelgrößenverteilung hilft, kann auch in Verbindung mit dem beanspruchten Verfahren verwendet werden. Die geringere Krustenbildungsneigung ist besonders vorteilhaft, wenn in Verbindung mit der Mühle ein Sichter verwendet wird.
Die Menge amorphen Materials in einer Probe von gemahlenem Pulver kann auf verschiedene Arten bewertet werden. Differential-Scanning-Kalometrie zeigt die Kristallisationswärme in einer amorphes Material enthaltenden Probe. Alternativ kann die Gewichtsänderung einer Probe, die einer Atmosphäre geregelter Temperatur und Feuchtigkeit ausgesetzt ist, ein Maß für die Änderung des amorphen Gehalts liefern. Bei beiden Verfahren wird die Vorrichtung mit Hilfe von Proben bekannten kristallinen Gehalts geeicht und die unbekannte Probe durch Vergleichen der Größe der Messung für die unbekannte mit den bekannten Proben gemessen.
Außerdem haben amorphe Substanzen gewöhnlich eine weitgehend größere spezifische Oberfläche als die entsprechende kristalline Substanz. Wenn daher ein Pulver mit einem merklichen amorphen Gehalt kristallisiert, nimmt die spezifische Oberfläche ab. Wenn ein durch konventionelles Mahlen hergestelltes Pulver mit einem beträchtlichen amorphen Gehalt in Kontakt mit der Atmosphäre gelagert wird, neigt das amorphe Material dazu, mit der Zeit zu kristallisieren. Innerhalb einiger Tage oder höchstens Wochen geht die Oberfläche auf einen weitgehend stabilen Wert zurück.
Dementsprechend kann im Kontext der vorliegenden Erfindung ein Pulver als im Wesentlichen keinen amorphen Gehalt besitzend betrachtet werden, wenn seine spezifische Oberfläche sich nicht wesentlich verändert, wenn es eine Woche oder länger in einem zur Atmosphäre offenen Behälter gelagert wird. Die Oberflächenbereichänderung sollte vorzugsweise höchsten 20% des Ausgangswertes betragen und mehr vorzugsweise höchstens 10% und höchst vorzugsweise höchstens 5% betragen. Alternativ würde ein Pulver als weitgehend keinen amorphen Gehalt besitzend betrachtet, wenn der unmittelbar nach dem Mahlen, durch Gewichtsänderung unter kontrollierter relativer Feuchtigkeit oder durch Differential-Scanning-Kalometrie gemessene Wert weniger als 5%, mehr vorzugsweise weniger als 2% und höchst vorzugsweise weniger als 1% beträgt.
Der Oberflächenbereich kann durch Gasabsorption mit Hilfe des Brunauer-Emmet-Teller-Verfahrens oder durch Luflpermeametrie mit Hilfe des Blaine-Verfahrens gemessen werden. Hier genannte Ergebnisse beziehen sich auf das letzere Verfahren, das im Normverfahren der l'Association Francaise de Normalisation (AFNOR – französischer Normenverband) Nr. P 15-442, März 1987, beschrieben wird.
Die Gewichtsänderung unter geregelter relativer Feuchtigkeit wird mit einer dynamischen Dampfsorptionsvorrichtung (Dynamic Vapour Sorption) DVS 1 gemessen. Eine kleine gewogene Probe wird in eine Mikrowaagenschale gegeben und auf einer konstanten Temperatur von 25°C und einer relativen Feuchtigkeit von 75% gehalten. Die Gewichtsänderung wird als eine Funktion der Zeit über einen Zeitraum von mindestens 5 Stunden gemessen. Die Gewicht/Zeit-Kurve zeigt eine Spitze, die proportional zum Gehalt des vorhandenen amorphen Materials ist. Die Einrichtung wurde mit Proben bekannten amorphen Gehalts geeicht, die durch Mischen voll kristalliner und voll amorpher Stoffe hergestellt wurden.
Differential-Scanning-Kalometrie-Messungen wurden mit einem Seiko RDC 220 System durchgeführt. Die Probe wird in einer Messschale abgewogen und zum Entfernen jedweder Oberflächenfeuchtigkeit 30 Minuten lang unter einem Trockenstickstoffstrom auf einer Temperatur unter der Kristallisationstemperatur gehalten. Die Probe wurde dann mit konstanter Rate von 20°C pro Minute erwärmt. Der rekristallisationsbedingte exotherme Spitzenwert wird gemessen. Wie oben wird das Verfahren mit Hilfe von Proben bekannten amorphen Gehalts geeicht.
Es wird ein ausführliches Verfahren zum Durchführen des Prozesses gegeben. Das optimale Verfahren zum Einführen von Wasserdampf und zum Regeln der relativen Feuchtigkeit während des Mahlens hängt von der genauen Konstruktion der verwendeten Mühle ab.
Beispiel
Für die Versuche wurde eine Spiralstrahlmühle mit 10 cm (vier Zoll) Durchmesser verwendet. Mahlluft wird an den Umfang der Mühle zugeführt und zu mahlendes Pulver wird durch eine Venturiöffnung eingeblasen, die ebenfalls durch den Umfang der Mahlkammer einläuft. Im Mahlfluid mitgerissenes Mahlgut tritt durch einen zentralen Auslass aus. Die Temperatur des Mahlgases und/oder des Zuführgases kann geregelt werden. Relative Feuchtigkeit innerhalb der Mahlkammer wird geregelt, indem Wasserdampf zum Zuführgas hinzugefügt wird, nachdem es sich aus der Venturiöffnung expandiert hat. Flüssiges Wasser wird mit einer Dosierpumpe durch einen Verdampfer gepumpt, der bei einer Temperatur von über 100°C betrieben wird, und der Wasserdampf wird zum Venturiausgang geleitet. Die erforderliche Wasserzuführrate wird mit physikalischen Standardgrundsätzen berechnet und während des Mahlens angepasst, um Änderungen der Mahlbedingungen zu reflektieren.
Die nachstehende Tabelle enthält die beim Mahlen von Triamcinolon-Acetonid (TCA) oder Salbutamolsulfat gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen Ergebnisse. Für jede Verbindung wurde die gleiche Zuführungscharge verwendet. Für jede Verbindung hatte das Ausgangsmaterial eine mit dem Malvern-Partikelgrößenanalysator gemessene mittlere Partikelgröße (d50) von rund 25 μm (Mikrometer). Bei allen Versuchen war das verwendete Gas Stickstoff Die Oberfläche wurde mit dem Blain-Luftpermeabilitätsverfahren gemessen. Wenn Proben für Alterungsversuche gelagert wurden, dann wurden die Proben in einer Atmosphäre mit 60% relativer Feuchtigkeit bei 25°C gehalten.
Durchgang 1 und Durchagng 2 zeigen die Wirkung hoher relativer Feuchtigkeit unter intensiven Mahlbedingungen für TCA. Beide Mahlbedingungen lieferten bezüglich Oberflächenbereich und mittlerer Partikelgröße ähnliche Produkte, der mit Differential-Scanning-Kalometrie gemessene amorphe Gehalt wurde aber durch Verwenden von Mahlgas hoher Feuchtigkeit (Durchgang 2) um mehr als das Zehnfache verringert.
Durchgang 3 und Durchgang 4 verwendeten ebenfalls TCA und zeigen, dass die Verwendung von feuchtem Stickstoff unter weniger intensiven Mahlbedingungen immer noch einen unbedeutenden amorphen Gehalt ergibt, während Trockenstickstoff immer noch einen bedeutenden amorphen Gehalt ergibt.
Durchgang 5 zeigt, dass die Verwendung von Trockengas unter den sanftesten Mahlbedingungen immer noch ein gemahlenes TCA-Produkt mit niedrigem amorphem Gehalt ergeben kann.
Durchgang 6 und Durchgang 7 zeigen, dass die Verwendung von Stickstoff hoher Feuchtigkeit insofern eine wesentliche Verbesserung der Mühlenleistung ergibt, als man ein feineres TCA-Produkt erhält.
Durchgang 8 und Durchgang 9 zeigen, dass eine relative Feuchtigkeit von 30% die Entwicklung amorpher Phase in dem TCA-Produkt wirksam verhindert.
Durchgang 10 und Durchgang 11 zeigen, dass die gleiche Wirkung erzielt wird, wenn eine ganz andere Verbindung, Salbutamolsulfat, verwendet wird. Durchgang 10 zeigt, dass Mahlen mit trockenem Stickstoff einen bedeutenden amorphen Gehalt erzeugt, während Mahlen mit Stickstoff mit einer relativen Feuchtigkeit von 70% kein feststellbares amorphes Material erzeugte (Durchgang 11).
TCA aus Durchgang 4 wurde in einer Ultrahaler^®-Vorrichtung getestet und die Ergebnisse mit konventionell gemahlenem TCA verglichen. Der Ultrahaler^® ist ein Trockenpulverinhalator, dessen grundlegende Funktionsweise in EP 407 028 beschrieben wird.
Durch Verdichten eines Gemischs aus 5% TCA mit 95% Laktose mit einer mittleren Partikelgröße von 50 Mikrometer wurde ein Pressling hergestellt. Der Pressling wurde in den Inhalator geladen und Dosen mit einer Klinge von ihm abgeschnitten. Mit jeder Vorrichtung können bis zu 200 Dosen erhalten werden. Die wichtigen Parameter sind Doseneinheitlichkeit und die in jeder Dosis produzierte respirable prozentuale Fraktion von TCA.
Für mit konventionellen Mitteln hergestelltes TCA betrug die mittlere respirable Fraktion 44% und 83% der abgetrennten Dosen lagen innerhalb von 20% ihres Nenngewichts. Für unter den Bedingungen von Durchgang 4 hergestelltes TCA betrug die mittlere respirable Fraktion auch 44%, aber der Anteil der Dosen innerhalb von 20% ihres Nenngewichts stieg auf 95%.
Bei allen Versuchen, die geringe Feuchtigkeit verwendeten (Durchgänge 1, 3, 5) gab es an der Innenseite der Mühle eine sehr harte Krustenablagerung. Diese muss periodisch entfernt werden, indem die Mühle abgeschaltet wird und die Kruste abgemeißelt wird. Im Gegensatz dazu produzierten die Versuche, die hohe relative Feuchtigkeit von 30% und 70% verwendeten, weniger Kruste. Die gebildete Kruste war viel weicher und leichter zu entfernen. In keinem Fall wurde irgendein Anzeichen von Feuchtigkeit in der Mahlkammer oder im Produkt festgestellt.

Claims

Verfahren zum Herstellen von feinem kristallinem Material mit einem amorphen Gehalt von weniger als 5%, wobei das Verfahren aus dem Strahlmahlen eines kristallinen Materials bei einer relativen Feuchtigkeit zwischen 30% und 90% besteht.
Verfahren nach Anspruch 1, bei dem die relative Feuchtigkeit zwischen 30% und 70% beträgt.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem das Mahlfluid Luft ist.
Verfahren nach Anspruch 1 oder Anspruch 2, bei dem das Mahlfluid Stickstoff ist.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, bei dem das kristalline Material ein Arzneimittelpulver umfasst.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem das kristalline Material Triamcinolon-Acetonid ist.
Verfahren nach Anspruch 5, bei dem das kristalline Material Salbutamolsulfat ist.
Verfahren nach einem der vorhergehenden Ansprüche, bei dem das Produkt einen amorphen Gehalt von weniger als 2% hat.
Verfahren nach Anspruch 8, bei dem das Produkt einen amorphen Gehalt von weniger als 1% hat.
Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 9, bei dem das Produkt aus einem Medikamentenpulver in einer für die Inhalation geeigneten Form besteht.
Verfahren nach Anspruch 10, bei dem das Produkt eine mittlere Partikelgröße von weniger als 10 μm (Mikrometern) hat.