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Diese
Erfindung betrifft mikronisiertes Calciummupirocindihydrat und ein
Verfahren und eine Vorrichtung für
dessen Herstellung durch Strahlmahlen.
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Strahlmahlen,
ebenfalls als Mikronisieren bekannt, ist ein üblicherweise zur Erzeugung
feinverteilter Pulver verwendetes Verfahren. Es ist besonders geeignet
für Arzneistoffe,
weil es keine Mahlkörper
gibt, die das Produkt verunreinigen. Die Reduzierung der Teilchengrösse in der
Strahlmühle
wird durch Reibung zwischen den Teilchen der gemahlenen Substanz
verursacht, wobei Energie verwendet wird, die durch Druckluft übertragen
wird.
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Die
beim Strahlmahlen verwendete Druckluft besitzt eine sehr geringe
Feuchtigkeit wegen des erhöhten
Kondensationspotentials bei Druckluftsystemen. Feuchtigkeit wird
aus der Luft nach der Kompression entfernt, um Probleme mit der
Kondensation in der Vorrichtung zu vermeiden, in der die Druckluft
verwendet wird. Es ist üblich,
Feuchtigkeit durch Kondensation zu entfernen, indem die Druckluft
nach der Kompression abgekühlt
wird, und dann die Druckluft durch einen Trockenturm zu leiten,
bevor sie einer Strahlmühle
zugeführt
wird.
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Typischerweise
hat die beim Strahlmahlen verwendete Druckluft einen Druck von etwa
6 bar und wird einen Taupunkt (bei Atmosphärendruck) von unter –40°C haben,
der sogar nur –70°C betragen
kann.
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Der
Prozess der Mikronisierung kann die Kristallstruktur von zu verarbeitenden
Substanzen aufgrund der Reibung während des Mahlens auseinanderreissen.
Wenn kristalline Hydrate und Solvate gemahlen werden, kann die Kombination
von Reibung und sehr trockener Luft eine zusätzliche Beschädigung verursachen,
indem Wasser/Solvatmoleküle
aus der Kristallstruktur während
der Verarbeitung abgestreift werden. Nach dem Mahlen kann das mikronisierte
Material seine ursprüngliche
Kristallstruktur in Abhängigkeit
von den Lagerungsbedingungen über
einen Zeitraum wiedererlangen. Daher kann ein Arzneistoff, der ein
kristallines Hydrat ist, möglicherweise
nicht in seiner ursprünglichen
Spezifikation nach dem Strahlmahlen sein und kann zu seiner ursprünglichen
Spezifikation nur nach einer unvorhersehbaren Lager ungsdauer zurückkehren.
Zusätzlich
kann die durch Reibung/Desolvatation verursachte Beschädigung die
beabsichtigten Eigenschaften des Produkts beeinträchtigen,
z. B. Oberflächenenergie,
Stabilität
und Bioverfügbarkeit.
In einem besonderen Fall agglomerierte ein gemahlenes Pulver während der
weiteren Verarbeitung anstelle sich gleichförmig zu dispergieren.
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Es
wurde gefunden, dass die Kontrolle der Feuchtigkeit der beim Strahlmahlen
verwendeten Druckluft in einem Bereich, der beträchtlich höher als der allgemein verwendete,
aber noch unterhalb der Feuchtigkeit ist, die zu Kondensationsproblemen
in der Mühle
führen
würden,
in einer geringeren Beschädigung
der Kristallinität
im gemahlenen Produkt führt.
Die folgende Reduzierung oder Vermeidung der Austrocknung der Substanz
während
des Mahlprozesses erleichtert ebenfalls die Rückkehr auf den ursprünglichen
Kristallinitätsgrad
nach dem Mahlen. Daher ist der mikronisierte Ausstoss einheitlicher
und besitzt eine verbesserte Kontrolle der Qualitätseigenschaften.
Dies ergibt eine stark reduzierte Variation zwischen Chargen, was
zu weniger Nacharbeitung oder Chargenfehlern führt. Zusätzlich hat das Verfahren der
Erfindung keine nachteilige Wirkung auf die durch den Mikronisierungsprozess
erreichte Teilchengrössenreduktion.
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Calciummupirocindihydrat
wird in EP-A2-0 167 856 (Beecham Group plc) beschrieben. Zuvor erzeugte
das Strahlmahlen dieser Substanz ein mikronisiertes Produkt, das
ungewünschte
Aggregate bildet, wenn es zu einer Salbengrundlage vermischt wird.
Es wurde postuliert, dass dies durch Oberflächenenergieveränderungen,
die aus dem Verlust von Kristallisationswasser resultieren, und
durch Beschädigung
der Kristallstruktur durch Mahlen in sehr trockener Luft verursacht
wird. Die Kontrolle der Feuchtigkeit der Prozessluft auf einen Taupunkt
bei Atmosphärendruck
von ca. –15
bis ca. 0°C
hat dieses Problem ausgeräumt.
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Entsprechend
stellt die vorliegende Erfindung in einem ersten Aspekt mikronisiertes
Calciummupirocindihydrat bereit, das einen Feuchtigkeitsgehalt von
3,0 bis 4,0, besonders bevorzugt 3,4 bis 3,7% und einen niedrigen
amorphen Gehalt, bevorzugt 5% oder weniger, nach Wiedererlangung
der Kristallinität
hat.
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In
einem weiteren Aspekt kann mikronisiertes Calciummupirocindihydrat
gemäss
der vorliegenden Erfindung durch einen Mahlprozess hergestellt werden,
der das Zuführen
von Druckluft in eine Mahlkammer, die teilchenförmiges Material enthält, das Calciummupirocindihydrat
ist, und das Unterwerfen des Materials dem Strahlmahlen umfasst,
dadurch gekennzeichnet, dass die Feuchtigkeit der Druckluft überwacht
wird und die Feuchtigkeit nach Bedarf eingestellt wird, um eine
Beschädigung
des gemahlenen Produkts zu reduzieren.
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Die
erfindungsgemäss
vorgenommene Einstellung wird typischerweise die Erhöhung der Feuchtigkeit
sein. Jedoch kann es notwendig sein, sobald der optimale Wert bestimmt
wurde und die Vorrichtung eingestellt wurde, um die gewünschte Zunahme
der Feuchtigkeit der Druckluftquelle zu erzeugen, Einstellungen
während
des Mahlens vorzunehmen, um die Feuchtigkeitsgrade nach oben oder unten
zu korrigieren, um den optimalen Wert beizubehalten.
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Ein
typisches Strahlmahlsystem umfasst eine Druckluftquelle, einen Trockenturm
und eine Mühle,
die eine Mahlkammer und eine Auffangeinrichtung einschliesst. Die
Auffangeinrichtung kann eine Filtertasche im Ausgangsluftstrom oder
eine Expansionskammer sein, in der die Energie des Luftstroms abgeführt wird,
damit sich das gemahlene Material absetzen kann. Die Feuchtigkeit
der Prozessluft in der Mühle
kann erhöht
werden, indem es eingerichtet wird, dass der Trockenturm umgangen wird,
so dass die Druckluft der Mühle
direkt aus der Quelle zugeführt
wird. Jedoch wird das System bevorzugt kontrollierbar gemacht, indem
eine Umgehungsschleife um den Trockenturm und ein Kontrollventil
bereitgestellt werden, um den Luftfluss zwischen der Umgehungsschleife
und dem Trockenturm aufzuspalten, und wodurch die relativen Anteile
der Druckluft, die durch die Umleitung und den Turm laufen, variiert
werden können.
Durch Überwachung
der Feuchtigkeit der die Mühle
betretenden Luft, können die
Mengen der Luft, die durch die Umleitung und durch den Trockenturm
gelangen, unter Verwendung des Kontrollventils eingestellt werden,
um die gewünschte
Feuchtigkeit in der Mahlkammer zu erreichen.
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In
einer alternativen Ausführungsform
kann ungetrocknete Luft mit der getrockneten Luft an einem besonderen
Druckluftauslass vermischt werden, um die Feuchtigkeitseinstellung
nur an der Prozessluft vorzunehmen, was ein besonderes Ausrüstungsteil
bereitstellt.
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In
einer weiteren Ausführungsform
kann die Feuchtigkeit durch Injizieren von Wasser, bevorzugt als
Nebel oder Spray, in die Druckluftleitungen an einer stromaufwärts befindlichen
Position eingestellt werden, was die Dispersion der Feuchtigkeit
im Luftstrom erlaubt, bevor er die Mühle erreicht.
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Die
Feuchtigkeit wird bevorzugt durch Messung des Taupunktes beurteilt.
Die vorliegende Erfindung schliesst jedes Verfahren ein, in dem
die Feuchtigkeit eingestellt wird, so dass die Prozessluft in der Mühle einen
Taupunkt oberhalb des Taupunkts der Druckluft wie erzeugt hat. Typischer weise
wird die Feuchtigkeit auf einen Taupunkt (bei Atmosphärendruck)
von –30
bis 5°C,
bevorzugt ca. –15
bis 0°C
erhöht.
Optimale Werte für
spezifische Materialien können
durch Routineuntersuchung unter Variation des Taupunktes und Bewertung
der Produktqualität
bestimmt werden.
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Die
Feuchtigkeit wird typischerweise durch ein Taupunkthygrometer gemessen.
Die Messung kann kontinuierlich vorgenommen werden, z. B. durch
einen Sensor, der in den Luftstrom vor dem Eintritt in die Mahlkammer
plaziert wird; oder unterbrochen, z. B. durch Probennahme der Luft
im Luftstrom vor dem Eintritt in die Mahlkammer.
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Die
vorliegende Erfindung kann auf jedes Strahlmahlverfahren angewendet
werden, z. B. in einem System, in dem eine interne Klassieranlage
Teilchen freisetzt, wenn sie eine vorher festgelegte Grösse erreichen,
oder in einem System ohne eine Klassieranlage, in dem Produkt durch
die Mühle
mehr als einmal geleitet werden kann, bis alle Teilchen innerhalb
eines gewünschten
Grössenbereichs
sind.
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Ein
zusätzlicher
Vorteil der Überwachung und
erforderlichenfalls Einstellung der Feuchtigkeit, zusätzlich zu
ihrer vorteilhaften Wirkung auf die Qualität des mikronisierten Ausstosses,
besteht darin, dass sie den Mikronisierungsprozess selbst zu verbessern
scheinen, was die Aufrechterhaltung der Zufuhrgeschwindigkeit und
den Ausgleich von Luftdrücken
einfacher macht. Ausserdem zeigten sich die Einheitlichkeit und
Qualität
von mikronisiertem Calciummupirocindihydratausstoss über einen
Zeitraum fortgesetzter Produktion.
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Das
mikronisierte Calciummupirocin gemäss der vorliegenden Erfindung
ist besonders wirksam zur Herstellung von feinverteiltem Arzneistoff
zur Verwendung in einer pharmazeutischen Zusammensetzung. Entsprechend
stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische
Zusammensetzung bereit, die mikronisiertes Calciummupirocin umfasst,
das durch ein Verfahren wie hier zuvor beschrieben erhältlich ist.
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Das
Verfahren der vorliegenden Erfindung ist von besonderer Eignung
für die
Mikronisierung von Substanzen wie Calciummupirocindihydrat, die
anfällig
für Kristallbeschädigung während des
Verfahrens sind. Da die Entfernung von Kristallwasser (falls vorhanden)
selbst eine Kristallstruktur destabilisieren kann, ist die Gefahr
der Kristallbeschädigung
während
der herkömmlichen
Mikronisierungsverarbeitung von kristallinen Hydraten ein ernstes
Problem, das das vorliegende Verfahren ausräumen wird.
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Entsprechend
stellt die vorliegende Erfindung in einem weiteren Aspekt eine pharmazeutische
Zusammensetzung bereit, die mikronisiertes Cal ciummupirocindihydrat
umfasst, das durch ein Verfahren wie hier zuvor beschrieben erhältlich ist. Solche
Zusammensetzungen werden davon profitieren, dass sie Arzneistoff
mit einheitlicheren Qualitätseigenschaften
enthalten, wobei in einer Salbe z. B. die Bildung von Aggregaten
von Calciummupirocindihydrat vermieden wird.
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Solche
bevorzugten Zusammensetzungen schliessen Salben, Cremes und Nasensprays
ein, wie diejenigen, die in EP-A2-0 231 621 (Beecham Group plc),
EP-A2-0 251 434 (Beecham Group plc), WO95/10999 (SmithKline Beecham
Corp.) und WO98/14189 (SmithKline Beecham) beschrieben werden. Eine
bevorzugte Zusammensetzung ist eine Salbe, die Calciummupirocindihydrat
in einer weissen Weichparaffinbasis umfasst, die einen Glycerinester
enthält,
erhältlich
als das Produkt Bactroban Nasal von SmithKline Beecham. Eine weitere
bevorzugte Zusammensetzung ist eine Creme, die Calciummupirocindihydrat
in einer Basis umfasst, die Mineralöl, Polyethylenglykol-(1000)-monocetylether,
Cetylalkohol, Stearylalkohol, Xanthangummi und Wasser umfasst, erhältlich als
das Produkt Bactroban Cream von SmithKline Beecham.
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Diese
Erfindung wird durch die folgenden Beispiele erläutert.
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BEISPIEL 1
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Eine
Anlage im kommerziellen Massstab zur Mikronisierung von Calciummupirocindihydrat
leitet Druckluft durch Kieselgelsäulen einer Mikronisierungsmühle zu.
Eine Schleife, die die Kieselgel-Trockensäulen umgeht, wurde in der Prozessluftzufuhr zur
Mühle eingebaut.
Der Anteil der die Trockensäulen
umgehenden Luft wurde unter Verwendung eines Ventils variiert, so
dass die Feuchtigkeit der Prozessluft gesteuert werden konnte.
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Eine
einzelne Charge Calciummupirocin wurde genommen und in drei Teile
unterteilt, um drei separate Mikronisierungen durchzuführen. Die
erste Mikronisierung (Untercharge A) wurde unter Verwendung der
Prozessluft vorgenommen, wie sie routinemässig durch den Anlagenkompressor
bereitgestellt wird. Der Taupunkt in der Luft betrug –58°C. Zwei weitere
Teile des Eingangsmaterials wurden mikronisiert, einer (Untercharge
B) unter Verwendung von Luft, die auf ein Taupunktziel von –10°C reguliert
war, und einer (Untercharge C) auf einen Taupunkt von 0°C (die Obergrenze
der in dieser Anlage erhältlichen Feuchtigkeit).
Jeder Durchlauf erzeugte ca. 5 kg mikronisiertes Produkt. In jedem
Fall wurde der Taupunkt durch Probenentnahme von Luft stromaufwärts der
Mühle in
der Nähe
des Lufteinlasses gemessen und als Taupunkt bei Atmosphärendruck
bewertet.
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Alle
drei mikronisierten Unterchargen erfüllten die geforderten Teilchengrössenspezifikationen. Die
Ausstösse
wurden dann auf Kristallinität durch Lösungskalorimetrie
untersucht und die Feuchtigkeitsgehalte durch Karl-Fischer-Analyse
gemessen. Die am Taupunkt von –58°C mikronisierte
Untercharge A zeigte eine Austrocknung (Feuchtigkeitsgehalt: 3,1
bis 3,2% G/G) und einen amorphen Gehalt von ca. 15% (vgl. 2% im
nicht-mikronisierten Dihydrat). Die bei Taupunkten von –10°C bzw. 0°C hergestellten Unterchargen
B und C zeigten keine Austrocknung (Feuchtigkeitsgehalte: 3,6 G/G)
und hatten amorphe Gehalte von ca. 9%. Eine fortgesetzte Überwachung der
Unterchargen zeigte, dass der amorphe Gehalt stetig während der
nächsten
Wochen für
die Unterchargen B und C abnahm, während die Untercharge (A) aufgrund
der Austrocknung darin versagte, sich von der Kristallbeschädigung zu
erholen.
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Die
Unterchargen A und B wurden mit einer Salbengrundlage vermischt.
Die aus Untercharge A hergestellte Salbe zeigte grosse Mengen von
Aggregaten; keine Aggregate wurden in der aus Untercharge B hergestellten
Salbe gefunden.
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BEISPIEL 2
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In
einem anderen Experiment wurde die Wirkung von Feuchtigkeitsgehalt
und Kristallbeschädigung
(amorpher Arzneistoffgehalt) für
Teile einer Charge von Calciummupirocin, wenn sie unter Verwendung
von Luft mikronisiert wird, die in einem Taupunktbereich von –15 bis –5°C reguliert
wird, mit Luft verglichen, wie sie allgemein aus dem Druckluftsystem
mit einem Taupunkt von ca. –50°C erzeugt
wird, während
andere Mikronisierungsparameter variiert wurden, um die Beanspruchung
des Verfahrens zu simulieren. Die Teile der Charge, die unter Verwendung
von Luft mit einem regulierten Taupunkt (–15 bis –5°C) mikronisiert wurden, ergaben
einen mittleren Feuchtigkeitsgehalt von 3,5% G/G und einen mittleren
amorphen Arzneistoffgehalt von 16,5%. Die Teile der Charge, die
unter Verwendung von Standarddruckluft (Taupunkt ca. –50°C) mikronisiert
wurden, ergaben einen mittleren Feuchtigkeitsgehalt von 2,9% G/G
und einen mittleren amorphen Arzneistoffgehalt von 38,3%. Bei Verwendung
des Verfahrens mit kontrollierter Feuchtigkeit war der ausgestossene Arzneistoff
von viel einheitlicherer Qualität
als bei der allgemein hergestellten Druckluft, was zeigt, dass die Erfindung
die Unempfindlichkeit des Mikronisierungsverfahrens verbessert.