CN1297378A - 流体能研磨方法及设备 - Google Patents

流体能研磨方法及设备 Download PDF

Info

Publication number
CN1297378A
CN1297378A CN99805243A CN99805243A CN1297378A CN 1297378 A CN1297378 A CN 1297378A CN 99805243 A CN99805243 A CN 99805243A CN 99805243 A CN99805243 A CN 99805243A CN 1297378 A CN1297378 A CN 1297378A
Authority
CN
China
Prior art keywords
humidity
compressed
air
compressed air
drying tower
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Granted
Application number
CN99805243A
Other languages
English (en)
Other versions
CN1108151C (zh
Inventor
A·G·哈顿
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
SmithKline Beecham Ltd
Original Assignee
SmithKline Beecham Ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by SmithKline Beecham Ltd filed Critical SmithKline Beecham Ltd
Publication of CN1297378A publication Critical patent/CN1297378A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN1108151C publication Critical patent/CN1108151C/zh
Anticipated expiration legal-status Critical
Expired - Fee Related legal-status Critical Current

Links

Classifications

    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02CCRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C19/00Other disintegrating devices or methods
    • B02C19/06Jet mills
    • BPERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
    • B02CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
    • B02CCRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
    • B02C25/00Control arrangements specially adapted for crushing or disintegrating

Landscapes

  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Food Science & Technology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
  • Disintegrating Or Milling (AREA)
  • Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
  • Crushing And Grinding (AREA)
  • Medicines Containing Plant Substances (AREA)

Abstract

本发明涉及一种流体能研磨设备,它包括调节用于研磨的压缩空气的湿度的装置,该设备提供改进的微粉化产品,特别是在药用组合物中用作药物的水合物。

Description

流体能研磨方法及设备
本发明涉及生产细碎粉末,特别是药物粉末的方法及设备。具体地本发明涉及流体能研磨的改进。
流体能研磨,也称为微粉化,通常是用于制备细碎粉末的程序。它特别适用于药物的微粉化,因为没有研磨介质沾污产品。在流体能研磨中,其粒度的减小是利用压缩空气产生的能量使被研磨物质颗粒之间的互磨引起的。
在流体能研磨中所用的压缩空气的湿度非常低,这是由于在压缩空气系统中增加了冷凝能力。在压缩后,从空气中去除湿气,以避免其在使用压缩空气的设备中冷凝。通常是通过冷凝、在压缩后冷却压缩空气和然后使压缩空气在进入流体能研磨机之前通过干燥塔来实现去除湿气。在流体能研磨中所用的压缩空气的压力通常约为6bar,其露点在-40℃以下,也可低到-70℃。
在研磨过程中,微粉化方法可能破坏被处理物质的晶体结构。当研磨晶状水合物和溶剂合物时,互磨和非常干的空气的组合可引起附加的损害,这是因为在处理过程中,从晶体结构中除去水/溶剂合物分子引起的。在研磨之后,该微粉化的物质经一段时间后依贮存条件还可再获得其原来的晶体结构。因此,呈晶状水合物的药物在流体能研磨后可能不处于其原始规格,并在不可预见长的贮存时间后可返回到其原始的规格。此外,由互磨/去溶剂化作用引起的损害会影响产品的所预定的特性,例如,表面能、稳定性、生物利用率。在特定情况下,研磨的粉末在进一步的处理过程中合聚集,而不是均匀分散。
本发明是基于下述发现,即将在流体能研磨中所用的压缩空气的湿度控制在明显高于通常所用的范围,但低于会导致研磨中发生冷凝的湿度,就可对研磨产品的结晶性造成较小的损害。在研磨过程中该物质干燥作用的随之减少或避免也有利于在研磨后再获得其原始水平的结晶度。因此,本发明提供特性更一致并且质量控制更优的微粉化的产品。这就大大减少批量生产之间的变化,导致较少的再加工处理或批量失效。此外,本发明方法对由微粉化处理达到的粒度降低没有有害的影响。
最主要的是本发明提供一种流体能研磨设备,该设备包括调节研磨用的压缩空气的湿度的装置。
本发明还提供一种研磨方法,该方法包括将压缩空气供入含颗粒物质的研磨室,并使该物质经流体能研磨,其特征在于,监测该压缩空气的湿度,需要时调节该湿度以减少对研磨产品的损害。
根据本发明所作的调节通常是增加湿度。但是,一旦确定了最佳值,并且设备已调整到使压缩空气产生所需的湿度增加,则在研磨过程中需要作的是上下校准湿度水平,以保持其最佳值。
典型的流体能研磨系统包括压缩空气源、干燥塔和含研磨室和收集装置的研磨机。该收集装置可以是出口空气物流中的滤袋或是膨胀室,在该膨胀室中空气物流的能量被耗散以使研磨的物质沉积下来。在研磨机中的工艺空气的湿度通过旁通干燥塔的布置来增加,以使压缩空气从空源直接进入研磨机。但是,该系统最好设计成可控的,其方法是设置绕过干燥塔的旁通回路,并有控制阀在旁通回路和干燥塔之间换向空气流动,由此,通过旁通的和通过塔的压缩空气的相对比例是可改变的。由监测进入研磨机的空气的湿度,利用控制阀可调节通过旁通和通过干燥塔的空气量,以达到研磨室中所需的湿度。
在另一个实施方案中,未经干燥的空气可和经干燥的空气在一特定的压缩空气出口混合,以仅对供给特定装备的工艺空气进行湿度调节。
在别外的实施方案中,湿度可由喷水调节,最好将水以雾状或喷淋状送入在上游位置的压缩空气管道,它可在使水分在进入研磨机之前分散在整个空气物流中。
湿度最好以露点测量来估值。本发明包括调节湿度的任何过程,以使研磨机中的工艺空气的露点高于所产生的压缩空气的露点。通常湿度增加到露点为-30℃-5℃,优选约为-15℃-0℃。对特定物质的最佳值可由例行试验以改变露点和评估产品质量来确定。
湿度通常由露点湿度计测量。例如可通过将探头放在进入研磨室前的空气物流中进行连续测量;或利用对进入研磨室前的空气物流取样进行间断测定。
本发明可应用于任何流体能研磨过程,例如应用于当颗粒达到预定大小由内部分级器排出该颗粒的系统或应用于设有分级器的系统,在这种系统中,产品多次通过研磨机直到颗粒为所需的粒度范围。
本发明除对微粉化产品的有利效果外,其另一优点为改进了微粉化过程的本身,使维持进料速率及空气压力平衡更为容易。此外,本发明方法改进了在连续生产周期中微粉化的药物产品的一致性和质量。
此外,本发明对制备用于药用组合物的细粉药物特别有效。因此,在另一方面本发明提供一种含有由上述方法所得的药物的药用组合物。
本发明将改进大部分物质的微粉化产品的质量,但特别应用于在加工过程中对结晶损害敏感的物质的微粉化。因为结晶(如果存在)本身的水的去除可使晶体结构不稳定,在晶状水合物的传统微粉化处理过程中,晶体损害的可能性是一严重的问题,本发明将克服此问题。
在一优选实施方案中,本发明的程序是用于制备微粉化的莫匹罗星(mupirocin)钙二水合物(EPO 167856-A2,BEECHAM Group plc)。以前,这种物质的流体能研磨产生的微粉化产品在混入软膏基料中时会形成不希望的聚集体。已经假定这是由在非常干的空气中研磨造成结晶水的损失和对晶体结构的损害所产生的表面能的改变引起的。将工艺空气的湿度控制到大气压露点为-15℃-0℃克服了此问题。按本发明程序产生的微粉化的莫匹罗星钙二水合物的水分含量优选为3.0-4.0%,更优选为3.4-3.7%,并在结晶性恢复后有低的无定形含量,最好为5%或更少。
因此,在另一方面本发明提供一种药用组合物,它包含由上述方法得到的微粉化的莫匹罗星钙二水合物。该类组合物的优点为包含更一致质量特性的药物,并避免在例如软膏中形成莫匹罗星钙二水合物的聚集体。
优选地,这类组合物包括软膏、乳剂和鼻喷雾剂,如在EPO 231621-A2(Beecham Group plc)、EP0 251434-A2(Beecham Group plc)、WO95/10999(Smithkline Beecham Corp)和WO98/14189(Smithkline Beecham)中所描述的。一种优选的组合物是一种在含甘油酯的白色软性石蜡基料中的含莫匹罗星钙二水合物的膏剂,可由Smithkline Beecham公司以产品Bactroban Nasal购到。另一种优选的组合物是一种在含矿物油、聚乙二醇(1000)单鲸蜡基醚、鲸蜡基醇、十八烷醇、黄原酸胶和水的基料中的含莫匹罗星钙二水合物的乳剂,可由Smithkline Beecham公司以产品Bectroban Cream购得。
本发明以下列实施例说明。
实施例1
一座用于微粉化莫匹罗星钙二水化物的工业规模的工厂,将压缩空气经硅胶柱送入微粉化研磨机。在向研磨机供工艺空气中设置旁通硅胶干燥柱的回路。利用阀门改变旁通干燥柱的空气的比例,以使工艺空气中的湿度能被控制。
取单批量莫匹罗星钙,并将其分成三份以进行三次单独的微粉化。第一次微粉化(子批A)是使用工厂压缩机通常供给的工艺空气。空气的露点为-58℃。另两份进料的微粉化是:一次(子批B)是使用将露点控制在-10℃的空气,一次(子批C)是使用将露点控制在0℃的空气(本工厂可得到的湿度上限值)。每次运行产生约5kg的微粉化产品。每一情况下,露点都由在空气进入口附近的研磨机的上游空气取样而测定的,并以在大气压下的露点来评定。
所有三次微粉化的子批均符合所需的粒度规格。该产品以溶液量热计评定其结晶性,并以卡尔·弗歇尔(Karl Fischer)分析测定其水分含量。在露点-58℃下的子批A的微粉化表明其干燥作用(水分含量:3.1-3.2%(重量/重量))和约15%的无定形含量(在未微粉化二水合物中为2%)。子批B和子批C是分别在露点-10℃和0℃下产生的,表明无干燥作用(水分含量:3.6%(重量/重量)),其无定形含量约为9%。各子批的连续监测表明,对于子批B和子批C,在其后几周中,其无定形含量不断降低,而由于子批A有干燥作用,所以其不能恢复其晶体损害。
将子批A和B与软膏基料混合。由子批A制得的软膏中有大量聚集体;由子批B制得的软膏中未发现聚集体。
实施例2
在另一实验中,对使用控制露点为-15℃到-5℃的空气微粉化和使用压缩空气系统通常产生的露点为-50℃的空气微粉化的一批莫匹罗星钙的各份进行了实验,以比较其对水分含量和晶体损害(无定形药含量)的影响,过程中同时还改变其它微粉化参数以模拟过程的应力状况。对使用控制露点(-15℃到-5℃)的空气微粉化的批料的各份的实验表明,其平均的水分含量为3.5%(重量/重量),平均的无定形药含量为16.5%。对使用标准压缩空气微粉化的批料的各份的实验表明,其平均的水分含量为2.9%(重量/重量),平均的无定形药含量为38.3%。当采用控制湿度的工艺时,与采用通常的压缩空气的情况相比,其产品药物具有更为一致的质量,这证明本发明改进了微粉化过程的稳定性。

Claims (22)

1.一种流体能研磨设备,它包括调节用于研磨的压缩空气的湿度的装置。
2.权利要求1的设备,还包括监测研磨室入口上游的压缩空气的湿度的装置。
3.一种流体能研磨系统,它包括压缩空气源、干燥塔、研磨室和收集装置,收集装置包括监测研磨室上游的压缩空气的湿度的装置和调节压缩空气湿度达所需水平的装置。
4.权利要求3的设备,其中监测湿度的装置是处于与压缩空气的物流相接触的湿度计探头。
5.权利要求3的设备,其中监测湿度的装置包括对研磨室上游的压缩空气物流取样的装置和离线设置的湿度计。
6.权利要求3-5中任一的设备,其中调节压缩空气湿度的装置是一种注射器,它将水、水雾或喷淋水引入压缩空气管路中。
7.权利要求3-6中任一的设备,其中旁通回路使压缩空气绕过干燥塔,并设置控制阀以在干燥塔和旁通回路之间换向空气流动。
8.权利要求7的设备,其中控制阀是可调节的,以使通过干燥塔和旁通回路的压缩空气的比例是可变的。
9.一种研磨方法,它包括将压缩空气供入含颗粒物质的研磨室,并使该物质经流体能研磨,其特征在于,监测该压缩空气的湿度,需要时调节该湿度以减少对研磨产品的损害。
10.权利要求9的方法,其中研磨是在包括压缩空气源、干燥塔、研磨室和收集装置的系统中进行。
11.权利要求9或10的方法,其中监测湿度的装置是处于与压缩空气物流相接触的湿度计探头。
12.权利要求9或10的方法,其中监测湿度的装置包括对研磨室上游的压缩空气物流取样的装置和离线设置的湿度计。
13.权利要求9-12中任一的方法,其中调节压缩空气湿度的装置是一种注射器,它将水、水雾或喷啉水引入压缩空气管路中。
14.权利要求9-13中任一的方法,其中旁通回路使压缩空气绕过干燥塔,并设置控制阀以在干燥塔和旁通回路之间换向空气流动。
15.权利要求14的方法,其中控制阀是可调节的,以使通过干燥塔和旁通回路的压缩空气的比例是可变的。
16.权利要求9-15中任一的方法,其中经受研磨的物质是药物。
17.权利要求16的方法,其中药物是晶状水合物。
18.权利要求10或17的方法,其中晶状水合物是莫匹罗星钙二水合物。
19.一种莫匹罗星钙二水合物,其水分含量为3.0-4.0%,更优选为3.4-3.7%,并且其无定形含量低。
20.一种由权利要求9-18中所界定的任一方法得到的微粉化的莫匹罗星钙二水合物。
21.一种药用组合物,它包含按权利要求9-18中任一方法研磨的药物,该药物分散在药用载体中。
22.一种如权利要求21的药用组合物,其中药物是莫匹罗星钙二水合物。
CN99805243A 1998-04-22 1999-04-19 流体能研磨方法及设备 Expired - Fee Related CN1108151C (zh)

Applications Claiming Priority (2)

Application Number Priority Date Filing Date Title
GB9808470.0 1998-04-22
GBGB9808470.0A GB9808470D0 (en) 1998-04-22 1998-04-22 Novel process and apparatus

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN1297378A true CN1297378A (zh) 2001-05-30
CN1108151C CN1108151C (zh) 2003-05-14

Family

ID=10830710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN99805243A Expired - Fee Related CN1108151C (zh) 1998-04-22 1999-04-19 流体能研磨方法及设备

Country Status (24)

Country Link
EP (1) EP1073524B1 (zh)
JP (1) JP2002512117A (zh)
KR (1) KR20010042863A (zh)
CN (1) CN1108151C (zh)
AR (3) AR015000A1 (zh)
AT (1) ATE255466T1 (zh)
AU (1) AU748262B2 (zh)
BR (1) BR9909806A (zh)
CA (1) CA2329732A1 (zh)
CO (1) CO4820444A1 (zh)
CZ (1) CZ292385B6 (zh)
DE (1) DE69913331T2 (zh)
ES (1) ES2211073T3 (zh)
GB (1) GB9808470D0 (zh)
HK (1) HK1034216A1 (zh)
HU (1) HUP0102244A3 (zh)
IL (1) IL138874A0 (zh)
NO (1) NO20005235L (zh)
NZ (1) NZ507489A (zh)
PL (1) PL343563A1 (zh)
TR (1) TR200003035T2 (zh)
TW (1) TW558453B (zh)
WO (1) WO1999054048A1 (zh)
ZA (1) ZA200005739B (zh)

Cited By (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101823229A (zh) * 2009-02-12 2010-09-08 琳德股份公司 用于喷射研磨的不平衡湿度控制
CN108135851A (zh) * 2015-09-09 2018-06-08 维克多瑞有限公司 射流研磨方法
CN115737610A (zh) * 2021-12-13 2023-03-07 苏州欧米尼医药有限公司 一种噻托溴铵吸入粉雾剂及其活性成分的气流粉碎方法

Families Citing this family (10)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
GB9826284D0 (en) * 1998-12-01 1999-01-20 Rhone Poulence Rorer Limited Process
US6623760B1 (en) 1999-01-28 2003-09-23 Schering Corporation Method of preparing particles for agglomeration
AR022695A1 (es) * 1999-01-28 2002-09-04 Schering Corp PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION
GB0409703D0 (en) 2004-04-30 2004-06-02 Vectura Ltd Pharmaceutical compositions
WO2007144901A1 (en) * 2006-06-12 2007-12-21 Jubilant Organosys Limited Process for stabilization of olanzapine polymorphic form i
JO3510B1 (ar) * 2011-03-04 2020-07-05 Heptares Therapeutics Ltd استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب
DE102012215511A1 (de) 2012-08-31 2014-06-12 Schülke & Mayr GmbH Verfahren zur Herstellung einer Bispyridiniumalkan enthaltenden halbfesten Zubereitung
JP6454323B2 (ja) 2013-03-15 2019-01-16 パール セラピューティクス,インコーポレイテッド 粒子状結晶性材料のコンディショニングのための方法及びシステム
CA2960694C (en) 2014-09-09 2021-05-04 Vectura Limited Formulation comprising glycopyrrolate, method and apparatus
US10967345B2 (en) 2016-04-18 2021-04-06 Premex S.A.S. Multiple modular system for the formation of particles in powder and microcapsule form for different processes

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US2704635A (en) * 1951-06-02 1955-03-22 Conrad M Trost Pulverizing mill having opposed jets and circulatory classification
GB8415579D0 (en) 1984-06-19 1984-07-25 Beecham Group Plc Compounds
GB8530796D0 (en) 1985-12-13 1986-01-22 Beecham Group Plc Pharmaceutical composition
IE59628B1 (en) 1986-06-26 1994-03-09 Beecham Group Plc Treatment of fungal infections
JPH02251535A (ja) * 1989-03-27 1990-10-09 Asahi Chem Ind Co Ltd ポリ―β―アラニン共重合体の微粉化法
PL177592B1 (pl) 1993-10-22 1999-12-31 Smithkline Beecham Corp Kompozycja farmaceutyczna lub weterynaryjna w postaci kremu
US5711489A (en) * 1994-08-18 1998-01-27 Nihon Parkerizing Co., Ltd. Electrostatic powder coating method and apparatus
CZ112499A3 (cs) 1996-10-01 1999-08-11 Smithkline Beecham Corporation Použití mupirocinu k výrobě léčiva pro léčbu bakteriálních infekcí spojených s kolonizací nosohltanu patogenními organismy

Cited By (4)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN101823229A (zh) * 2009-02-12 2010-09-08 琳德股份公司 用于喷射研磨的不平衡湿度控制
CN108135851A (zh) * 2015-09-09 2018-06-08 维克多瑞有限公司 射流研磨方法
CN115737610A (zh) * 2021-12-13 2023-03-07 苏州欧米尼医药有限公司 一种噻托溴铵吸入粉雾剂及其活性成分的气流粉碎方法
CN115737610B (zh) * 2021-12-13 2024-02-27 苏州欧米尼医药有限公司 一种噻托溴铵吸入粉雾剂及其活性成分的气流粉碎方法

Also Published As

Publication number Publication date
GB9808470D0 (en) 1998-06-17
CA2329732A1 (en) 1999-10-28
TW558453B (en) 2003-10-21
AU748262B2 (en) 2002-05-30
HUP0102244A2 (hu) 2001-10-28
ATE255466T1 (de) 2003-12-15
PL343563A1 (en) 2001-08-27
IL138874A0 (en) 2001-11-25
AU3614999A (en) 1999-11-08
CO4820444A1 (es) 1999-07-28
DE69913331D1 (de) 2004-01-15
JP2002512117A (ja) 2002-04-23
WO1999054048A1 (en) 1999-10-28
CZ292385B6 (cs) 2003-09-17
TR200003035T2 (tr) 2001-02-21
NO20005235D0 (no) 2000-10-18
NO20005235L (no) 2000-10-18
AR015000A1 (es) 2001-04-11
CZ20003895A3 (cs) 2001-08-15
NZ507489A (en) 2003-06-30
ES2211073T3 (es) 2004-07-01
AR022869A2 (es) 2002-09-04
CN1108151C (zh) 2003-05-14
AR022868A2 (es) 2002-09-04
HK1034216A1 (en) 2001-10-19
BR9909806A (pt) 2000-12-26
DE69913331T2 (de) 2004-11-18
EP1073524B1 (en) 2003-12-03
ZA200005739B (en) 2002-03-25
EP1073524A1 (en) 2001-02-07
KR20010042863A (ko) 2001-05-25
HUP0102244A3 (en) 2002-08-28

Similar Documents

Publication Publication Date Title
CN1108151C (zh) 流体能研磨方法及设备
CN1198583C (zh) 用于生产磨细的药材的研磨方法
US6156120A (en) Apparatus for the uniform distribution of a small amount of liquid on bulk materials
JPH0226536B2 (zh)
CN107805410A (zh) 一种提高在树脂体系分散性的钛白粉生产方法
IE49492B1 (en) Treating calcined gypsum
CN106135644A (zh) 饲料用复合颗粒载体的生产方法
US20010043848A1 (en) Apparatus and process for the quasi-continuous treatment of particulate materials
AU681651B2 (en) Spray drying device
AU683514B2 (en) A process for production of ceramic powders by spray drying
EP1146964B1 (en) Milling process for the production of finely milled medicinal substances
CN102701258B (zh) 一种硝酸锶的抗结块方法
CN105602455A (zh) 一种氧化铝抛光粉的制备方法
JPS62279835A (ja) 連続造粒装置の粒径制御装置
EP1726575A1 (en) Method for plaster production and plaster product obtained by said method.
JPH11511454A (ja) 固形スクラロース
MXPA00010306A (en) Fluid energy milling process and apparatus
RU54931U1 (ru) Установка для получения гранулированного перкарбоната натрия
EP1216390B1 (en) system for controlling evaporative drying processes using environmental equivalency
CN204220107U (zh) 喷雾造粒干燥机系统
CN204352838U (zh) 一种喷雾造粒干燥机系统
CN214210409U (zh) 一种调控晶体糖醇产品粒度的系统
CN216059143U (zh) 水产膨化加工生产线装置
RU2154025C2 (ru) Способ получения хлористого калия
CA2177814C (en) Process for producing agglomerates from dusts

Legal Events

Date Code Title Description
C06 Publication
PB01 Publication
C10 Entry into substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
C14 Grant of patent or utility model
GR01 Patent grant
C19 Lapse of patent right due to non-payment of the annual fee
CF01 Termination of patent right due to non-payment of annual fee