CZ292385B6 - Mikronizovaný dihydrát vápenaté soli mupirocinu, způsob mletí a farmaceutický prostředek - Google Patents
Mikronizovaný dihydrát vápenaté soli mupirocinu, způsob mletí a farmaceutický prostředek Download PDFInfo
- Publication number
- CZ292385B6 CZ292385B6 CZ20003895A CZ20003895A CZ292385B6 CZ 292385 B6 CZ292385 B6 CZ 292385B6 CZ 20003895 A CZ20003895 A CZ 20003895A CZ 20003895 A CZ20003895 A CZ 20003895A CZ 292385 B6 CZ292385 B6 CZ 292385B6
- Authority
- CZ
- Czechia
- Prior art keywords
- compressed air
- micronized
- grinding
- humidity
- mupirocin calcium
- Prior art date
Links
- DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L mupirocin calcium hydrate Chemical compound O.O.[Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 DDHVILIIHBIMQU-YJGQQKNPSA-L 0.000 title claims abstract description 7
- 239000000825 pharmaceutical preparation Substances 0.000 title abstract 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 claims abstract description 13
- 238000003801 milling Methods 0.000 claims abstract description 4
- 238000000227 grinding Methods 0.000 claims description 30
- 238000000034 method Methods 0.000 claims description 29
- 238000001035 drying Methods 0.000 claims description 16
- HAXVBVDETFUQGV-LNQHITRNSA-L mupirocin calcium (anhydrous) Chemical compound [Ca+2].C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1.C[C@H](O)[C@H](C)[C@@H]1O[C@H]1C[C@@H]1[C@@H](O)[C@@H](O)[C@H](C\C(C)=C\C(=O)OCCCCCCCCC([O-])=O)OC1 HAXVBVDETFUQGV-LNQHITRNSA-L 0.000 claims description 16
- 239000000463 material Substances 0.000 claims description 7
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 claims description 7
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 claims description 7
- 238000012544 monitoring process Methods 0.000 claims description 4
- 238000005070 sampling Methods 0.000 claims description 3
- 238000011144 upstream manufacturing Methods 0.000 claims description 3
- 239000003595 mist Substances 0.000 claims description 2
- 239000011236 particulate material Substances 0.000 claims description 2
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims 1
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 abstract description 4
- 239000000843 powder Substances 0.000 abstract description 4
- 230000008569 process Effects 0.000 description 14
- 239000013078 crystal Substances 0.000 description 8
- 239000003814 drug Substances 0.000 description 6
- 238000012545 processing Methods 0.000 description 6
- 229940079593 drug Drugs 0.000 description 5
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 5
- 239000002245 particle Substances 0.000 description 5
- 238000009833 condensation Methods 0.000 description 4
- 230000005494 condensation Effects 0.000 description 4
- 229940088679 drug related substance Drugs 0.000 description 4
- 239000000126 substance Substances 0.000 description 4
- 239000008186 active pharmaceutical agent Substances 0.000 description 3
- 230000006835 compression Effects 0.000 description 3
- 238000007906 compression Methods 0.000 description 3
- 239000006071 cream Substances 0.000 description 3
- 239000000203 mixture Substances 0.000 description 3
- 239000012453 solvate Substances 0.000 description 3
- VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N Silicium dioxide Chemical compound O=[Si]=O VYPSYNLAJGMNEJ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 238000005299 abrasion Methods 0.000 description 2
- BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N hexadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCO BXWNKGSJHAJOGX-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 150000004677 hydrates Chemical class 0.000 description 2
- GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N octadecan-1-ol Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCCCO GLDOVTGHNKAZLK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 2
- 239000003883 ointment base Substances 0.000 description 2
- 238000012216 screening Methods 0.000 description 2
- 239000000741 silica gel Substances 0.000 description 2
- 229910002027 silica gel Inorganic materials 0.000 description 2
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 2
- MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N (E)-(2S,3R,4R,5S)-5-[(2S,3S,4S,5S)-2,3-epoxy-5-hydroxy-4-methylhexyl]tetrahydro-3,4-dihydroxy-(beta)-methyl-2H-pyran-2-crotonic acid ester with 9-hydroxynonanoic acid Natural products CC(O)C(C)C1OC1CC1C(O)C(O)C(CC(C)=CC(=O)OCCCCCCCCC(O)=O)OC1 MINDHVHHQZYEEK-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 1-hexadecoxyhexadecane Chemical compound CCCCCCCCCCCCCCCCOCCCCCCCCCCCCCCCC FDCJDKXCCYFOCV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N Glycerol Natural products OCC(O)CO PEDCQBHIVMGVHV-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 238000003109 Karl Fischer titration Methods 0.000 description 1
- 239000002202 Polyethylene glycol Substances 0.000 description 1
- 230000002411 adverse Effects 0.000 description 1
- 229940028420 bactroban Drugs 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000008901 benefit Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 238000007707 calorimetry Methods 0.000 description 1
- 229960000541 cetyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 230000008859 change Effects 0.000 description 1
- 238000010924 continuous production Methods 0.000 description 1
- 238000001816 cooling Methods 0.000 description 1
- 238000002425 crystallisation Methods 0.000 description 1
- 230000008025 crystallization Effects 0.000 description 1
- 150000004683 dihydrates Chemical class 0.000 description 1
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 description 1
- 238000004090 dissolution Methods 0.000 description 1
- 230000000694 effects Effects 0.000 description 1
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 1
- 239000004744 fabric Substances 0.000 description 1
- -1 glycerin ester Chemical class 0.000 description 1
- 235000011187 glycerol Nutrition 0.000 description 1
- 239000008187 granular material Substances 0.000 description 1
- 230000006872 improvement Effects 0.000 description 1
- 238000005259 measurement Methods 0.000 description 1
- 239000002480 mineral oil Substances 0.000 description 1
- 235000010446 mineral oil Nutrition 0.000 description 1
- GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N n-heptadecyl alcohol Natural products CCCCCCCCCCCCCCCCCO GOQYKNQRPGWPLP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 1
- 239000012188 paraffin wax Substances 0.000 description 1
- 238000010951 particle size reduction Methods 0.000 description 1
- 229920001223 polyethylene glycol Polymers 0.000 description 1
- 238000003908 quality control method Methods 0.000 description 1
- 238000011084 recovery Methods 0.000 description 1
- 230000009467 reduction Effects 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 238000005507 spraying Methods 0.000 description 1
- 229940012831 stearyl alcohol Drugs 0.000 description 1
- 238000012360 testing method Methods 0.000 description 1
- 238000012546 transfer Methods 0.000 description 1
- 229920001285 xanthan gum Polymers 0.000 description 1
- 229940082509 xanthan gum Drugs 0.000 description 1
- 235000010493 xanthan gum Nutrition 0.000 description 1
- 239000000230 xanthan gum Substances 0.000 description 1
Classifications
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C19/00—Other disintegrating devices or methods
- B02C19/06—Jet mills
-
- B—PERFORMING OPERATIONS; TRANSPORTING
- B02—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING; PREPARATORY TREATMENT OF GRAIN FOR MILLING
- B02C—CRUSHING, PULVERISING, OR DISINTEGRATING IN GENERAL; MILLING GRAIN
- B02C25/00—Control arrangements specially adapted for crushing or disintegrating
Landscapes
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Food Science & Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
- Disintegrating Or Milling (AREA)
- Crushing And Grinding (AREA)
- Medicines Containing Plant Substances (AREA)
- Solid-Sorbent Or Filter-Aiding Compositions (AREA)
Abstract
eÜen se t²k mikronizovan ho dihydr tu v penat soli mupirocinu, zp sobu mlet s ° zen m vlhkosti stla en ho vzduchu pou van ho pro fluidn mlet a pou iteln ho pro v²robu jemn mlet²ch pr Ük a farmaceutick ho prost°edku s obsahem mikronizovan ho dihydr tu v penat soli mupirocinu.\
Description
Mikronizovaný dihydrát vápenaté soli mupirocinu, způsob mletí a farmaceutický prostředek
Oblast techniky
Předkládaný vynález se týká mikronizovaného dihydrátu vápenaté soli mupirocinu, způsobu výroby a zařízení použitelného pro výrobu jemně mletých prášků a farmaceutického prostředku s obsahem mikronizovaného dihydrátu vápenaté soli mupirocinu.
Dosavadní stav techniky
Fluidní mletí (fluid energy milling), známé také jako mikronizace, je způsob běžně používaný pro výrobu jemných prášků. Je zvláště vhodný pro léčiva, protože nejsou přítomny žádné mlecí prvky, které by mohly kontaminovat produkt. Snížení velikosti částic při fluidním mletí je způsobeno odíráním mezi částicemi mleté látky způsobeným energií, která se dodává stlačeným vzduchem.
Stlačený vzduch používaný při fluidním mletí má velmi nízkou vlhkost pro zvýšenou možnost kondenzace v systémech se stlačeným vzduchem. Vlhkost se ze vzduchu odstraňuje po stlačení, aby se zabránilo problémům s kondenzací zařízení, ve kterých se stlačený vzduch používá. Obvyklé je odstraňovat vlhkost kondenzací, tedy ochlazením stlačeného vzduchu po kompresi, a potom převádět stlačený vzduch před jeho vedením do fluidního mlýnu přes sušicí věž.
Typicky má vzduch používaný při fluidním mletí tlak přibližně 6 bar (0,6 MPa) a bude mít rosný bod (při atmosférickém tlaku) nižší než -40 °C, popřípadě až do -70 °C.
Proces mikronizace může rozbít krystalovou strukturu zpracovávaných látek v důsledku odírání při mletí. Při mletí krystalických hydrátů a solvátů může způsobit kombinace odírání s velmi suchým vzduchem další poškození tím, že se při zpracování vytěsní molekuly vody/solvátu z krystalové struktury. Po mletí může být mikronizovaný materiál schopen po určité době znovu získat původní krystalovou strukturu v závislosti na podmínkách skladování. Proto nemusí léčivá látka, která je ve formě hydrátu, splňovat po fluidním mletí svou původní specifikaci a může se vrátit do původního stavu pouze po určité době skladování, kterou nelze předpovědět. Navíc může poškození způsobené odíráním/odstraněním solvátů ovlivnit zamýšlené vlastnosti produktů, například povrchovou energii, stabilitu a biologickou dostupnost. V jednom konkrétním příkladě například mletý prášek v průběhu dalšího zpracování aglomeroval, namísto rovnoměrné dispergace.
Podstata vynálezu
Předkládaný vynález se zakládá na objevu, že řízení vlhkosti stlačeného vzduchu používaného pro fluidní mletí v rozmezí, které je podstatně vyšší než obecně používané, ale stále ještě pod hodnotou vlhkosti vedoucí k problémům s kondenzací v mlýnu, poskytne menší poškození krystalické struktury mletého produktu. Důsledkem je snížení nebo zabránění vysychání látky v průběhu mletí a způsob také umožňuje dosažení původní úrovně kiystaličnosti po mletí. Předkládaný vynález tedy poskytuje mikronizovaný produkt, který je reprodukovatelnější a který má zlepšené vlastnosti z hlediska řízení jakosti. Tím je dosaženo daleko nižší variace mezi jednotlivými šaržemi, což vede k nižší možnosti přepracování šarží nebo chyb v šaržích. Navíc nemá způsob podle vynálezu nepříznivý vliv na snížení velikosti částic dosažené mikronizací.
-1 CZ 292385 B6
Mikronizovaným produktem podle vynálezu je dihydrát vápenaté soli mupirocinu, který má obsah vlhkosti od 3,0 do 4 % a obsah amorfních podílů 5 % nebo méně.
Ve výhodném provedení poskytuje předkládaný vynález mikronizovaný dihydrát vápenaté soli 5 mupirocinu, kteiý má obsah vlhkosti od 3,4 do 3,7 %.
Ze širšího hlediska poskytuje předkládaný vynález zařízení pro fluidní mletí, které obsahuje prostředky pro nastavení vlhkosti stlačeného vzduchu používaného pro mletí.
io Vynález také poskytuje způsob mletí, který zahrnuje přivádění stlačeného vzduchu do mlecí komory obsahující materiál ve formě částic a vystavení tohoto materiálu fluidnímu mletí, který se vyznačuje tím, že se monitoruje vlhkost stlačeného vzduchu a v případě potřeby se nastaví vlhkost tak, aby se zmenšilo poškození mletého produktu.
Nastavení prováděné podle předkládaného vynálezu bude typicky směřovat ke zvýšení vlhkosti. Jakmile však byla určena optimální hodnota a zařízení bylo nastaveno pro dosažení požadovaného zvýšení vlhkosti zdroje stlačeného vzduchu, může být nezbytné provádět v průběhu mletí úpravy pro korekci obsahu vlhkosti směrem nahoru nebo dolů, aby byla zachována optimální hodnota.
Typický systém pro fluidní mletí obsahuje zdroj stlačeného vzduchu, sušicí věž a mlýn, který obsahuje mlecí komoru a jímací zařízení. Jímacím zařízením může být filtrační pytel v proudu výstupního vzduchu nebo expanzní komora, ve které se rozptýlí energie proudu vzduchu, což umožní usazení mletého materiálu. Vlhkost vzduchu používaného při procesu v mlýnu může být 25 zvýšena tím způsobem, že se obejde sušicí věž, takže stlačený vzduch se vede přímo ze zdroje do mlýnu. Systém se však s výhodou vyrobí tak, aby jej bylo možno řídit poskytnutím obtokové smyčky kolem sušicí věže a řídicím ventilem rozdělujícím proud vzduchu mezi obtokovou smyčkou a sušicí věží, takže je možno měnit relativní podíly stlačeného vzduchu procházejícího obtokem a věží. Monitorováním vlhkosti vzduchu vstupujícího do mlýnu je možno nastavit 30 množství vzduchu procházejícího obtokem a sušicí věží tak, že se dosáhne požadované vlhkosti v mlecí komoře.
V dalším provedení může být nesušený vzduch míchán se sušeným vzduchem u příslušného výstupu stlačeného vzduchu, aby bylo možno aplikovat nastavení vlhkosti pouze na vzduch pro proces dodávaný do určité části zařízení.
V dalším provedení je možno nastavit vlhkost nástřikem vody, s výhodou ve formě mlhy nebo postřiku, do potrubí stlačeného vzduchu v místě proti směru toku, což umožní dispergaci vody v proudu vzduchu před vstupem do mlýna.
Vlhkost se s výhodou zjišťuje měřením rosného bodu. Předkládaný vynález zahrnuje jakýkoli proces, kterým se vlhkost nastaví tak, že vzduch použitý pro zpracování v mlýnu má rosný bod vyšší než rosný bod produkovaného stlačeného vzduchu. Typicky se vlhkost zvyšuje na rosný bod (při atmosférickém tlaku) od -30 °C do 5 °C, s výhodou přibližně -15 °G až 0 °C. Optimální 45 hodnoty pro konkrétní materiály mohou být zjištěny rutinním testováním, při kterém se mění rosný bod a hodnotí se jakost produktu.
Vlhkost se typicky měří vlhkoměrem založeným na principu stanovení rosného bodu. Měření je možno provádět kontinuálně, například senzorem umístěným v proudu vzduchu před vstupem do 50 mlecí komory, nebo přerušovaně, například vzorkováním vzduchu v proudu vzduchu před vstupem do mlecí komory.
Předkládaný vynález může být aplikován na jakýkoli proces fluidního mletí, například v systému, ve kterém vnitřní třídicí zařízení uvolňuje částice, jakmile dosáhnou předem určené velikosti,
-2CZ 292385 B6 nebo v systému bez třídění, ve kterém může produkt procházet mlýnem více než jednou, dokud nejsou veškeré částice v požadovaném rozmezí velikosti.
Další výhodou předkládaného vynálezu navíc k prospěšnému vlivu na jakost mikronizovaného výstupu je to, že se pozoruje zlepšení samotného procesu mikronizace, což způsobuje snadnější udržování vstupní rychlosti materiálu a vyvažování tlaků vzduchu. Navíc zlepšuje způsob podle vynálezu reprodukovatelnost ajakost mikronizovaného léčiva na výstupu, jak se ukazuje při delší době trvalé produkce.
Předkládaný vynález je navíc zvláště účinný pro výrobu jemně mletých léčivých látek pro použití ve farmaceutických prostředcích. Vynález tedy v dalším provedení poskytuje farmaceutický prostředek obsahující léčivou látku získatelnou způsobem popsaným výše.
Vynález bude zlepšovat jakost mikronizovaného výstupu u většiny látek, ale použitelný je zejména pro mikronizaci látek náchylných k poškození krystalové struktuiy při procesu. Protože odstraňování krystalické vody (pokud je přítomna) samo o sobě již může destabilizovat krystalovou strukturu, možnost poškození krystalů při tradičním zpracování krystalických hydrátů mikronizaci je vážný problém, kterému tento vynález může předcházet.
Ve výhodném provedení se způsoby podle předkládaného vynálezu používají při výrobě dihydrátu vápenaté soli mupirocinu (EP 0 167 856-A2, Beecham Group plc). Tato látka zpracovaná dosavadním způsobem fluidního mletí poskytovala mikronizovaný produkt tvořící při zapracování do masťového základu nežádoucí agregáty. Byl vysloven závěr, že je to způsobeno změnami povrchové energie v důsledku úbytku krystalizační vody a poškození krystalické struktury mletím ve velmi suchém vzduchu. Řízením vlhkosti vzduchu použitého při zpracování pro dosažení rosného bodu při atmosférickém tlaku od přibližně -15 do přibližně 0°C bylo možno tomuto problému předejít. Mikronizovaný dihydrát vápenaté soli mupirocinu vyrobený způsoby podle předkládaného vynálezu měl s výhodou obsah vlhkosti od 3,0 do 4,0, výhodněji 3,4 až 3,7 % a nízký obsah amorfních podílů, po obnovení krystalického stavu s výhodou 5 % nebo méně.
Podle dalšího provedení poskytuje předkládaný vynález farmaceutický prostředek obsahující mikronizovaný dihydrát vápenaté soli mupirocinu získatelný výše popsaným způsobem. Tyto prostředky budou mít zlepšené vlastnosti z důvodu obsahu léčivé látky s reprodukovatelnějšími vlastnostmi z hlediska jakosti, což zabrání například u masti tvorbě agregátů dihydrátu vápenaté soli mupirocinu.
Tyto farmaceutické prostředky s výhodou zahrnují masti, krémy a nosní spreje, jako například prostředky popisované vEP 0 231621-A2 (Beecham Group plc), EP 0 251434-A2 (Beecham Group plc), WO 95/10999 (Smith Kline Beecham Corp) aWO 98/14189 (Smith Kline Beecham). Výhodným prostředkem je mast obsahující dihydrát vápenaté soli mupirocinu v základu bílého měkkého parafínu obsahujícím glycerinový ester dostupný od firmy Smith Kline Beecham jako výrobek označený Bactroban Nasal. Další výhodný prostředek je krém obsahující dihydrát vápenaté soli mupirocinu v základu obsahujícím minerální olej, polyethylenglykol (1000) monocetylether, cetylalkohol, stearylalkohol, xanthanovou gumu a vodu, který je dodáván jako Bactroban Cream firmou Smith Kline Beecham.
Předkládaný vynález je ilustrován následujícími příklady.
-3CZ 292385 B6
Příklady provedeni vynálezu
Příklad 1
V průmyslovém zařízení pro mikronizaci dihydrátu vápenaté soli mupirocinu prochází stlačený vzduch přes kolony se silikagelem do mikronizačního mlýnu. Do přívodu vzduchu pro proces byla instalována smyčka obcházející sušicí kolony se silikagelem. Podíl vzduchu procházejícího sušicími kolonami byl měněn použitím ventilu, takže mohla být řízena vlhkost při procesu.
Jedna šarže vápenaté soli mupirocinu byla rozdělena na tři části, aby bylo možno provést tři oddělené mikronizace. První mikronizace (dílčí šarže A) byla provedena použitím vzduchu pro zpracování, tak jak se běžně dodává kompresorem výrobního zařízení. Rosný bod vzduchu byl -58 °C. Dvě další části vstupního materiálu byly mikronizovány tak, že jedna část (dílčí šarže 15 B) používala vzduch s řízením rosného bodu na cílovou hodnotu -10 °C, jedna část (dílčí šarže
C) na cílovou hodnotu 0 °C (horní limit vlhkosti dosažitelný na tomto zařízení). V každé šarži se zpracovávalo přibližně 5 kg mikronizovaného produktu. Ve všech případech byl měřen rosný bod vzorkováním vzduchu proti směru toku vzhledem k mlýnu v sousedství vstupu vzduchu a zjištěním rosného bodu při atmosférickém tlaku.
Všechny tři mikronizované dílčí šarže splňovaly specifikace na požadovanou velikost částic. Výstupy byly potom hodnoceny z hlediska krystalického stavu rozpouštěcí kalorimetrií a vlhkost byla měřena analýzou podle Karl Fischera. Dílčí šarže A mikronizovaná při rosném bodu -58 °C vykázala sušení (obsah vlhkosti: 3,1 - 3,2 % hmotnostních) a obsah amorfních podílů přibližně 25 15 % (srv. 2 % v nemikronizovaném dihydrátu). Dílčí šarže B a C, vyrobené při rosných bodech
-10 °C, popřípadě 0 °C, neukázaly žádné známky sušení (obsah vlhkosti: 3,6 % hmotnostních) a měly obsah amorfních podílů přibližně 9 %. Pokračující monitorování dílčích šarží ukázalo, že obsah amorfních podílů v dílčích šaržích B aC stále klesal během několika příštích týdnů, zatímco dílčí šarže A se v důsledku vysušení z poškození krystalů nezotavila.
Dílčí šarže A a B byly míšeny s masťovým základem. Mast vyrobená z dílčí šarže A obsahovala velký počet agregátů, v masti vyrobené z dílčí šarže B nebyly zjištěny žádné agregáty.
Příklad 2
V dalším experimentu byl porovnáván vliv mikronizace s použitím vzduchu s řízeným rosným bodem v rozmezí -15 °C až -5 °C a vzduchu ve stavu běžně dodávaném ze systému pro stlačování vzduchu s rosným bodem přibližně -50 °C, na obsah vlhkosti a poškození krystalů (obsah amorfního léčiva), přičemž byly měněny další parametry mikronizace pro simulaci namáhání v důsledku procesu. Části šarže mikronizované s použitím vzduchu s řízeným rosným bodem (-15 °C až -5 °C) poskytly střední obsah vlhkosti 3,5 % hmotnostních a střední obsah amorfního léčiva 16,5 %. Části šarže mikronizované použitím standardního stlačeného vzduchu (rosný bod přibližně -50 °C) poskytly střední obsah vlhkosti 2,9 % hmotnostních a střední obsah 45 amorfního léčiva 38,3 %. Při použití procesu s řízenou vlhkostí mělo výstupní léčivo mnohem reprodukovatelnější jakost než při použití stlačeného vzduchu získaného obvyklým způsobem, což ukazuje, že vynález zlepšuje odolnost mikronizačního procesu.
Claims (10)
- PATENTOVÉ NÁROKY1. Mikronizovaný dihydrát vápenaté soli mupirocinu, vyznačující se tím, že má obsah vlhkosti od 3,0 do 4 % a obsah amorfních podílů 5 % nebo méně.
- 2. Mikronizovaný dihydrát vápenaté soli mupirocinu podle nároku 1, vyznačující se t í m, že má obsah vlhkosti od 3,4 do 3,7 %.
- 3. Způsob mletí pro přípravu mikronizovaného dihydrátu vápenaté soli mupirocinu podle nároku 1, který zahrnuje přivádění stlačeného vzduchu do mlecí komory obsahující materiál ve formě částic, kterým je dihydrát vápenaté soli mupirocinu, a vystavení tohoto materiálu fluidnímu mletí, vyznačující se tím,že se monitoruje vlhkost stlačeného vzduchu a v případě potřeby se vlhkost upraví pro snížení poškození mletého produktu.
- 4. Způsob podle nároku 3, vyznačující se tím, že mletí se provádí v systému obsahujícím zdroj stlačeného vzduchu, sušicí věž, mlecí komoru a jímací zařízení.
- 5. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že jako prostředek pro monitorování vlhkosti se použije senzor vlhkosti umístěný ve styku s proudem stlačeného vzduchu.
- 6. Způsob podle nároku 3 nebo 4, vyznačující se tím, že prostředek pro monitorování vlhkosti zahrnuje prostředek pro vzorkování proudu stlačeného vzduchu proti směru toku vzhledem k mlecí komoře a vlhkoměr umístěný offline.
- 7. Způsob podle některého z nároků 3 až 6, vyznačující se tím, že prostředkem pro nastavení vlhkosti stlačeného vzduchu je ínjektor pro zavádění vody, mlhy nebo jemných kapiček do potrubí stlačeného vzduchu.
- 8. Způsob podle některého z nároků 3 až 7, vyznačující se tím,že stlačený vzduch kolem sušicí věže odklání obtoková smyčka a poskytuje se řídicí ventil pro přepínání toku vzduchu mezi sušicí věží a obtokovou smyčkou.
- 9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím,že řídicí ventil je nastavitelný tak, aby bylo možno měnit poměry stlačeného vzduchu procházejícího přes sušicí věž a přes obtokovou smyčku.
- 10. Farmaceutický prostředek, vyznačující se tím, že obsahuje mikronizovaný dihydrát vápenaté soli mupirocinu podle nároku 1, dispergovaný ve farmaceuticky přijatelném nosiči.
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| GBGB9808470.0A GB9808470D0 (en) | 1998-04-22 | 1998-04-22 | Novel process and apparatus |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CZ20003895A3 CZ20003895A3 (cs) | 2001-08-15 |
| CZ292385B6 true CZ292385B6 (cs) | 2003-09-17 |
Family
ID=10830710
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CZ20003895A CZ292385B6 (cs) | 1998-04-22 | 1999-04-19 | Mikronizovaný dihydrát vápenaté soli mupirocinu, způsob mletí a farmaceutický prostředek |
Country Status (23)
| Country | Link |
|---|---|
| EP (1) | EP1073524B1 (cs) |
| JP (1) | JP2002512117A (cs) |
| KR (1) | KR20010042863A (cs) |
| CN (1) | CN1108151C (cs) |
| AR (3) | AR015000A1 (cs) |
| AT (1) | ATE255466T1 (cs) |
| AU (1) | AU748262B2 (cs) |
| BR (1) | BR9909806A (cs) |
| CA (1) | CA2329732A1 (cs) |
| CO (1) | CO4820444A1 (cs) |
| CZ (1) | CZ292385B6 (cs) |
| DE (1) | DE69913331T2 (cs) |
| ES (1) | ES2211073T3 (cs) |
| GB (1) | GB9808470D0 (cs) |
| HU (1) | HUP0102244A3 (cs) |
| IL (1) | IL138874A0 (cs) |
| NO (1) | NO20005235D0 (cs) |
| NZ (1) | NZ507489A (cs) |
| PL (1) | PL343563A1 (cs) |
| TR (1) | TR200003035T2 (cs) |
| TW (1) | TW558453B (cs) |
| WO (1) | WO1999054048A1 (cs) |
| ZA (1) | ZA200005739B (cs) |
Families Citing this family (13)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| GB9826284D0 (en) * | 1998-12-01 | 1999-01-20 | Rhone Poulence Rorer Limited | Process |
| AR022695A1 (es) * | 1999-01-28 | 2002-09-04 | Schering Corp | PORTADOR SoLIDO PARTICULADO Y MÉTODO PARA PROVEER CONTROL DE LA PARTICULADA PARA LA DISTRIBUCIoN DE TAMANO DE PARTíCULAS Y DE CONTENIDO AMORFO CONVERTIBLE DURANTE SU PREPARACION |
| US6623760B1 (en) | 1999-01-28 | 2003-09-23 | Schering Corporation | Method of preparing particles for agglomeration |
| GB0409703D0 (en) | 2004-04-30 | 2004-06-02 | Vectura Ltd | Pharmaceutical compositions |
| WO2007144901A1 (en) * | 2006-06-12 | 2007-12-21 | Jubilant Organosys Limited | Process for stabilization of olanzapine polymorphic form i |
| US8235314B2 (en) * | 2009-02-12 | 2012-08-07 | Linde Aktiengesellschaft | Nonequilibrium humidity control for jet milling |
| JO3510B1 (ar) * | 2011-03-04 | 2020-07-05 | Heptares Therapeutics Ltd | استخدام جلايكوبيرولات لعلاج عدم انتظام دقات القلب |
| DE102012215511A1 (de) | 2012-08-31 | 2014-06-12 | Schülke & Mayr GmbH | Verfahren zur Herstellung einer Bispyridiniumalkan enthaltenden halbfesten Zubereitung |
| EP2968152B2 (en) | 2013-03-15 | 2022-06-22 | Pearl Therapeutics, Inc. | Methods and systems for conditioning of particulate crystalline materials |
| AP2017009777A0 (en) | 2014-09-09 | 2017-03-31 | Vectura Ltd | Formulation comprising glycopyrrolate, method and apparatus |
| CA2996072C (en) * | 2015-09-09 | 2020-06-30 | Vectura Limited | Jet milling method |
| US10967345B2 (en) | 2016-04-18 | 2021-04-06 | Premex S.A.S. | Multiple modular system for the formation of particles in powder and microcapsule form for different processes |
| CN115737610B (zh) * | 2021-12-13 | 2024-02-27 | 苏州欧米尼医药有限公司 | 一种噻托溴铵吸入粉雾剂及其活性成分的气流粉碎方法 |
Family Cites Families (8)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US2704635A (en) * | 1951-06-02 | 1955-03-22 | Conrad M Trost | Pulverizing mill having opposed jets and circulatory classification |
| GB8415579D0 (en) * | 1984-06-19 | 1984-07-25 | Beecham Group Plc | Compounds |
| GB8530796D0 (en) | 1985-12-13 | 1986-01-22 | Beecham Group Plc | Pharmaceutical composition |
| IE59628B1 (en) | 1986-06-26 | 1994-03-09 | Beecham Group Plc | Treatment of fungal infections |
| JPH02251535A (ja) * | 1989-03-27 | 1990-10-09 | Asahi Chem Ind Co Ltd | ポリ―β―アラニン共重合体の微粉化法 |
| DE69427589T2 (de) | 1993-10-22 | 2002-04-25 | Smithkline Beecham Corp | Neue zusammensetzung |
| US5711489A (en) * | 1994-08-18 | 1998-01-27 | Nihon Parkerizing Co., Ltd. | Electrostatic powder coating method and apparatus |
| NZ334913A (en) | 1996-10-01 | 2001-03-30 | Smithkline Beecham Plc | Use of mupirocin (pseudomonic acid) for the manufacture of a medicament for the treatment of bacterial infections associated with colonisation of the nasopharynx by pathogenic organisms effective as a sprayable topical agent |
-
1998
- 1998-04-22 GB GBGB9808470.0A patent/GB9808470D0/en not_active Ceased
-
1999
- 1999-04-19 NZ NZ507489A patent/NZ507489A/xx unknown
- 1999-04-19 CA CA002329732A patent/CA2329732A1/en not_active Abandoned
- 1999-04-19 IL IL13887499A patent/IL138874A0/xx unknown
- 1999-04-19 WO PCT/GB1999/001189 patent/WO1999054048A1/en not_active Ceased
- 1999-04-19 PL PL99343563A patent/PL343563A1/xx unknown
- 1999-04-19 KR KR1020007011637A patent/KR20010042863A/ko not_active Withdrawn
- 1999-04-19 AR ARP990101808A patent/AR015000A1/es not_active Application Discontinuation
- 1999-04-19 DE DE1999613331 patent/DE69913331T2/de not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-19 HU HU0102244A patent/HUP0102244A3/hu unknown
- 1999-04-19 TR TR2000/03035T patent/TR200003035T2/xx unknown
- 1999-04-19 JP JP2000544437A patent/JP2002512117A/ja active Pending
- 1999-04-19 EP EP99918105A patent/EP1073524B1/en not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-19 AT AT99918105T patent/ATE255466T1/de not_active IP Right Cessation
- 1999-04-19 CZ CZ20003895A patent/CZ292385B6/cs not_active IP Right Cessation
- 1999-04-19 CN CN99805243A patent/CN1108151C/zh not_active Expired - Fee Related
- 1999-04-19 AU AU36149/99A patent/AU748262B2/en not_active Ceased
- 1999-04-19 ES ES99918105T patent/ES2211073T3/es not_active Expired - Lifetime
- 1999-04-19 BR BR9909806-7A patent/BR9909806A/pt not_active IP Right Cessation
- 1999-04-20 CO CO99023658A patent/CO4820444A1/es unknown
- 1999-04-23 TW TW088106573A patent/TW558453B/zh active
-
2000
- 2000-03-08 AR ARP000101026A patent/AR022868A2/es not_active Application Discontinuation
- 2000-03-08 AR ARP000101027A patent/AR022869A2/es unknown
- 2000-10-17 ZA ZA200005739A patent/ZA200005739B/xx unknown
- 2000-10-18 NO NO20005235A patent/NO20005235D0/no not_active Application Discontinuation
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| AU748262B2 (en) | 2002-05-30 |
| CO4820444A1 (es) | 1999-07-28 |
| DE69913331D1 (de) | 2004-01-15 |
| CN1108151C (zh) | 2003-05-14 |
| AR022869A2 (es) | 2002-09-04 |
| NO20005235L (no) | 2000-10-18 |
| ATE255466T1 (de) | 2003-12-15 |
| AR015000A1 (es) | 2001-04-11 |
| ZA200005739B (en) | 2002-03-25 |
| NZ507489A (en) | 2003-06-30 |
| JP2002512117A (ja) | 2002-04-23 |
| HUP0102244A3 (en) | 2002-08-28 |
| NO20005235D0 (no) | 2000-10-18 |
| CZ20003895A3 (cs) | 2001-08-15 |
| ES2211073T3 (es) | 2004-07-01 |
| HK1034216A1 (en) | 2001-10-19 |
| PL343563A1 (en) | 2001-08-27 |
| EP1073524A1 (en) | 2001-02-07 |
| TW558453B (en) | 2003-10-21 |
| CA2329732A1 (en) | 1999-10-28 |
| DE69913331T2 (de) | 2004-11-18 |
| CN1297378A (zh) | 2001-05-30 |
| AU3614999A (en) | 1999-11-08 |
| HUP0102244A2 (hu) | 2001-10-28 |
| EP1073524B1 (en) | 2003-12-03 |
| BR9909806A (pt) | 2000-12-26 |
| KR20010042863A (ko) | 2001-05-25 |
| GB9808470D0 (en) | 1998-06-17 |
| AR022868A2 (es) | 2002-09-04 |
| WO1999054048A1 (en) | 1999-10-28 |
| IL138874A0 (en) | 2001-11-25 |
| TR200003035T2 (tr) | 2001-02-21 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CZ292385B6 (cs) | Mikronizovaný dihydrát vápenaté soli mupirocinu, způsob mletí a farmaceutický prostředek | |
| CA1082849A (en) | Manufacture of lightweight concrete | |
| EP3541765B1 (en) | Process and apparatus for calcination of gypsum | |
| MXPA01005472A (es) | Procedimiento de molienda para la produccion de sustancias medicinales finamente molidas. | |
| US5351894A (en) | Method for the comminution of brittle material for grinding | |
| EP1146964B1 (en) | Milling process for the production of finely milled medicinal substances | |
| EP1404499B1 (de) | Verfahren und vorrichtung zum kühlen von stoffgemischen mittels unterkühltem wassereis | |
| HK1034216B (en) | Fluid energy milling process and apparatus | |
| MXPA00010306A (en) | Fluid energy milling process and apparatus | |
| WO1997008181A1 (en) | Solid sucralose | |
| EP0008947B1 (en) | Method of treating calcined gypsum and manufacture of gypsum board therefrom | |
| BR112015023946B1 (pt) | processo para produzir um granulado otimizado | |
| SE460828B (sv) | Saett att framstaella en suspension av fast material i hoeg koncentration, saerskilt en suspension av kol i vatten | |
| DE3370165D1 (en) | Processes for the preparation of fresh stabilised cell suspensions for pharmaceutical, cosmetic and alimentary use | |
| Pan et al. | DRYING OF STICKY GRANULAR MATERIALS DWING THE CONSTANT RATE PERIOD IN A VIBRATED FLUIDIZED BED | |
| JPH02102730A (ja) | 複合微粉体材料の製造方法 | |
| JPS6340564B2 (cs) |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| MM4A | Patent lapsed due to non-payment of fee |
Effective date: 20060419 |