TW558453B - Milling process and drug substance obtained by the same - Google Patents
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Description
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 558453 A7 B7 五、發明說明(1 ) 本發明係關於製造細分粉末,尤其是藥物之方法與裝 置。特定言之,本發明係關於流體能研磨上之改良。 流體能研磨,亦稱為微粉化,係為常用於製造細分粉末 之程序。其尤其適用於藥物,因為沒有研磨介質會污染產 物。在流體能磨機中粒子大小之降低,係因使用壓縮空氣 所賦予之能量,使得被研磨物質粒子間產生磨擦(attrition) 而造成。 在流體能研磨中所使用之壓縮空氣,具有極低濕度,這 是因為在壓縮空氣系統今會增加凝結之可能性。水份係於 壓縮後,自空氣移除,以避免在使用壓縮空氣之裝置中因 凝結所造成之問題、習用上係藉凝結移除水份,其方式是 在壓縮後,冷卻壓縮空氣,然後在其餵入流體能磨機之 前,使壓縮空氣通過乾燥劑塔。典型上,在流體能研磨中 使用之壓縮空氣,具有約6巴之壓力,並具有露點(在大氣 壓力下)低於-4(TC,且其可低達-70°C。 微粉化方法可在研磨期間由於磨擦而瓦解被處理物質之 晶體結構。當研磨結晶性水合物與溶劑合物時,磨擦與極 乾空氣之組合,可能在加工處理期間,因為從晶體結構中 汽提水/溶劑合物分子而造成其他傷害。於研磨後,經微 粉化之物質,依儲存條件而定,歷經一段時間後,可能會 再獲得其最初晶體結構。因此,一種結晶性水合物之藥 物,在流體能研磨後,可能不會處於其最初規格下,但可 能僅在儲存一段不可預期之時間後,回復其最初規格。此 外,因磨擦/去溶劑化作用所造成之傷害,可能會影嚮所 -3 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) ·- 558453 A7 員 工 消 f 、發明說明(2) 意欲之產物性質,例如表面能、安定性、生物利用性。在 一特定情況中,經研磨之粉末會在進一步加工處理期間黏 1 ’而非均勻地分散。 本發明係基於發現控制流體能研磨中所使用之壓縮空氣 /·、、、度在比般所使用者頗高之範圍内,但仍低於會導致 磨機中凝結問題之濕度,而造成對已研磨產物中之結晶度 較少^傷害。在研磨方法期間,因而造成降低或避免物質 之乾燥作用·,有助於在研磨後再獲得最初結晶程度。因 此,本發明係提供更一叙且具有品質屬性之經改良控制之 微粉化輸出。這獲得遠為降低之批料間偏差,導致批料之 較少回煉或失敗。·此外,本發明之方法對於藉由微粉化方 法所達成之粒子大小降低,未有不利作用。 · 在其最廣義方面,本發明係提供一種流體能研磨裝置, 其包括一種用以調整使用於研磨之壓縮空氣濕度之設置 本發明亦提供一種研磨方法,其包括餵入壓縮空氣至含 有微粒子物質之研磨室中,並使該物質接受流體能研磨, 其特徵在於壓縮空氣之濕度係被監控,且若必要渴产 經調整,以減少對研磨產物之傷害。 、…又,、 3根據本發明所進行之調整,典型上係為增加濕度。但 疋二一旦已測得最適宜值,且此裝置已被設立,以在壓縮 空氣來源之濕度上產生所要之增加,則可能必須在研磨期 間進行調整’以向上或向下修正濕度程度,以保持該最適 宜值。 典型流體能研磨系統,包括壓縮空氣之來源,乾燥劑塔 I · 4 · 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格⑵G χ撕公髮
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I 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製
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卷 二,含研磨室與收集裝置。收集裝置可為濾器襪 旦、、㈣1氣出口中’或膨脹室,於其中使空氣流之能 :二’、以使經研磨物質沉降析出。於磨機中處理空氣之 :、又可、&由將乾燥劑塔配置成旁通,因此壓縮空氣係從 2直接餵人磨機中而增加。但是,此㈣較佳係成為可 控制的’其方式是提供㈣回路環繞乾燥劑塔,及控制闊 =使旁通回路與乾燥劑塔H氣流動分裂,及藉此方 :^運行、、二過方通官與塔之壓縮空氣之相對比例可以改 變。藉由監控進入磨機+之空氣濕度,則通過旁通管與經 過乾燥劑塔之空氣量,可使用控制閥調整,以在研磨室中 達成所要之濕度。· 在:替代具財_巾,可使未經乾燥之空氣與經·乾燥 之空氣,在特定壓縮空氣出口處混合,以致僅對於供應至 設備之特定片段之處理空氣施加濕度調整。 、 在另-具體實施例中,濕度可經由在壓縮空氣管線中, 於上游位置注入水而加以調I,較佳係以霧或喷霧,這允 許在空氣流抵達磨機之前,使水份分散於整個空氣流中。 濕度較佳係藉露點度量評估。本發明包括其中濕度經調 整,因此在磨機中之處理空氣具有露點高於壓縮空氣剛製 成時之露點之任何方法。典型上,濕度係被增加至露點 (在大氣壓力下)從-30°C至5°C,較佳為約_i5°C至0°C。特定 物質之最適宜值,可藉例行測試、改變露點及評估產物品 質而測得。 濕度典型上係藉露點濕度計度量。此度量可連續地施 -- ----------%! (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂· 線·
本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公爱 五、發明說明(4 ) =,例如藉由放置在空氣流中之感測器,在進入研磨室之 ,,或間歇地施行,例如在進入研磨室之前,藉由取得空 氣流中之、空氣試樣。 卫 、本發明可應用於任何流體能研磨方法,例如在其中内部 :t粒f當達到預定大/]、時會釋出粒子m或在未具有 刀粒器而其中產物可通過磨機超過一次直到所有粒子均在 所要大小範圍内為止之系統。 除了對於微粉化輸出品質之有利影響以外,本發明之另 一項優點係為其顯示改/良微粉化方法本身,造成更容易維 f進料,率及平衡空氣壓力。再者,本發明之方法係改良 ^粕化蕖物輸出之一致性與品質,歷經持續製造期間言正 此外,本發明對於製備細分藥物以供使用於醫藥組合 ^特別有效。因此,於另一方面,本發明係提供一種醫 藥組合物,其包含可藉由如前述方法獲得之藥物。 本赉明係改良大部份物質之微粉化輸出之品質,但特別 可應用於處理期間易受到結晶傷害之物質之微粉化。由於 移晶水(若存在時)本質上可使晶體結構去安定化,故 在結晶性水合物之傳統微粉化處理期間,結晶傷害之可能 性,係為一項嚴重問題,其係為本發明要克服的。 在較佳具體實施例中,本發明之程序係用於製備微粉 =之慕皮若辛(mupirocin)鈣二水合物(Ep 0 167 856A2, Beecham 吝、團pic)。在此之前,此物質之流體能研磨已產生微粉化 物在將其摻配成軟膏基料時,其會形成不期望之聚集 558453 A7 B7 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 五、發明說明(5) 體。已有人主張這疋因結晶水損失而造成表面能改變,及 在極乾空氣中研磨造成對晶體結構傷害所致。控制處理空 氣之濕度^至大氣壓力路點從約-15至約〇°C,已克服此項問 題。根據本發明程序所製成之微粉化慕皮若辛鈣二水合 物,在結晶性恢復後,較佳係具有水含量為3·〇至4.0,更 佳為3·4至3.7% ’及低非晶質含量,較佳為5%或較低。 因此,於另一方面,本發明係提供一種醫藥組合物,其 包含可藉由·如前述方法獲得之微粉化慕皮若辛鈣二水合 物。此種組合物將得利洛含有更一致品質屬性之藥物,避 免在例如軟膏中形成慕皮若辛鈣二水合物之聚集體。 此種組合物較佳係包括軟膏、乳膏及鼻喷霧劑,譬如在 ΕΡ 0 231 621-Α2 (Beecham 集團 pic)、ΕΡ 0 251 434-Α2 (BeecMm 集 團 pic)、WO 95/10999 (SmithKline Beecham 公司)及 WO 98/14189 (SmithKline Beecham)中所述者。一種較佳組合物為包含暮皮 若辛鈣二水合物之軟膏,在含有甘油酯之白色軟石蠟基料 中,其可以Bactroban鼻用產物,得自SmithKline Beecham。另 一種較佳組合物為在基料中包含慕皮若辛鈣二水合物之乳 膏,該基料包括礦油、聚乙二醇(1000)單鯨蠟基醚、鯨蠟 醇、硬脂基醇、合成生物聚合膠及水,其可以Bactroban乳 膏產物,得自 SmithKline Beecham 〇 藉下述實例說明本發明。 實例1 在用以使慕皮若辛鈣二水合物微粉化之商業規模設備 中,使壓縮空氣通過矽膠塔,至微粉化磨機。在處理空氣 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐) (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) · I線· 558453 A7
經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 進料至磨機之中,安裝旁通至矽膠乾燥塔之回路。旁通乾 燥劑塔之空氣比例,係使用閥改變,因此處理空氣之濕度 可加以控制。 、又 取得單批次之慕皮若辛鈣,並區分成三部份,以施行三 個各別進行之微粉化。第一個微粉化作用(亞批次A)係使 用處理空氣,按設備壓縮機例行輸送之方式進行。空氣之 露點為-58°C。輸入物質之兩個其他部份係經微粉化,一個 (亞批次B)使用經控制至露點標的為_1〇〇c之空氣,一個(亞 批次C)至露點為〇°c (在此設備中可獲得之濕度上限)。每 項操作係產生約5公斤微粉化產物。於各情況中,經 得磨機上游鄰近空·氣入口之空氣試樣,度量露點,並以大 氣壓力之露點評估。 . 全部三個微粉化亞批次,均符合所需要之粒子大小規 格。然後,藉溶液卡計法評估輸出物之結晶度,及.藉 KarlF1SCher分析法度量水含量。在_58t露點下微粉化之亞 批次A,顯示乾燥作用(水含量:31_32%w/w)及非晶質含 量約15%(參考在未經微粉化之二水合物中為2%)。個別在 -i〇°C與o°c露點下產生之亞批次B&c,未顯示乾燥作用 (水含量:3.6%W/W)並具有非晶質含量約9%。持續監測此 等亞批次,顯示對亞批次B&c,在隨後數週,非晶質含 量係穩定地減少,然而由於乾燥作用,故亞批次A未能從 結晶傷害中恢復。將亞批次A與3和軟膏基料掺合。製自 亞批次A之軟膏,顯示大數目之聚集體;在製自亞批次b 之軟膏中,未發現聚集體。 (請先閱讀背面之注意事項再填寫本頁) 訂: -線· I _ - 8 _ I紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(2_1G X 297公£7 558453
實例2 在另一實驗中,係針對一批次之慕皮若辛鈣之、 比較當使、用被控制在-15°C至-5°C露點範圍之空氣,=伤, 般方式製自露點約-50。(:之壓縮空氣系統之空氣,進二 化,而同時改變其他微粉化參數,以模擬此方法=== 時,對於水含量與結晶傷害(非晶質藥物含量)之作用。使 用經控制露點空氣(-15°C至-5。〇微粉化之批次部份,獲得 平均水含量為3.5%w/w,及平均非晶質藥物含量為165%。 使用標準壓縮空氣(露點'•約-50。〇微粉化之批次部份,獲得 平均水含量為2.9%w/w,及平均非晶質藥物含量為38 3%。 當利用受控濕度方·法時,輸出藥物比使用一般方式製成之 壓縮空氣者,具有更為一致之品質,這証實本發明係-改良 微粉化方法之強效性。 (請先閱讀背面之注音?事項再填寫本頁) % 訂·- 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 紙浪尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210 X 297公釐)
Claims (1)
- 558453 A8 B8 C8 D8 六、申請專利範圍 專利申請案第88106573號 ROC Patent Appln. No. 88106573 修正之申請專利範圍中文本-附件二 Amended Claims in Chinese - Enel. II -(91年10月h日r^呈) (Submitted on October ? 2002) 1. 一種研磨方法,其包括將壓縮空氣餵入含有微粒子 物質之研磨室中,並使該物質接受流體能研磨,其 特徵在於壓縮空氣之濕度係經監控,且若必要則調 整濕度以減少對已研磨產物之傷害;其中接受研磨 之物質為藥物。 2. 根據申請專利範圍第1項之方法,其中研磨係在包 括壓縮空氣來源、乾燥劑塔、研磨室及收集裝置之 系統中進行。 3. 根據申請專利範圍第1或2項之方法,其中用以 監控濕度之設置為濕度計感測器,置於與壓縮空氣 流接觸之處。 4. 根據申請專利範圍第1或2項之方法,其中用以監 控濕度之設置,包括用以自研磨室上游之壓縮空氣 流中取樣之設置,及位於線外之濕度計。 經濟部智慧財產局員工消費合作社印製 5. 根據申請專利範圍第1或2項之方法,其中用以 調整壓縮空氣濕度之設置,係為用以引進水、霧氣 或喷霧至壓縮空氣管線中之注射器。 6. 根據申請專利範圍第1或2項之方法,其中旁通回 路係使壓縮空氣改道環繞乾燥劑塔,及提供控制閥 以轉換乾燥劑塔與旁通回路間之空氣流動。 -10 - 本紙張尺度適用中國國家標準(CNS)A4規格(210x297公釐)88128B 六、申請專利範圍 7. 8. 根據申請專利範圍第6項之方法 w周整,因此可將不同比例之麼縮 劑塔與旁通回路。 根據申請專利範圍第1項之方法 性水合物。 ,其中控制間係可 二氣傳送經過乾燥 ’其中藥物為結晶 •根據中請專利範圍第8項之方法,其巾結 物為慕皮若辛(mupir〇cin)鈣二水合物、。曰7 σ 10·一種慕皮若辛鈣二水合物,其具 ㈣,更佳為3.4至3.7%,及低非晶=3.0至 11· 一種微粉化之慕皮若辛鈣二水合 、— 申請專利範圍第1或2項之方:獲得;可猎由根據 Ή藥組合物,其包含藉由根“請專利範圍第 或2項之方法所研磨之藥物, 接受之載劑中。 欣在樂予上可 13·根财料鄕圍第12項之醫藥組 物為慕皮若辛鈣二水合物。…、^ ,/、中藥 -11 -
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