DE112004001191T5 - Aztreonam L-Lysin und Verfahren für dessen Herstellung - Google Patents

Aztreonam L-Lysin und Verfahren für dessen Herstellung Download PDF

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Abstract

Amorphes Aztreonam L-Lysin-Salz.

Description

  • QUERVERWEIS AUF PATENTANMELDUNGEN AUF DEM STAND DER TECHNIK
  • Diese Patentanmeldung nimmt die Vorteile der US-Patentanmeldungen mit den Seriennummern 60/484,861, angemeldet am 2. Juli 2003, und 60/550,098, angemeldet am 4. März 2004, in Anspruch, deren Offenbarungen hierin durch Zitierung in ihrer Gesamtheit eingeschlossen sind.
  • GEBIET DER ERFINDUNG
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das L-Lysin-Salz von Aztreonam und Verfahren zur Herstellung des L-Lysin-Salzes von Aztreonam.
  • ALLGEMEINER STAND DER TECHNIK
  • Aztreonam ist ein Monobactam-Antibiotikum, das in der US-Patentschrift 4,775,670 offenbart ist, welche hierin durch Zitierung in ihrer Gesamtheit eingeschlossen ist. Aztreonam hat die chemische Bezeichnung (Z)-2-[[[(2-amino-4-thiazolyl)[[(2S,-3S)-2-methyl-4-oxo-1-sulfo-3-azetidinyl]carbamoyl]methylen]amino]oxy]-2-methylpropionsäure. Aztreonam ist auch bekannt als [3S-[3α(Z),4β]]-3-[[2-amino-4-thiazolyl)[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidinsulfonsäure und (2S,3S)-3-[[2-[2-amino-4-thiazolyl]-(Z)-2-[(1-carboxy-1-methylethoxy)imino]acetyl]amino]-4-methyl-2-oxo-1-azetidin-1-sulfonsäure.
  • Aztreonam weist folgende Struktur auf:
    Figure 00020001
  • US-Patentschrift 4,775,670 offenbart ein Verfahren zur Herstellung von Aztreonam und seinen pharmazeutisch akzeptablen Salzen. US-Patentschrift 4,775,670 lehrt jedoch nicht, wie man Salze von Aztreonam mit Aminen oder Aminosäuren herstellt.
  • Die Anmelder stießen auf unerwartete Schwierigkeiten, als sie versuchten, Salze von Aztreonam mit Aminen und Aminosäuren durch das Lösen der Säure und der Base in einem Lösemittel und Präzipitieren des Salzes herzustellen. Bei der Mehrzahl der Experimente wurde ein Öl erhalten, das unkristallisierbar war und das sich sehr schnell zersetzte.
  • Die Anmelder haben Verfahren entdeckt, die die Herstellung eines festen, stabilen Aztreonam L-Lysin-Salzes ermöglichen.
  • KURZDARSTELLUNG DER ERFINDUNG
  • Die Erfindung betrifft ein amorphes, festes Aztreonam L-Lysin-Salz. Die Erfindung betrifft auch die Verfahren zur Herstellung des amorphen L-Lysin-Salzes. Das erste Verfahren umfasst das Gefriertrocknen einer wässrigen Lösung von Aztreonam L-Lysin. Das zweite Verfahren umfasst das Sprühtrocknen einer wässrigen Lösung von Aztreonam L-Lysin. Das dritte Verfahren umfasst das Präzipitieren von Aztreonam L-Lysin aus einer wässrigen Lösung.
  • DETAILLIERTE BESCHREIBUNG DER ERFINDUNG
  • Aztreonam wird in einer wässrigen Lösung in sein L-Lysin-Salz umgewandelt. Der pH-Wert spielt eine wichtige Rolle für die Stabilität der wässrigen Aztreonam L-Lysin-Lösung, und er sollte nicht mehr als 5,5 betragen. Das Salz kann von der wässrigen Lösung durch drei verschiedene Techniken als ein amorpher Feststoff isoliert werden. Die drei Techniken umfassen Gefriertrocknen, Sprühtrocknen und Präzipitieren in einem organischen Lösemittel. Alle drei Techniken stellen ein amorphes Produkt bereit.
  • Aztreonam L-Lysin-Salz kann durch Gefriertrocknen einer wässrigen Lösung von Aztreonam L-Lysin erhalten werden.
  • Das Verhältnis von Aztreonam und L-Lysin, welche für die Bildung der wässrigen Lösung verwendet werden, liegt vorzugsweise zwischen 1:1 und 1:2,1. Das durch dieses Verfahren erhaltene Produkt erscheint als weiße bis gelbliche Flocken und enthält ungefähr 3 bis 6% Wasser.
  • Aztreonam L-Lysin kann auch durch Sprühtrocknen einer wässrigen Lösung von Aztreonam L-Lysin erhalten werden.
  • Das durch Sprühen erhaltene Aztreonam L-Lysin-Salz ist ein weißes bis cremefarbenes Pulver. Der Wassergehalt des durch dieses Verfahren erhaltenen Produkts liegt zwischen ungefähr 4 bis ungefähr 7%. Die bevorzugten Parameter für das Sprühtrocknen sind in der folgenden Tabelle aufgeführt. Die Parameter gelten für einen Büchi Labor-Sprühtrockner B-191 (Aspiratordurchsatz: 31,5 m3/h).
    Pumpgeschwindigkeit (ml/h) Inlet-Temperatur (°C) Sprühfluss (l/h) Lösungskonzentration (m/m %) Outlet-Temperatur* (°C)
    240 ... 750 115 ... 195 400 ... 800 7 ... 29 45 ... 127
    • * Die Outlet-Temperatur hängt hauptsächlich von der Pumpgeschwindigkeit, der Inlet-Temperatur, dem Sprühfluss und der Lösungskonzentration ab.
  • Unter Verwendung optimaler Trocknungsparameter zeigte das Produkt gute Verarbeitungseigenschaften, d. h., es war rieselfähig. Die Partikelgröße kann auch durch das Regulieren der spezifischen Trocknungsparameter beeinflusst werden.
  • Das L-Lysin-Salz von Aztreonam kann auch durch das Präzipitieren von Aztreonam L-Lysin aus einer wässrigen Lösung isoliert werden. Vorzugsweise wird die wässrige Lösung von Aztreonam L-Lysin in ein wässriges oder wasserfreies organisches Lösemittel getropft, z. B. Ethanol, Aceton etc.. Der Wassergehalt des für die Präzipitation verwendeten Alkohols liegt vorzugsweise zwischen ungefähr 0 und 9% (m/m).
  • Das Aztreonam L-Lysin, das durch dieses Verfahren erhalten wurde, war in dem Sinn stabil, dass während 3 Monaten bei 2 bis 8°C:
    • 1. der Gehalt von Aztreonam konstant im Grenzwert 60 bis 66% gehalten wurde; und
    • 2. keine Verunreinigung 0,3 Flächenprozent überschritt.
  • BEISPIELE
  • Der Verunreinigungsgrad von Aztreonam L-Lysin-Salz wird unter Verwendung des HPLC-Verfahrens wie folgt bestimmt:
    • a. Eine Probe von Aztreonam Lysin-Salz wird in 0,02 M KH2PO4-Puffer-Lösung (pH-Wert mit 25 Gew.-% Phosphorsäure auf 2,0 eingestellt) gelöst.
    • b. Die Probelösung (ca. 10 μl) wird in eine 100,0 mm × 4,0 mm, 3 μm RP-18 HPLC-Säule eingespritzt,
    • c. Gradient-Eluierung mit einer Mischung aus 0,02 M KH2PO4-Puffer-Lösung (pH-Wert mit 25 Gew.-% Phosphorsäure auf 3,0 eingestellt) (A) und Acetonitril (B) gemäß dem folgenden Profil:
    HPLC-Gradient:
    Fließ-Geschwindigkeit [ml/min] Zeit [min] Eluent A [v/v %] Eluent B [v/v %]
    1,2 0,0 100,0 0,0
    1,2 16,0 84,0 16,0
    1,2 25,0 70,0 30,0
    1,2 25,1 100,0 0,0
    1,2 30,0 100,0 0
    • d. Die Menge jeder Verunreinigung wurde bei 230 nm Wellenlänge mit einem UV-Detektor und einem geeigneten Anzeigegerät gemessen.
    • e. Die Menge jeder Verunreinigung wurde in Bezug auf einen Aztreonam Arbeitsstandard bei einer Konzentration von 2,5 g/ml berechnet.
  • Beim oben genannten Verfahren weist Aztreonam eine Retentionszeit von ungefähr 10,2 Minuten auf.
  • Der Gehalt von Aztreonam L-Lysin-Salz unter Verwendung des HPLC-Verfahrens wurde wie folgt bestimmt:
    • a. Lösen einer Aztreonam Lysin-Salz-Probe in einer Mischung aus 0,02 M KH2PO4-Puffer-Lösung (pH-Wert mit 25 Gew.-% Phosphorsäure auf 3,0 eingestellt) und Methanol (80:20),
    • b. Einspritzen der Probelösung (ca. 10 μl) in eine 50,0 mm × 4,6 mm, 3 μm RP-18 HPLC-Säule,
    • c. Isokratisches Eluieren bei 1,5 ml/min mit einer Mischung aus 0,02 M KH2PO4-Puffer-Lösung (pH-Wert mit 25 Gew.-% Phosphorsäure auf 3,0 eingestellt) und Methanol in einem Verhältnis von 83:17 Vol-%.
    • d. Messen der Mengen jeder Verunreinigung bei 270 nm Wellenlänge mit einem UV-Detektor und einer geeigneten Anzeigegerät.
    • e. Berechnen des Gehalts in Bezug auf den Aztreonam Arbeitsstandard bei einer Konzentration von 100 μg/ml.
  • Bei dem oben genannten Verfahren weist Aztreonam eine Retentionszeit von ungefähr 2,3 Minuten auf.
  • BEISPIEL 1
  • Aztreonam (5,00 g, Wassergehalt: 12,2%) wurde in 25 ml destilliertem Wasser bei 0 bis 5°C suspendiert. Eine Lösung von 2,70 g L-Lysin in 13,5 ml destilliertem Wasser wurde tröpfchenweise zu der obigen Suspension unter Kühlung (Eiswasser-Bad) hinzugefügt. Die Lösung von Aztreonam L-Lysin-Salz, die durch dieses Verfahren erhalten wurde, wurde durch einen Glasfilter gefiltert und gefriergetrocknet.
    Produkt: weiße Flocken.
    Ausbeute: 6,8 g (Quant.)
  • BEISPIEL 2
  • Aztreonam (35,0 g, Wassergehalt 12,6%) wurde in 230 ml destilliertem Wasser bei 0 bis 5°C suspendiert. Eine Lösung von 17,5 g L-Lysin in 45 ml destilliertem Wasser wurde tröpfchenweise zu der obigen Suspension unter Kühlung (Eiswasser-Bad) hinzugefügt. Die Lösung von Aztreonam L-Lysin-Salz, die durch dieses Verfahren erhalten wurde, wurde mit Aktivkohle entfärbt, durch einen Glasfilter gefiltert und unter Verwendung eines Labor-Sprühtrockners Büchi B-191 sprühgetrocknet.
    Produkt: weißes Pulver.
    Ausbeute: 31 g (62%)
  • Das Aztreonam L-Lysin-Salz, das gemäß diesem Beispiel hergestellt wurde, enthält keine Verunreinigung, die 0,3 Flächenprozent übersteigt, und/oder erhält nach einer 3-monatigen Lagerung bei ungefähr 2–8°C mindestens 63 Gewichtsprozent des Aztreonams.
  • BEISPIEL 3
  • Aztreonam (3,50 g, Wassergehalt 11,3%) wurde in 8 ml destilliertem Wasser bei 0 bis 5°C suspendiert. Eine Lösung von 1,80 g L-Lysin in 3,5 ml destilliertem Wasser wurde tröpfchenweise zu der obigen Suspension unter Kühlung (Eiswasser-Bad) hinzugefügt. Die Lösung von Aztreonam L-Lysin-Salz, die durch dieses Verfahren erhalten wurde, wurde mit 23 ml Ethanol verdünnt und tropfenweise zu der gerührten Mischung von 60 ml Ethanol und 4,75 ml Wasser bei 0 bis 5°C in 15 Min hinzugefügt. 120 ml pures Ethanol wurde tropfenweise zusammen mit der Aztreonam L-Lysin-Salz-Lösung in der gleichen Zeitperiode, jedoch aus einem anderen Tropftrichter hinzugefügt. Das Präzipitat wurde abgefiltert und in einem Umluftofen bei 38°C getrocknet.
    Produkt: weißes Pulver
    Ausbeute: 3,86 g (77%)
  • Nachdem die Erfindung mit Bezug auf besonders bevorzugte Ausführungsformen beschrieben und mit Beispielen illustriert wurde, wird der Fachmann Abänderungen der Erfindung, wie sie beschrieben und illustriert wurde, verstehen, die nicht den Sinn und Umfang der Erfindung, wie in dieser Beschreibung offenbart, verlassen.
  • Zusammenfassung
  • Die vorliegende Erfindung betrifft das L-Lysin-Salz von Aztreonam (siehe Zeichnung) und Verfahren zur Herstellung des L-Lysin-Salzes von Aztreonam.
    Figure 00100001
  • ZITATE ENTHALTEN IN DER BESCHREIBUNG
  • Diese Liste der vom Anmelder aufgeführten Dokumente wurde automatisiert erzeugt und ist ausschließlich zur besseren Information des Lesers aufgenommen. Die Liste ist nicht Bestandteil der deutschen Patent- bzw. Gebrauchsmusteranmeldung. Das DPMA übernimmt keinerlei Haftung für etwaige Fehler oder Auslassungen.
  • Zitierte Patentliteratur
    • - US 4775670 [0003, 0005, 0005]

Claims (17)

  1. Amorphes Aztreonam L-Lysin-Salz.
  2. Amorphes L-Lysin-Salz nach Anspruch 1, wobei der Wassergehalt 3 bis 7 Gew.-% Wasser beträgt.
  3. Verfahren zur Herstellung des L-Lysin-Salzes von Aztreonam, welches das Gefriertrocknen einer wässrigen Lösung von Aztreonam L-Lysin umfasst, wobei die wässrige Lösung einen pH-Wert von nicht mehr als 5,5 aufweist.
  4. Verfahren nach Anspruch 3, wobei das Verhältnis von Aztreonam zu L-Lysin, welche verwendet werden, um die wässrige Lösung zu bilden, zwischen ungefähr 1:1 und 1:2,1 liegt.
  5. Verfahren zur Herstellung des L-Lysin-Salzes aus Aztreonam, welches das Sprühtrocknen einer wässrigen Lösung von Aztreonam L-Lysin umfasst, wobei die wässrige Lösung einen pH-Wert von nicht mehr als 5,5 aufweist.
  6. Verfahren zur Herstellung des L-Lysin-Salzes von Aztreonam, welches das Präzipitieren von Aztreonam L-Lysin aus einer wässrigen Lösung von Aztreonam L-Lysin umfasst, wobei die wässrige Lösung einen pH-Wert von nicht mehr als 5,5 aufweist.
  7. Verfahren nach Anspruch 6, wobei die wässrige Lösung von Aztreonam L-Lysin in ein wässriges oder wasserfreies organisches Lösemittel getropft wird.
  8. Verfahren nach Anspruch 7, wobei die Lösemittel aus einer Gruppe ausgewählt werden, die aus Aceton und Ethanol besteht.
  9. Produkt, das durch das Verfahren nach Anspruch 3 erhalten wird.
  10. Produkt, das durch das Verfahren nach Anspruch 5 erhalten wird.
  11. Produkt, das durch das Verfahren nach Anspruch 6 erhalten wird.
  12. Produkt nach Anspruch 9, wobei der Wassergehalt des Aztreonam L-Lysins ungefähr 3 bis ungefähr 6 Gew.-% beträgt.
  13. Produkt nach Anspruch 10, wobei der Wassergehalt des Aztreonam L-Lysins ungefähr 4 bis ungefähr 7 Gew.-% beträgt.
  14. Produkt nach einem der Ansprüche 1 bis 13, welches mindestens 3 Monate lang stabil bleibt, wenn es bei ungefähr 2 bis 8 Grad Celsius gelagert wird.
  15. Produkt nach Anspruch 1, welches nach einer 3-monatigen Lagerung bei ungefähr 2 bis 8°C keine Verunreinigung enthält, die 0,3 Flächenprozent übersteigt.
  16. Produkt nach Anspruch 1, welches nach einer 3-monatigen Lagerung bei ungefähr 2 bis 8°C mindestens ungefähr 60 bis 66 Gew.-% des Aztreonam L-Lysin erhält.
  17. Produkt nach Anspruch 16, welches nach einer 3-monatigen Lagerung bei ungefähr 2 bis 8°C mindestens ungefähr 63 Gew.-% des Aztreonam erhält.
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