DE2949216A1 - Verfahren zum herstellen von wasserfreier, stabiler lactose - Google Patents
Verfahren zum herstellen von wasserfreier, stabiler lactoseInfo
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Description
DMV-CAMPINA B. V.
Veghel (Niederlande)
Veghel (Niederlande)
Verfahren zum Herstellen
von
wasserfreier, stabiler Lactose
wasserfreier, stabiler Lactose
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen wasserfreier,
stabiler Lactose aus kristallinem a-Lactosehydrat.
Lactose wird in technischem Maßstab in der Regel durch Abkühlen einer übersättigten Lösung auf Temperaturen unter
93 0C sowie Abtrennen und Trocknen des ausgeschiedenen Feststoffes erhalten. Die so hergestellte Lactose liegt
in der Form von a-Lactosehydrat ci2H22°11"H2° mit einem
Molekül Kristallwasser je Lactose-Molekül vor, enthält also etwa 5 Gew.-% Kristallwasser.
Ein wichtiges Anwendungsgebiet der Lactose ist die Herstellung pharmazeutischer Präparate, insbesondere von Tabletten
und Kapseln. Es ist jedoch bekannt, daß Feuchtigkeit in jeder Form einen negativen Einfluß auf die Qualität
dieser Tabletten oder Kapseln haben kann, z.B. weil das Wasser mit dem aktiven Bestandteil der Tablette oder
Kapsel reagiert. Bei der Verwendung von a-Lactosehydrat können daher Schwierigkeiten auftreten. Darüber hinaus
können feste Tabletten aus den gebräuchlichen a-Lactosehydrat-Kristallen nur schwer geformt werden, so daß der
Lactose normalerweise Bindemittel und/oder Schmierstoffe
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sowie fakultativ Wasser zugesetzt werden, worauf dann in üblicher Weise ausreichend feste Tabletten hergestellt werden
können (vgl. z.B. DE-OS 2 115 116). Aus der DE-AS
1 667 038 ist ferner bekannt, Lactose mit 20 Gew.-% Wasser zu kneten, das geknetete Produkt zu Granulat zu formen
und das Granulat in spezieller Weise in einer Art Scheibenzentrifuge Zentrifugalkräften auszusetzen.
Aus Chemical Abstracts 6j5 (1966) 8681 c ist auch bekannt,
daß wasserfreie Lactose ein sehr geeignetes Verdünnungsmittel bei der Herstellung von Tabletten ist.
Die Herstellung wasserfreier Lactose aus a-Lactosehydrat ist an sich bekannt. Bei einem Verfahren nach der US-PS
2 319 562 wird a-Lactosehydrat auf eine so hohe Temperatur
erhitzt, daß das Kristallwasser ausgetrieben wird. Das Erhitzen der Kristalle muß jedoch in einer wasserdampfhaltigen
Umgebung vorgenommen werden, deren Wasserdampfdruck sorgfältig reguliert werden muß. Falls der Wasserdampfdruck
zu niedrig ist, wird eine instabile Form der wasserfreien o-Lactose erhalten. Ist der Wasserdampfdruck zu
hoch, bildet sich ß-Lactose. Das Erhitzen kann auf verschiedene Weise vorgenommen werden, beispielsweise in einem
Autoklaven, in einem Drehofen, auf einem beheizten Teller, in einem organischen Lösungsmittel oder auf einem
Walzentrockner.
Bei einem aus der US-PS 3 802 914 bekannten Verfahren wird eine wäßrige Lactoselösung, die 40 bis 60 Gew.-% Lactose
enthält, auf eine erhitzte Fläche gesprüht. Es wird ein Lactose-Produkt erhalten, das mindestens 50 Gew.-% amorphe
Lactose, mindestens 65 Gew.-% ß-Lactose und mindestens 20 Gew.-% kristalline ß-Lactose enthält. Die erhitzte
Fläche ist vorzugsweise eine umlaufende Trommel. Ein Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, daß als Ausgangsmaterial
statt trockener Lactose eine wäßrige Lactose-
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lösung verwendet wird, so daß das Verdampfen von zusätzlichem Wasser erforderlich ist. Außerdem sind beim Trocknen
einer Lösung mit niedriger Viskosität auf einer Trommel Leckverluste zu erwarten. Das Produkt wird als dünne
Schicht erhalten und zeigt nach dem Vermählen unzureichende Fließeigenschaften. Gute Fließeigenschaften sind jedoch
für die Herstellung fester Tabletten und Kapseln eine wesentliche Voraussetzung.
Aus der niederländischen Patentanmeldung 7613257 ist ein Verfahren zum Herstellen von ß-Lactose bekannt, bei dem
α-Lactose oder ein o-Lactose enthaltendes Material mit einer kleinen Menge Wasser, z.B. 1,5 bis 15 Gew.-%, bezogen
auf das Ausgangsmaterial, versetzt und das Gemisch in einem gebräuchlichen Extruder unter einem Druck von
vorzugsweise 5 bis 40 bar bei einer Temperatur von vorzugsweise 100 bis 200 0C extrudiert wird. Dabei wird die
tx-Lactose in ß-Lactose umgewandelt. In der Beschreibung ist angegeben, daß das Verfahren zu keinen brauchbaren Ergebnissen
führt, wenn die zugesetzte Wassermenge zu gering ist.
Es stellte sich nun die Aufgabe, ein Verfahren zum Herstellen wasserfreier Lactose anzugeben, bei dem dem Ausgangsmaterial
kein Wasser zugesetzt wird.
Erfindungsgemäß wird diese Aufgabe bei einem Verfahren der
eingangs genannten Art dadurch gelöst, daß trockenes o-Lactosehydrat in einen Extruder, dessen Zylindermantel
auf eine Temperatur von über 100 0C aufgeheizt ist, gegeben
und extrudiert wird.
Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in den Unteransprüchen angegeben.
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Das nach diesem Verfahren erhaltene Produkt hat einen Gehalt an Trockensubstanz von über 99 Gew.-%.
Die Extrusion des trockenen ot-Lactosehydrats führt nur
dann zu zufriedenstellenden Ergebnissen, wenn ein Extruder verwendet wird, in dem eine allmähliche, gelenkte Zunahme
der Scherwirkung stattfindet. Extruder dieser Art sind beispielsweise Extruder von der Battenfeld-Konstruktion,
bei der der Durchmesser der Schnecke zunächst konisch 'zunimmt und dann, wie in Figur 1 dargestellt und im Beispiel
1 näher erläutert, ein zylindrischer Teil folgt. Jedoch sind auch andere Ein- oder Doppelschneckenextruder brauchbar,
sofern in ihnen eine allmählich, gelenkte Zunahme der Scherwirkung stattfindet. Dies bedeutet, daß eine plötzliche
Zunahme der Scherwirkung vermieden werden muß. Solche plötzliche Änderungen der Scherwirkung"treten beispielsweise
auf, wenn sich der Querschnitt des Raumes zwischen Schnecke und Zylindermantel sich plötzlich ändert.
Extruder, wie sie häufig bei der Herstellung von Nahrungsmitteln (zum Extrusionskochen) verwendet, in
Figur 2 dargestellt und im Beispiel 2 näher erläutert sind, dürften daher für das hier beschriebene Verfahren nicht
geeignet sein. Bei diesen Extrudern ändert sich die Scherwirkung nicht allmählich, weil der Ringraum zwischen
Schnecke und Zylinderwand, durch den die Lactosemasse gepreßt wird, sich an einer oder mehreren Stellen innerhalb
einer sehr kurzen Strecke durch Vergrößerung des Schneckendurchmessers verengt.
In einem Extruder der letztgenannten Art kann ein Gemisch aus ct-Lactosehydrat und Wasser, das mindestens 1,5 Gew.-%,
besser jedoch über 4 Gew.-% Wasser enthält, nach dem Verfahren der niederländischen Patentanmeldung 7613257 extrudiert
werden. Das nach diesem Verfahren erhaltene Produkt enthält nach dem Abkühlen jedoch 1 Gew.-% Wasser oder mehr
und muß daher in besonderen Verfahrensschritt getrocknet
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werden, bevor es als wasserfrei angesehen werden kann. Solche nachgetrockneten Produkte zeigen aber oft nicht
tolerierbare hygroskopische Eigenschaften, möglicherweise infolge der Gegenwart amorpher Formen der Lactose. Da
bei dem Verfahren gemäß der Erfindung Wasser nicht zugesetzt wird, erhält man ein wasserfreies Produkt ohne Nachtrocknen;
denn das Kristallwasser verdampft unmittelbar nach dem Austreten des extrudierten Produktes aus dem Extruder.
Das heiße Extrusionsprodukt wird am besten mit trockener Luft gekühlt.
Durch geeignete Auswahl der Düsenform des Extruderwerkzeugs kann das extrudierte Produkt als Endlosfaden oder Stab erhalten
werden. Durch Änderung der Extrusionsbedingungen und der Düsenform kann das Produkt auch als Band oder in
einer anderen Form extrudiert werden. Auch der Durchmesser des Produktes kann variiert werden.
Falls gewünscht, kann der erhaltene Endlosfaden» der Stab
oder das Band mit Hilfe eines rotierenden Messers zerkleinert werden, so daß man ein Granulat erhält, dessen Korngröße
man nach Wunsch einstellen kann. Das extrudierte Produkt kann auch auf eine gewünschte Teilchengröße vermählen
werden.
Alle vorstehend aufgeführten Methoden zum Formen, Zerkleinern und Mahlen des extrudierten Produktes sind bekannt.
Aus dem gemahlenen wasserfreien Produkt konnten unter Zusatz von 0,5 Gew.-% eines Gleitmittels auf einer Exzenterpresse
Tabletten hergestellt werden, die gegen einen Druck von 98 bis 127 N/cm2 beständig waren.
Zusammen mit dem ct-Lactosehydrat können auch andere Stoffe,
wie wasserfreie Lactose oder bestimmte Stoffe mit pharmakologischer Wirkung extrudiert werden. Auf diese Weise
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kann beispielsweise ein Produkt erhalten werden, bei dem kleine Mengen einer pharmakologisch wirksamen Substanz
homogen in einem Träger aus wasserfreier stabiler Lactose sind und das sofort zu Tabletten verpreßt werden kann.
So kann man z.B. Natriumfluorid in Lactose dispergieren.
Aus der nach dem beschriebenen Verfahren hergestellten wasserfreien Lactose können auch stabile Kapseln gefertigt
werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren gemäß der Erfindung, die darauf jedoch nicht beschränkt ist.
Kristallines a-Lactosehydrat wurde in einem sogenannten Battenfeld-Extruder mit konisch-zylindrischer Schnecke,
wie sie in Figur 1 dargestellt ist, extrudiert. In dem Raum zwischen dem konischen Teil 1 der Schnecke 2 "und dem
Zylinder 3 des Extruders wird das zu extrudierende Produkt einer allmählich zunehmenden Scherwirkung ausgesetzt,
die über die Form der Schnecke und des Zylinders beeinflußt werden kann. Danach wird das Produkt durch den Raum
zwischen dem zylindrischen Teil 4 der Schnecke und dem Zylinder gepreßt, in dem die Scherwirkung konstant bleibt.
Der Zylinder wurde auf 162 0C erhitzt. In zwei Stunden wurden 26 kg wasserfreie Lactose mit einem Feuchtigkeitsgehalt
von weniger als 0,3 Gew.-% erhalten. Das Produkt war nicht hygroskopisch und enthielt 82,8 Gew.-% ß-Lactose.
Kristallines ct-Lacttosehydrat wurde in einen Extruder gegeben,
wie er bei dem Verfahren nach der niederländischen Patentanmeldung 7613257 verwendet wird und in Figur 2 dar-
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gestellt ist. Bei diesem Extruder vergrößert sich der Durchmesser der zylindrischen Schnecke 5 plötzlich an
zwei Stellen durch ringförmige Erweiterungen 6, die als Dampfsperren bezeichnet werden. In dem Raum zwischen diesen
Dampfsperren und dem Zylinder 7 wird das Produkt plötzlich und unkontrolliert einer starken Scherwirkung ausgesetzt.
Der Zylinder wurde auf 164 0C erhitzt. Es erwies sich als
unmöglich, das ot-Lactosehydrat in trockenem Zustand in diesem Extruder zu verarbeiten. Nach dem Zusatz von 4
Gew.-% Wasser oder mehr konnte das Gemisch jedoch ohne Schwierigkeit extrudiert werden. Sobald der Zusatz des
Wassers unterbrochen wurde, kam der Extrusionsprozeß zum Stillstand, und es wurde kein extrudiertes Produkt mehr
erhalten.
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Leerseite
Claims (6)
- COHAUSZ & FLORACKPATENTANWALTS BÜROSCHUMANNSTR. Θ7 · D-4OOO DÜSSELDORFTelefon: (02 11) 68 33 *6 Telex: 0858 6513 cop dPATENTANWÄLTE: Dipl.-Ing. W. COHAUSZ Dipl.-lng.lt. KNAUF - Dr.-Ing, Dipl.-Wirtsch.-Ing. A. GERBER - Dipl.-Ing. H. B. COHAUSZPatentansprüchef 1. /Verfahren zum Herstellen wasserfreier, stabiler Lactose —aus kristallinem a-Lactosehydrat, dadurch gekennzeichnet , das trockenes a-Lactosehydrat in einen Extruder, dessen Zylindermantel auf eine Temperatur von über 100 0C aufgeheizt ist, gegeben und extrudiert wird.
- 2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet , daß ein Extruder verwendet wird, in dem eine gelenkte allmähliche Zunahme-der Scherwirkung stattfindet.
- 3. Verfahren nach Anspruch 1 oder 2, dadurch gekennzeichnet , daß das Wasser aus dem extrudierten Produkt sofort nach dessen Austritt aus dem Extruder verdampft wird.
- 4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, daß das a-Lactosehydrat zusammen mit wasserfreier oder einer kleinen Menge eines pharmakologisch wirksamen Stoffes in den Extruder gegeben wird.
- 5. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 4, dadurch gekennzeichnet, daß das extrudierte Produkt in an sich bekannter Weise auf eine gewünschte Form und/oder Größe gebracht wird.33 430030026/0699ORIGINAL INSPECTED
- 6. Verwendung der nach dem Verfahren des Beispiels 1 hergestellten wasserfreien Lactose zum Herstellen von Tabletten oder Kapseln.030026/0699
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