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PATENTANSPRÜCHE
1. Verfahren zum Herstellen wasserfreier, stabiler Lactose aus kristallinem a-Lactosehydrat, dadurch gekennzeichnet, dass kristallines a-Lactosehydrat in einen Extruder, in dem eine gelenkte allmähliche Zunahme der Scherwirkung stattfindet und dessen Zylindermantel auf eine Temperatur von über 100 C aufgeheizt ist, gegeben und extrudiert wird.
2. Verfahren nach Anspruch 1, dadurch gekennzeichnet, dass das Wasser aus dem extrudierten Produkt sofort nach dessen Austritt aus dem Extruder verdampft wird.
3. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 2, dadurch gekennzeichnet, dass das a-Lactosehydrat zusammen mit wasserfreier Lactose oder einer kleinen Menge eines pharmakologisch wirksamen Stoffes in den Extruder gegeben wird.
4. Verfahren nach einem der Ansprüche 1 bis 3, dadurch gekennzeichnet, dass das extrudierte Produkt auf eine gewünschte Form und/oder Grösse gebracht wird.
5. Verwendung der nach dem Verfahren des Anspruchs 1 hergestellten wasserfreien Lactose zum Herstellen von Tabletten oder Kapseln.
Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Herstellen wasserfreier, stabiler Lactose aus kristallinem a-Lactosehydrat.
Lactose wird in technischem Massstab in der Regel durch Abkühlen einer übersättigten Lösung auf Temperaturen unter 93"C sowie Abtrennen und Trocknen des ausgeschiedenen Feststoffes erhalten. Die so hergestellte Lactose liegt in der Form von a-Lactosehydrat C12H22011 - H20 mit einem Molekül Kristallwasserje Lactose-Molekül vor, enthält also etwa 5 Gew.-% Kristallwasser.
Ein wichtiges Anwendungsgebiet der Lactose ist die Herstellung pharmazeutischer Präparate, insbesondere von Tabletten und Kapseln. Es ist jedoch bekannt, dass Feuchtigkeit in jeder Form einen negativen Einfluss auf die Qualität dieser Tabletten oder Kapseln haben kann, z.B. weil das Wasser mit dem aktiven Bestandteil der Tablette oder Kapsel reagiert. Bei der Verwendung von a-Lactosehydrat können daher Schwierigkeiten auftreten. Darüber hinaus können feste Tabletten aus den gebräuchlichen a-Lactosehydrat-Kristallen nur schwer geformt werden, so dass der Lactose normalerweise Bindemittel und/oder Schmierstoffe sowie fakultativ Wasser zugesetzt werden, worauf dann in üblicher Weise ausreichend feste Tabletten hergestellt werden können (vgl. z.B. DE-OS 2 115 116).
Aus der DE-AS 1 667 038 ist ferner bekannt, Lactose mit 20 Gew.-% Wasser zu kneten, das geknetete Produkt zu Granulat zu formen und das Granulat in spezieller Weise in einer Art Scheibenzentrifuge Zentrifugalkräften auszusetzen.
Aus Chemical Abstracts 65 (1966)8681 c ist auch bekannt, dass wasserfreie Lactose ein sehr geeignetes Verdünnungsmittel bei der Herstellung von Tabletten ist.
Die Herstellung wasserfreier Lactose aus a-Lactosehydrat ist an sich bekannt. Bei einem Verfahren nach der US-PS 2319 562 wird a-Lactosehydrat auf eine so hohe Temperatur erhitzt, dass das Kristallwasser ausgetrieben wird. Das Erhitzen der Kristalle muss jedoch in einer wasserdampfhaltigen Umgebung vorgenommen werden, deren Wasserdampfdruck sorgfältig reguliert werden muss. Falls der Wasserdampfdruck zu niedrig ist, wird eine instabile Form der wasserfreien a-Lactose erhalten. Ist der Wasserdampfdruck zu hoch, bildet sich ss-Lactose. Das Erhitzen kann auf verschiedene Weise vorgenommen werden, beispielsweise in einem Autoklaven, in einem Drehofen, auf einem beheizten Teller, in einem organischen Lösungsmittel oder auf einem Walzentrockner.
Bei einem aus der US-PS 3 802914 bekannten Verfahren wird eine wässrige Lactoselösung, die 40 bis 60 Gew.-% Lactose enthält, auf eine erhitzte Fläche gesprüht. Es wird ein Lactose-Produkt erhalten, das mindestens 50 Gew.-% amorphe Lactose, mindestens 65 Gew.-% Lactose und mindestens 20 Gew.-% kristalline Lactose enthält. Die erhitzte Fläche ist vorzugsweise eine umlaufende Trommel. Ein Nachteil dieses Verfahrens besteht darin, dass als Ausgangsmaterial statt trockener Lactose eine wässrige Lactoselösung verwendet wird, so dass das Verdampfen von zusätzlichem Wasser erforderlich ist. Ausserdem sind beim Trocknen einer Lösung mit niedriger Viskosität auf einer Tromel Leckverluste zu erwarten. Das Produkt wird als dünne Schicht erhalten und zeigt nach dem Vermahlen unzureichende Fliesseigenschaften.
Gute Fliesseigenschaften sind jedoch für die Herstellung fester Tabletten und Kapseln eine wesentliche Voraussetzung.
Aus der niederländischen Patentanmeldung 7613257 ist ein Verfahren zum Herstellen von Lactose bekannt, bei dem a-Lactose oder ein a-Lactose enthaltendes Material mit einer kleinen Menge Wasser, z.B. 1,5 bis 15 Gew.-%, bezogen auf das Ausgangsmaterial, versetzt und das Gemisch in einem gebräuchlichen Extruder unter einem Druck von vorzugsweise 5 bis 40 bar bei einer Temperatur von vorzugsweise 100 bis 200O extrudiert wird. Dabei wird die Lactose in ss-Lac- tose umgewandelt. In der Beschreibung ist angegeben, dass das Verfahren zu keinen brauchbaren Ergebnissen führt, wenn die zugesetzte Wassermenge zu gering ist.
Es stellen sich nun die Aufgabe, ein Verfahren zum Herstellen wasserfreier Lactose anzugeben, bei dem dem Ausgangsmaterial kein Wasser zugesetzt wird.
Erfindungsgemäss wird diese Aufgabe bei einem Verfahren der eingangs genannten Art dadurch gelöst, dass kristallines a-Lactosehydrat in einen Extruder, in dem eine gelenkte allmähliche Zunahme der Scherwirkung stattfindet und dessen Zylindermantel auf eine Temperatur von über 100"C aufgeheizt ist, gegeben und extrudiert wird.
Vorteilhafte Weiterbildungen der Erfindung sind in den abhängigen Ansprüchen angegeben.
Das nach diesem Verfahren erhaltene Produkt hat einen Gehalt an Trockensubstanz von über 99 Gew.-%.
Die Extrusion des trockenen a-Lactosehydrats führt nur dann zu zufriedenstellenden Ergebnissen, wenn ein Extruder verwendet wird, in dem eine allmähliche, gelenkte Zunahme der Scherwirkung stattfindet. Extruder dieser Art sind beispielsweise Extruder von der Battenfeld-Konstruktion, bei der der Durchmeser der Schnecke zunächst konisch zunimmt und dann, wie Figur 1 dargestellt und im Beispiel 1 näher erläutert, ein zylindrischer Teil folgt. Jedoch sind auch andere Ein- oder Doppelschneckenextruder brauchbar, sofern in ihnen eine allmähliche, gelenkte Zunahme der Scherwirkung statfindet. Dies bedeutet, dass eine plötzliche Zunahme der Scherwirkung vermieden werden muss. Solche plötzliche Änderungen der Scherwirkung treten beispielsweise auf, wenn sich der Querschnitt des Raumes zwischen Schnecke und Zylindermantel sich plötzlich ändert.
Extruder, wie sie häufig bei der Herstellung von Nahrungsmiteln (zum Extrusionskochen) verwendet, in Figur 2 dargestellt und im Beispiel 2 näher erläutert sind, dürften daher für das hier beschriebene Verfahren nicht geeignet sein. Bei diesen Extrudern ändert sich die Scherwirkung nicht allmählich, weil der Ringraum zwischen Schnecke und Zylinderwand, durch den die Lactosemasse gepresst wird, sich an einer oder mehreren Stellen innerhalb einer sehr kurzen Strecke durch Vergrösserung des Schneckendurchmessers verengt.
In einem Extruder der letztgenannten Art kann ein Gemisch aus a-Lactosehydrat und Wasser, das mindestens
1,5 Gew.-%, besser jedoch über 4 Gew.-% Wasser enthält, nach dem Verfahren der niederländischen Patentanmeldung 7613257 extrudiert werden. Das nach diesem Verfahren erhaltene Produkt enthält nach dem Abkühlen jedoch 1 Gew.-% Wasser oder mehr und muss daher in besonderen Verfahrensschritt getrocknet werden, bevor es als wasserfrei angesehen werden kann. Solche nachgetrockneten Produkte zeigen aber oft nicht tolerierbare hygroskopische Eigenschaften, möglicherweise infolge der Gegenwart amorpher Formen der Lactose. Da bei dem Verfahren gemäss der Erfindung Wasser nicht zugesetzt wird, erhält man ein wasserfreies Produkt ohne Nachtrocknen; denn das Kristallwasser verdampft normalerweise unmittelbar nach dem Austreten des extrudierten Produktes aus dem Extruder. Das heisse Extrusionsprodukt wird am besten mit trockener Luft gekühlt.
Durch geeignete Auswahl der Düsenform des Extruderwerkzeugs kann das extrudierte Produkt als Endlosfaden oder Stab erhalten werden. Durch Änderung der Extrusionsbedingungen und der Düsenform kann das Produkt auch als Band oder in einer anderen Form extrudiert werden. Auch der Durchmesser des Produktes kann variiert werden.
Falls gewünscht, kann der erhaltene Endlosfaden, der Stab oder das Band mit Hilfe eines rotierenden Messers zerkleinert werden, so dass man ein Granulat erhält, dessen Korngrösse man nach Wunsch einstellen kann. Das extrudierte Produkt kann auch auf eine gewünschte Teilchengrösse vermahlen werden.
Alle vorstehend aufgeführten Methoden zum Formen, Zerkleinern und Mahlen des extrudierten Produktes sind bekannt.
Aus dem gemahlenen wasserfreien Produkt konnten unter Zusatz von 0,5 Gew.-% eines Gleitmittels auf einer Exzenterpresse Tabletten hergestellt werden, die gegen einen Druck von 98 bis 127 N/cm2 beständig waren.
Zusammen mit dem a-Lactosehydrat können auch andere Stoffe, wie wasserfreie Lactose oder bestimmte Stoffe mit pharmakologischer Wirkung extrudiert werden. Auf diese Weise kann beispielsweise ein Produkt erhalten werden, bei dem kleine Mengen einer pharmakologisch wirksamen Substanz homogen in einem Träger aus wasserfreier stabiler Lactose sind und das sofort zu Tabletten verpresst werden kann.
So kann man z.B. Natriumfluorid in Lactose dispergieren.
Aus der nach dem beschriebenen Verfahren hergestellten wasserfreien Lactose können auch stabile Kapseln gefertigt werden.
Die folgenden Beispiele veranschaulichen das Verfahren gemäss der Erfindung.
Beispiel I
Kristallines a-Lactosehydrat wurde in einem sogenannten Battenfeld-Extruder mit konisch-zylindrischer Schnecke, wie sie in Figur 1 dargestellt ist, extrudiert. In dem Raum zwischen dem konischen Teil 1 der Schnecke 2 und dem Zylinder 3 des Extruders wird das zu extrudierende Produkt einer allmählichen zunehmenden Scherwirkung ausgesetzt, die über die Form der Schnecke und des Zylinders beeinflusst werden kann. Danach wird das Produkt durch den Raum zwischen dem zylindrischen Teil 4 der Schnecke und dem Zylinder gepresst, in dem die Scherwirkung konstant bleibt. Der Zylinder wurde auf 162"C erhitzt. In zwei Stunden wurden 26 kg wasserfreie Lactose mit einem Feuchtigkeitsgehalt von weniger als 0,3 Gew.-% erhalten. Das Produkt war nicht hygroskopisch und enthielt 82,8 Gew.-% ss-Lactose.
Vergleichsbeispiel
Kristallines a-Lactosehydrat wurde in einen Extruder gegeben, wie er bei dem Verfahren nach der niederländischen Patentanmeldung 7613257 verwendet wird und in Figur 2 dargestellt ist. Bei diesem Extruder vergrössert sich der Durchmesser der zylindrischen Schnecke 5 plötzlich an zwei Stellen durch ringförmige Erweiterungen 6, die als Dampfsperren bezeichnet werden. In dem Raum zwischen diesen Dampfsperren und dem Zylinder 7 wird das Produkt plötzlich und unkontrolliert einer starken Scherwirkung ausgesetzt.
Der Zylinder wurde auf 164"C erhitzt. Es erwies sich als unmöglich, das a-Lactosehydrat in trockenem Zustand in diesem Extruder zu verarbeiten. Nach dem Zusatz von 4 Gew.-% Wasser oder mehr konnte das Gemisch jedoch ohne Schwierigkeit extrudiert werden. Sobald der Zusatz des Wassers unterbrochen wurde, kam der Extrusionsprozess zum Stillstand, und es wurde kein extrudiertes Produkt mehr erhalten.
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PATENT CLAIMS
1. A process for producing anhydrous, stable lactose from crystalline α-lactose hydrate, characterized in that crystalline α-lactose hydrate is added to an extruder in which a controlled gradual increase in the shear action takes place and the cylinder jacket of which is heated to a temperature of over 100 ° C. and is extruded.
2. The method according to claim 1, characterized in that the water from the extruded product is evaporated immediately after its exit from the extruder.
3. The method according to any one of claims 1 to 2, characterized in that the a-lactose hydrate is added to the extruder together with anhydrous lactose or a small amount of a pharmacologically active substance.
4. The method according to any one of claims 1 to 3, characterized in that the extruded product is brought to a desired shape and / or size.
5. Use of the anhydrous lactose prepared by the process of claim 1 for the manufacture of tablets or capsules.
The invention relates to a method for producing anhydrous, stable lactose from crystalline α-lactose hydrate.
On an industrial scale, lactose is generally obtained by cooling a supersaturated solution to temperatures below 93 ° C. and separating and drying the solid which has separated out. The lactose thus produced is in the form of a-lactose hydrate C12H22011-H20 with one molecule of water of crystallization per lactose molecule before, so contains about 5 wt .-% water of crystallization.
An important area of application of lactose is the production of pharmaceutical preparations, especially tablets and capsules. However, it is known that moisture in any form can have a negative impact on the quality of these tablets or capsules, e.g. because the water reacts with the active ingredient of the tablet or capsule. Difficulties may arise when using a-lactose hydrate. In addition, solid tablets can only be formed with difficulty from the customary a-lactose hydrate crystals, so that binders and / or lubricants and optionally water are normally added to the lactose, after which sufficient solid tablets can then be produced (cf., for example, DE -OS 2 115 116).
From DE-AS 1 667 038 it is also known to knead lactose with 20% by weight of water, to shape the kneaded product into granules and to subject the granules to centrifugal forces in a special manner in a disc centrifuge.
It is also known from Chemical Abstracts 65 (1966) 8681 c that anhydrous lactose is a very suitable diluent in the production of tablets.
The production of anhydrous lactose from a-lactose hydrate is known per se. In a process according to US Pat. No. 2,319,562, a-lactose hydrate is heated to such a high temperature that the water of crystallization is driven off. However, the crystals must be heated in an environment containing water vapor, the water vapor pressure of which must be carefully regulated. If the water vapor pressure is too low, an unstable form of anhydrous a-lactose is obtained. If the water vapor pressure is too high, ss-lactose is formed. The heating can be carried out in various ways, for example in an autoclave, in a rotary kiln, on a heated plate, in an organic solvent or on a drum dryer.
In a method known from US Pat. No. 3,802914, an aqueous lactose solution which contains 40 to 60% by weight of lactose is sprayed onto a heated surface. A lactose product is obtained which contains at least 50% by weight of amorphous lactose, at least 65% by weight of lactose and at least 20% by weight of crystalline lactose. The heated surface is preferably a rotating drum. A disadvantage of this method is that an aqueous lactose solution is used as the starting material instead of dry lactose, so that the evaporation of additional water is required. Leakage losses are also expected when drying a low viscosity solution on a Tromel. The product is obtained as a thin layer and shows inadequate flow properties after grinding.
However, good flow properties are an essential prerequisite for the manufacture of solid tablets and capsules.
From Dutch patent application 7613257 a process for the production of lactose is known, in which a-lactose or a material containing a-lactose with a small amount of water, e.g. 1.5 to 15% by weight, based on the starting material, are added and the mixture is extruded in a conventional extruder under a pressure of preferably 5 to 40 bar at a temperature of preferably 100 to 200 ° C. The lactose is converted into ss-lactose. In the description it is stated that the method leads to no useful results if the amount of water added is too small.
The task now is to provide a process for producing anhydrous lactose in which no water is added to the starting material.
According to the invention, this object is achieved in a process of the type mentioned at the outset by adding and extruding crystalline α-lactose hydrate in an extruder in which a controlled gradual increase in the shear action takes place and the cylinder jacket of which is heated to a temperature of over 100 ° C. .
Advantageous developments of the invention are specified in the dependent claims.
The product obtained by this process has a dry matter content of over 99% by weight.
The extrusion of the dry α-lactose hydrate only gives satisfactory results if an extruder is used in which there is a gradual, controlled increase in the shear effect. Extruders of this type are, for example, extruders of the Battenfeld construction in which the diameter of the screw initially increases conically and then, as shown in FIG. 1 and explained in more detail in Example 1, a cylindrical part follows. However, other single- or twin-screw extruders are also usable as long as there is a gradual, controlled increase in the shear effect. This means that a sudden increase in shear must be avoided. Such sudden changes in the shear effect occur, for example, when the cross section of the space between the screw and the cylinder jacket changes suddenly.
Extruders, as are often used in the production of food (for extrusion cooking), shown in FIG. 2 and explained in more detail in Example 2, should therefore not be suitable for the process described here. With these extruders, the shear effect does not change gradually because the annular space between the screw and the cylinder wall through which the lactose mass is pressed narrows at one or more points within a very short distance by increasing the screw diameter.
In an extruder of the latter type, a mixture of a-lactose hydrate and water, the at least
1.5 wt .-%, but better contains over 4 wt .-% water, can be extruded according to the method of the Dutch patent application 7613257. After cooling, however, the product obtained by this process contains 1% by weight of water or more and must therefore be dried in a special process step before it can be regarded as anhydrous. Such post-dried products often show intolerable hygroscopic properties, possibly due to the presence of amorphous forms of lactose. Since water is not added in the process according to the invention, an anhydrous product is obtained without drying; because the water of crystallization normally evaporates immediately after the extruded product has left the extruder. The hot extrusion product is best cooled with dry air.
The extruded product can be obtained as a continuous thread or rod by suitable selection of the die shape of the extruder tool. By changing the extrusion conditions and the shape of the nozzle, the product can also be extruded as a tape or in another form. The diameter of the product can also be varied.
If desired, the continuous thread, rod or ribbon obtained can be crushed using a rotating knife, so that granules are obtained, the grain size of which can be adjusted as desired. The extruded product can also be ground to a desired particle size.
All of the methods listed above for shaping, comminuting and grinding the extruded product are known.
With the addition of 0.5% by weight of a lubricant, the ground anhydrous product could be used to produce tablets on an eccentric press which were resistant to a pressure of 98 to 127 N / cm 2.
Other substances, such as anhydrous lactose or certain substances with a pharmacological effect, can also be extruded together with the α-lactose hydrate. In this way, for example, a product can be obtained in which small amounts of a pharmacologically active substance are homogeneous in a carrier made of anhydrous stable lactose and which can be immediately compressed into tablets.
So you can e.g. Disperse sodium fluoride in lactose.
Stable capsules can also be produced from the anhydrous lactose produced by the process described.
The following examples illustrate the process according to the invention.
Example I
Crystalline a-lactose hydrate was extruded in a so-called Battenfeld extruder with a conical-cylindrical screw, as shown in FIG. 1. In the space between the conical part 1 of the screw 2 and the barrel 3 of the extruder, the product to be extruded is subjected to a gradually increasing shear effect, which can be influenced by the shape of the screw and the barrel. The product is then pressed through the space between the cylindrical part 4 of the screw and the cylinder, in which the shear effect remains constant. The cylinder was heated to 162 ° C. In two hours, 26 kg of anhydrous lactose with a moisture content of less than 0.3% by weight were obtained. The product was not hygroscopic and contained 82.8% by weight of ss-lactose.
Comparative example
Crystalline α-lactose hydrate was placed in an extruder as used in the process according to Dutch patent application 7613257 and shown in FIG. In this extruder, the diameter of the cylindrical screw 5 suddenly increases in two places by means of annular extensions 6, which are referred to as vapor barriers. In the space between these vapor barriers and the cylinder 7, the product is suddenly and uncontrollably subjected to a strong shearing action.
The barrel was heated to 164 "C. It was found impossible to process the a-lactose hydrate in this extruder in a dry state. However, after adding 4 wt.% Water or more, the mixture could be extruded without difficulty. As soon as if the addition of water was interrupted, the extrusion process stopped and no extruded product was obtained.