NL8301220A - Werkwijze ter bereiding van lactoseprodukten. - Google Patents

Description

' ? , ' * < VO 4746

Werkwijze ter bereiding van lactoseprodukten.

De uitvinding heeft betrekking op een werkwijze ter bereiding van stabiele anhydrische lactoseprodukten bestaande uit mengkristallen van de alfa-vorm en de beta-vorm van lactose. De bereiding van meng-kristallen van alfa-lactose en beta-lactose door kristallisatie uit 5 methanol of andere organische oplosmiddelen is beschreven door Hockett en Hudson in Journal of the American Chemical Society 33 (1931) 4455-4456. De mengkristallen zouden 5 moleculen van de alfa-vorm en 3 moleculen van de beta-vorm bevatten, dus een gewichtsverhouding van 37,5/62,5 tussen beta- en alfa-vorm vertonen. Andere auteurs zoals 10 Buma in Het Nederlands Melk en Zuiveltijdschrift 32 (1978) 258-261 vinden mengkristallen met andere verhoudingen tussen beta- en alfa-vorm, met name 54/46 en 45/55. In het Amerikaanse octrooischrift 3,511,226 wordt een werkwijze beschreven waarbij ondermelkpoeder of weipoeder met methanol geëxtraheerd wordt en uit het extract de lac-15 tose afgescheiden wordt door kristallisatie. Hoewel de vorm waarin deze lactose verkregen wordt in dit octrooischrift niet nader genoemd wordt kan op grond van de bereidingswijze verondersteld worden dat het produkt een watervrij mengkristal van de alfa- en de beta-vorm van lactose is, zoals bij de andere bovenvermelde literatuur.

20 Daar van lactose ten minste vier kristallijne watervrije vor men bekend zijn, naast amorfe watervrije vormen, moet een duidelijk onderscheid gemaakt worden tussen enerzijds mengsels van kristallijne alfa-lactose en kristallijne beta-lactose, waarbij elk van die isomere vormen het eigen kristalrooster vertoont, en anderzijds mengkristal-25 len, waarbij beide vormen tezamen in hetzelfde kristalrooster voorkomen. Naast mengkristallen van de alfa-vorm en de beta-vorm of het bekende alfa-lactosehydraat zijn de andere kristallijne lactose-vormen (anhydrische) beta-lactose, stabiele anhydrische alfa-lactose en instabiele anhydrische alfa-lactose. De instabiliteit heeft daarbij 30 betrekking op het feit dat het produkt ook bij matige luchtvochtigheid zich hygroscopisch gedraagt en vocht opneemt waarbij het alfa-lactosehydraat gevormd wordt. Zowel beta-lactose als anhydrische stabiele alfalactose kunnen metastabiel genoemd worden omdat zij bij kamertemperatuur en hoge vochtigheid, in het bijzonder na oplossen; over- _____- 8301220 * .· \j -2- gevoerd worden in de meest stabiele vorm, het alfa-lactosehydraat.

De verschillen in kristalrooster gaan gepaard met andere verschillen in fysische eigenschappen waaraan de diverse vormen onderscheiden kunnen worden. Zo concludeert Buma in bovenstaand artikel uit het homc-5 gene soortelijk gewicht van het door hem verkregen produkt dat het niet om een mengsel van twee verschillende vormen maar om een echt mengkristal ging.

Het Amerikaanse octrooischrift 2,319,562 vermeldt een aantal manieren om kristallijne anhydrische lactoseprodukten te maken, in 10 het bijzonder de stabiele vorm van alfa-lactose-anhydride, maar ook de vorming van instabiele anhydrische alfa-lactose en van beta-lactose, zoals o.a. beschreven in het Amerikaanse octrooschrift 2,182,619, worden in dit octrooischrift genoemd. Uitgegaan wordt van alfa-lactosehydraat dat in een autoclaaf verhit wordt onder gecontroleerde 15 vochtigheidscondities bij temperaturen van 100°-190°C, waarbij onder vacuum bij een lage waterdampspanning de instabiele alfa-vorm verkregen wordt en bij hoge waterdampspanning de beta-vorm. Bij waterdamp-spanningen tussen 6 cm en 80 cm kwik-kolom ontstaat de stabiele alfa-vorm van lactose.

20 De Nederlandse octrooiaanvrage 76.13257 beschrijft de berei ding van als beta-lactose aangeduide produkten door alfa-lactosehydraat te mengen met 1,5 tot 15% water en het mengsel te extruderen, waarna het resterende vocht door droging bij temperaturen boven 93°C verwijdert wordt. Sommige van de aldus, beschreven produkten bevatten slechts 25 40% van de lactose in de beta-vorm en de rest dus in de alfa-vorm, waarbij gezien het vochtgehalte, dat dan meestal boven 1,5% ligt, aangenomen mag worden dat althans een aanzienlijk deel daarvan het bekende alfa-lactosehydraat is.

Werkwijzen waarbij zonder gebruik van organische oplosmiddelen 30 lactose in de vorm van mengkristallen van de alfa-vorm en de beta-vorm van lactose verkregen kan worden zijn tot nu toe niet bekend. Het gebruik van oplosmiddelen zoals ethanol, methanol en dergelijke is niet zo aantrekkelijk omdat de resten van het middel grondig uit het produkt verwijderd moeten worden om een als voedingsmiddel of voor far-35 maceutische doeleinden geschikt produkt te verkrijgen. Bij de terugwinning van het oplosmiddel treden verliezen op hetgeen de kosten van 8301220 -3- het proces verhoogt. In verband net de brandgevaarlijkheid zijn verder bijzondere veiligheidsmaatregelen vereist.

Gevonden is nu dat men zonder gebruik van organische oplosmiddelen en dus zonder bovengenoemde nadelen stabiels anhydrische 5 lactoseprodukten bestaande uit de alfa-vorm en de beta-vorm van lactose kan bereiden indien men een instabiel watervrij lactoseprodukt bij atmosferische of lagere druk bij lage waterdampspanning onder vermijding van oververhitting opwarmt naar een temperatuur in het traject tussen 100°C en 220°C en het produkt zolang op die temperatuur houdt 10 dat kristallisatie van mengkristallen van de alfa-vorm en de beta-vorm van lactose optreedt.

Als instabiel watervrij lactoseprodukt kan zowel de instabiele kristallijne vorm van alfa-lactose als een amorf mengsel van de alfa-vorm en de beta-vorm of amorfe alfa- of beta-lactose dienen. Evenzo 15 kan men uitgaan van lactose-oplossingen die eerst zo gedroogd worden dat kristallisatie niet optreedt en een amorf watervrij lactoseprodukt ontstaat. Ook uitgaande van alfa-lactosehydraat kan men de uitgevonden werkwijze uitvoeren door deze grondstof eerst op bekende wijze, bijvoorbeeld onder de in het Amerikaanse octrooischrift 20 2,319,562 genoemde condities, tot instabiele anhydrische alfa-lactose te drogen en vervolgens de verwarming zolang voort te zetten dat het produkt geheel overgaat in mengkristal. Bij hoge waterdampspanning, bijvoorbeeld bij een waterdampdruk groter dan 80 cm kwik-kolom, kan het verwarmen leiden tot de niet gewenste vorming van beta-lactose-25 kristal. Verwarmen van de stabiele of metastabiele produkten, beta-lactosekristal of alfa-lactose-anhydride in stabiele vorm leidt niet tot een omzetting in mengkristallen volgens de uitgevonden werkwijze.

Het verwarmen moet daarbij zodanig gebeuren dat oververhitting vermeden wordt, hetgeen wil zeggen dat de warmte in dusdanig tempo 30 toegevoerd moet worden dat de het dichtst bij de warmtebron gelegen delen van het produkt nooit een temperatuur aanzienlijk hoger dan die van de rest van het produkt of boven de maximum waarde van 220°C kunnen krijgen. De toevoer van warmte kan op velerlei manieren geschieden, bijvoorbeeld door verhitte lucht toe te voeren, door warmte-35 straling, met behulp van microgolven enzovoorts.

8301220 ψ - -4-

De vorming van de lactosemengkristallen volgens de uitgevonden werkwijze blijkt in het bijzonder in het traject van 150°C tot 180°C snel en met weinig nevenreacties te verlopen. Zoals bekend kunnen suikers zoals lactose bij droge verhitting ontleden onder afsplitsing 5 van water, waarbij eerst anhydro-suikers of glycanen kunnen ontstaan en later hydroxymethylfurfural en ontledingsprodukten daarvan, die aan het produkt door caramellisatie een bruine kleur verlenen. Om dit te vermijden moet de totale verhittingsduur bij het bereiden van de lactosemengkristallen beperkt gehouden worden en bij voorkeur niet langer 10 dan 30 minuten duren.

Door de verhitting niet in een zuurstofhoudende atmosfeer te doen plaatsvinden kan de verkleuring enigszins vertraagd worden. Specifieke negatief katalytisch werkende verbindingen zoals bijvoorbeeld zwaveldioxyde in de atmosfeer waarin lactose overeenkomstig de 15 uitvinding verhit wordt blijken in staat de vorming van bruine en zwarte kleuren te onderdrukken.

Produkten verkregen volgens de uitgevonden werkwijze bevatten de alfa-vorm en de beta-vorm van lactose in ongeveer gelijke verhoudingen. Zoals ook uit de oudere literatuur-opgaven aannemelijk is kan 20 evenwel ook een gering overschot van een van beide vormen aanwezig zijn zonder dat het produkt uit een mengsel van twee verschillende kristaltypen bestaat, zoals bijvoorbeeld kan blijken uit het soortelijke gewicht bij sedimentatieproeven. Het Röntgen-diffractiepatroon van de mengkristallen toont een duidelijk afwijkend beeld ten opzichte 25 van zowel de kristallen van zuivere beta-lactose als van die van zuivere alfa-lactose in de stabiele of de instabiele vorm. Ook in andere fysische kenmerken zoals bijvoorbeeld de warmte-inhoud zoals die blijkt bij differentiële thermische analyse onderscheidt het meng-kristal zich van andere kristallijne lactose-vormen. Mengkristallen 30 verkregen volgens de uitgevonden werkwijze stemmen in deze eigenschappen overeen met de mengkristallen verkregen door kristallisatie van lactose uit methanoloplossingen. De oplosbaarheid in water is in de evenwichtstoestand voor alle lactose-vormen dezelfde, omdat door muta-rotatie altijd hetzelfde mengsel tussen de alfa- en de beta-vorm ont-35 staat. De mengkristallen lossen evenwel, net als andere anhydrische lactose-vormen, sneller op dan het alfa-lactosehydraat.

8 3 0.1 2 2 0

J

« .· -5-

Na oplossen is bovendien de evenwichtsverhouding tussen de alfa-vorm en de beta-vorm sneller ingesteld dan bij het oplossen van een van de kristallijne lactoseprodukten die slechts uit één stereo-isomere vorm bestaan. De eigenschappen van de volgens de uitvinding bereide pro-5 dukten kunnen daardoor gebruikt worden om bij medicinale of levensmiddelentoepassingen effecten te bereiken die met de andere lactose-vormen niet of niet zo goed te realiseren zijn, zonder dat de typische eigenschappen van lactose vervangen worden door die van een andere stof bijvoorbeeld een andere suiker of koolhydraat zoals glucose, 10 maltodextrine, zetmeel, cellulose of anorganische stoffen, enzovoorts.

De uitgevonden werkwijze wordt nader toegelicht met de volgende voorbeelden:

VOORBEELD I

Instabiele kristallijne watervrije alfa-lactose werd onder-15 worpen aan differentiële thermische analyse (DTA of DSC). De grondstof was verkregen door alfa-lactosehydraat in een vacuum-droogstoof te ontwateren door verwarmen in een atmosfeer van 100 a 130°C gedurende 2 uur. Volgens gas-vloeistof-chromatografie (GLC) bevatte de grondstof ongeveer 8% lactose in de beta-vorm. Bij 50% relatieve luchtvochtigheid en 20 20°C temperatuur nam de grondstof snel 5% vocht op, hetgeen de insta biliteit ervan toonde. De kristalliniteit bleek uit een onderzoek met Röntgen-diffractie.

In een DSC-oven werd een monster van 10 mg van de grondstof met een tempo van 10°C/minuut opgewarmd, waarbij een thermogram opge-25 nomen werd. Afbeelding 1 toont het verkregen thermogram. De stijging van de lijn bij ca. 160°C tot 180°C betekent een endotherm effect dat duidt op een verweking of smelting van het oorspronkelijke kristallijne materiaal. De daling van de lijn boven 180°C betekent een exotherm effect dat samenhangt met het vrijkomen van kristallisatie-30 warmte. Met de mutarotatiereactie gaan slechts geringe veranderingen in de warmte-inhouden gepaard zodat deze reactie door de veel grotere effecten van smelten en kristalliseren niet zichtbaar wordt. Stijging van het beta-lactosegehalte tot een waarde gelijk aan dat van alfa-lactose kon met gas-vloeistof-chromatografie aangetoond worden. Het 35 Röntgen-diffractiepatroon van het proöukt dat tot boven 190°C was verwarmd stemde overeen met dat van produkten verkregen door kristallisatie van lactose uit methanol.

8301220 1 -6-

VOORBEELD II

Dezelfde grondstof als in voorbeeld I, instabiele kristallijne watervrije alfa-lactose, werd in een op een constante temperatuur van 180°C gehouden droogstof geplaatst. Na 10 minuten verblijf in deze 5 omgeving bleek het produkt nog niet opvallend verkleurd te zijn. Wel bleek het volgens DSC-onderzoek volledig omgezet te zijn in een stabiele vorm, die ongeveer 37% beta-lactose bevatte. Röntgenografisch gaf het produkt het beeld van een mengkristal van de alfa-vorm en de beta-vorm van lactose.

10 VOORBEELD III

Amorfe lactose-preparaten met variërende verhoudingen tussen alfa-vorm en beta-vorm werden verkregen door; a) sproeidrogen van een oplossing van lactose hetgeen een produkt met 40% beta- en 60% alfa-lactose gaf, 15 b) vriesdrogen van mengsels van in de koude opgeloste beta- lactose en eveneens in de koude opgelost alfa-lactosehydraat.

Dit leverde produkten met een reeks variërende beta-gehaltes.

Alle produkten gedroegen zich Röntgenografisch als amorf lactose-glas. Bij een relatieve vochtigheid van ca. 50% toonden ze 20 zich sterk hygroscopisch. Hoeveelheden van 10 mg van bovenstaande produkten werden in een DSC-oven opgewarmd tot oplopende temperaturen van 100°C tot 200°C. Na koelen werd het beta-lactosegehalte bepaald. Ongeacht het gehalte aan beta-lactose in het uitgangsmateriaal bleken in alle monsters bij temperaturen rond 140°C mutarotatiereacties op 25 te treden, waardoor het gehalte van de beta-vorm en de alfa-vorm nagenoeg aan elkaar gelijk werden, dat wil zeggen ongeveer 50%. Vervolgens toonden de produkten in het traject tussen 155°C en 170°C een exotherm effect, dat veroorzaakt werd door kristallisatie van mengkristal van de alfa- en de beta-vorm van lactose.

30 De beta-lactosegehaltes van de tot 200°C verhitte produkten en die van de uitgangsprodukten staan in de volgende tabel; 8301220 -7- % beta-lactosé in grondstof in eindprodukt 77,2% 51,5% 59,6% 49,5% 5 46,2% 49,7% 43,0% 48,5% 40,0% 47,5% (NB^sprgeiye- 26,7% 47,5%

VOORBEELD IV

10 Dezelfde grondstof als in voorbeeld III, amorf lactose-glas verkregen door sproei- of vriesdrogen, werd in een op een constante temperatuur van 165°C gehouden droogstoof geplaatst. Na 5 minuten verblijf in deze omgeving bleek het produkt niet zichtbaar verkleurd te zijn. Wel bleek het volgens DSC-onderzoek volledig omgezet te zijn 15 in een stabiele vorm, die Röntgenografisch het beeld toonde van een mengkristal van de alfa-vorm en de beta-vorm van lactose. Een gevriesdroogd produkt met bij aanvang 46,2% beta-lactose bevatte na omzetting 53,8% bsta-lactose. Een gesproeidroogd produkt met bij aanvang 40,0% beta-lactose bevatte na omzetting 44,1% beta-lactose. Bij langere 20 verhittingsduur verandert deze samenstelling niet maar nam de neiging tot verkleuring toe. Indien het drooggas in de stoof een geringe hoeveelheid zwaveldioxide bevatte werd deze verkleuring vertraagd.

8301220

Claims (7)

1. Werkwijze ter bereiding van stabiele anhydrische lactosepro-dukten bestaande uit mengkristallen van de alfa-vorm en de beta-vorm van lactose, met het kenmerk, dat men een instabiel watervrij lactose-produkt bij atmosferische of lagere druk bij lage waterdampspanning 5 onder vermijding van oververhitting opwarmt naar een temperatuur in het traject tussen 100°C en 220°C en het produkt zolang op die temperatuur houdt dat kristallisatie van mengkristallen van de alfa-vorm en de beta-vorm van lactose optreedt.

2. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men vooraf 10 het instabiele watervrije lactose-produkt bereidt door op een op zich bekende methode alfa-lactosehydraat om te zetten in instabiele anhy-drische alfa-lactose.

3. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als instabiel watervrij lactose-produkt de instabiele vorm van anhydrische 15 alfa-lactose gebruikt.

4. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men als instabiel watervrij lactose-produkt amorfe lactose of lactose-glas gebruikt.

5. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de uit-20 eindelijke temperatuur in het traject tussen 150°C en 180°C houdt.

6. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men de tijd waarop het lactose-produkt boven 100°C gehouden wordt beperkt tot een tijdsduur van ten hoogste 30 minuten.

7. Werkwijze volgens conclusie 1, met het kenmerk, dat men het 25 produkt bereidt in een atmosfeer welke een verkleuringsremmende katalysator bevat. 8301220