DE69521110T2

DE69521110T2 - Crystallisierung vom Alpha-L-Aspartyl-L-phenylalanylmethylester aus wässrigen Lösungen

Info

Publication number: DE69521110T2
Application number: DE69521110T
Authority: DE
Inventors: Marinus P.W.M. Rijkers; Antoon G.T. Toussaint; Alexander P.M. Vrinzen
Original assignee: Holland Sweetener Co VOF
Current assignee: Holland Sweetener Co VOF
Priority date: 1994-12-22
Filing date: 1995-12-18
Publication date: 2002-03-07
Anticipated expiration: 2015-12-19
Also published as: CN1130192A; ATE201694T1; US5637754A; KR960022557A; DE69521110D1; RU2155635C2; MX9600016A

Description

Gebiet der Erfindung

Die Erfindung betrifft ein Verfahren zum Kühlen einer wässerigen Lösung von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester (hiernach auch als Aspartam oder "APM" bezeichnet) und Kristallisation von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester daraus, mit Vermeiden von Turbulenz in dem wässerigen Kristallisationssystem.

Beschreibung der verwandten Technik

Aspartam, der α-Dipeptidester L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester ("APM") ist ein wichtiger synthetischer, kalorienarmer Süßstoff, welcher etwa 200x so süß wie Zucker ist, und ein außergewöhnlich gutes Geschmacksmuster aufweist, ohne zum Beispiel einen bitteren Nachgeschmack. Der Süßstoff wird als solcher in einer großen Bandbreite an Produkten wie alkoholfreien Getränken, Süßigkeiten, Tischsüßstoffen, pharmazeutischen Produkten und ähnlichem verwendet.
Aspartam kann auf verschiedenen bekannten Wegen hergestellt werden. Es gibt zum Beispiel Wege, nach denen N-geschützte L- Asparaginsäure oder das Anhydrid davon und (L-)Phenylalanin oder der Methylester davon chemisch gekoppelt werden, die Schutzgruppe gegebenenfalls später entfernt wird, und APM durch Veresterung, falls noch nötig, erhalten wird. Beispiele für solche Verfahren werden zum Beispiel in US-A-3 786 039 offenbart. In Verfahren zum chemischen Koppeln von Aspartam werden üblicherweise relativ große Mengen an β-APM als ein Nebenprodukt gebildet und Aufarbeitung des gewünschten α-APM findet häufig durch Bildung von z. B. dem APM.HCl-Salz und Neutralisationskristallisation statt. Solche Verfahren führen unvermeidlich zur Herstellung von großen Mengen an anorganischem Salz.
Es gibt auch enzymatische Verfahren zur Herstellung von APM, wobei zum Beispiel N-geschützte L-Asparaginsäure und (DL-)- Phenylalaninmethylester selektiv gekoppelt werden, um das LL-α- Dipeptidderivat zu bilden, und nachfolgend zu APM umgewandelt werden. Solch ein Verfahren wird zum Beispiel in US-A-4 116 768 beschrieben.
In jedem APM-Herstellungsverfahren ist einer der letzten Verfahrensschritte das Erhalten von APM in kristalliner Form aus dem Lösungsmittel, in welchem es vorhanden ist, und worin auch andere Reaktionen (Neben-)produkte und/oder Zerfallsprodukte vorkommen. Üblicherweise ist das Lösungsmittel ein wässeriges Lösungsmittel, das aus Wasser besteht, oder ein gemischtes Lösungsmittel aus Wasser und bis zu etwa 25 (Gew.-)% eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, insbesondere einem niederen Alkohol aus ein bis drei Kohlenstoffatomen. Wie hierin verwendet, wird der Betriff "wässerig" daher speziell "Wasser, oder Wasser, enthaltend bis zu etwa 25 (Gew.-)% eines C&sub1;&submin;&sub3;- Alkohlols" bedeuten.
Die Bedeutung des Begriffs "APM", wie er hierin für das Ausgangsmaterial verwendet wird, schließt nicht physiologisch annehmbare Salze von APM, wie das Salzsäuresalz davon ("APM.HCl") ein, kann aber APM, welches nach Neutralisierung solcher Salze erhalten wird, einschließen.
Ein Verfahren zum Kristallisieren von APM aus wässerigen Lösungen wird in EP-A-91787 (hiernach auch als 787 bezeichnet) beschrieben. Gemäß dem Verfahren wird APM, zumindest für den Hauptteil der Kristallisation, unter Verwendung von konduktivem Wärmeaustausch zum Kühlen, ohne Zwangsdurchlauf zu bewirken, also unter Bedingungen, bei denen Turbulenz in dem wässerigen System vermieden wird, kristallisiert. Dieses Verfahren erfordert eine spezielle Ausrüstung und führt zu der Bildung einer harten, Sorbet-ähnlichen, pseudofesten Phase. Aufgrund der erforderlichen Kühlmethode, welche keinen Wärmedurchgangskoeffizienten über bestenfalls 100 W/m².K während des Kühlverfahrens ermöglicht, ist die Kühlzeit relativ lang. Darüberhinaus ist herausgefunden worden, daß durch das Verfahren von '787 erhaltene APM- Kristalle, in Feuchtgranulierverfahren schwer zu handhaben sind. Dieses sind wesentliche Nachteile dieses Verfahrens nach Stand der Technik.
Dementsprechend ist es ein Ziel der vorliegenden Erfindung, ein schnelles Verfahren zum Kristallisieren von APM durch Kühlen aus seinen wässerigen Lösungen vorzusehen, welches darüberhinaus Kristalle ergibt, welche zum Behandeln in einem Feuchtgranulierverfahren geeignet sind und noch annehmbare weitere Kristalleigenschaften haben.

Zusammenfassung der Erfindung

Dieses Ziel wird dadurch erreicht, daß das Verfahren zum Kühlen einer wässerigen Lösung von α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester und Kristallisation von α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester daraus, mit Vermeiden von Turbulenz in dem wässerigen Kristallisationssystem ausgeführt wird durch : i) Zuführen einer heißen wässerigen Lösung von α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester zu Mitteln zum Dispergieren von Tröpfchen der besagten Lösung; und ii) Dispergieren besagter Tröpfchen in eine mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit mit einer Temperatur von mindestens etwa 20ºC niedriger, als die der besagten heißen Lösung und mit solch einem Temperaturunterschied zu der heißen Lösung, dass in den Tröpfchen keine Keimbildung stattfinden wird, während diese die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit passieren, die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit eine kleinere Dichte hat, als die Dichte der wässerigen Lösung bei der gleichen Temperatur und eine Viskosität von weniger als 10 mPa·s aufweist; und iii) Kühlen besagter mit Wasser nicht mischbarer Flüssigkeit, so dass besagte Tröpfchen wirksam gekühlt werden, um eine relative Anfangsübersättigung von α-L-Aspartyl-L-phenylalaninmethylester innerhalb der Tröpfchen im Bereich von 1 bis 6, vorzugsweise 1,2 bis 4 zu erreichen; und iv) Sammeln der gekühlten Tröpfchen nachdem sie die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit passiert haben, um α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester ohne jede mechanische Bewegung zu kristallisieren; v) und Vorsehen von ausreichender Zeit zum Kristallisieren von α-L-Aspartyl-Lphenylalanin-methylester aus der gesammelten wässerigen Phase.
Dieses Verfahren sieht einen eleganten und schnellen Weg zum Kristallisieren von APM durch Kühlen, aus seinen wässerigen Lösungen vor und ergibt Kristalle, welche dazu geeignet sind, in einem Feuchtgranulierverfahren behandelt zu werden, während sie noch annehmbare weitere Kristalleigenschaften aufweisen. Zusätzlich zu Aspartam können andere Produkte, die gutes Kristallisationsverhalten bei hoher Übersättigung zeigen, ebenfalls gemäß der vorliegenden Erfindung kristallisiert werden. Vorzugsweise wird jedoch Aspartam kristallisiert.
Zusätzlich hat sich herausgestellt, daß das vorliegende Verfahren, wenn das erhaltene kristalline Produkt getrocknet wird, zu Aspartampartikeln mit einer glatten Oberfläche führt, wohingegen das durch die nach Stand der Technik statische Kristallisation erhaltene Produkt eine rauhe Oberfläche aufweist; die glatte Oberfläche wird besonders bevorzugt, falls Befeuchten des Produkts wichtig sein wird, wie zum Beispiel beim Feuchtgranulieren. Es wird bemerkt, daß die Lösungsgeschwindigkeit der gemäß der vorliegenden Erfindung erhaltenen Kristalle geringfügig schlechter sein kann als die der Kristalle, die gemäß dem '787 Verfahren erhalten werden, aber es ist nach Stand der Technik gut bekannt, daß solche Lösungsgeschwindigkeiten durch weitere Behandlung der Kristalle verbessert werden können, zum Beispiel durch Reduzieren der durchschnittlichen Größe oder durch Zugeben von Zusatzstoffen, wie Lösungsgeschwindigkeitsverstärkern.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ein Verfahren zum Kühlen einer wässerigen Lösung aus APM und Kristallisation von APM daraus, mit Vermeiden von Turbulenz in dem wässerigen Kristallisationssystem, welches umfaßt: i) Zuführen einer heißen wässerigen Lösung von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester zu Mitteln zum Dispergieren von Tröpfchen der besagten Lösung; und ii) Dispergieren besagter Tröpfchen in eine mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit mit einer Temperatur von mindestens etwa 20ºC niedriger, als die der besagten heißen Lösung und mit solch einem Temperaturunterschied zu der heißen Lösung, bei welcher in den Tröpfchen keine Keimbildung stattfinden wird, während diese die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit passieren, wobei die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit eine kleinere Dichte hat, als die Dichte der wässerigen Lösung bei der gleichen Temperatur und eine Viskosität von weniger als 10 mPa·s aufweist; und iii) Kühlen besagter mit Wasser nicht mischbarer Flüssigkeit, so dass besagte Tröpfchen wirksam gekühlt werden, um eine relative Anfangsübersättigung von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester innerhalb der Tröpfchen im Bereich von 1 bis 6, vorzugsweise 1, 2 bis 4 zu erreichen; und iv) Sammeln der gekühlten Tröpfchen nachdem sie die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit passiert haben, um α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester ohne jede mechanische Bewegung zu kristallisieren; v) und Vorsehen von ausreichender Zeit zum Kristallisieren von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester aus der gesammelten wässerigen Phase.
Relative Übersättigung, wie hierin verwendet, betrifft die metastabile Situation vor dem Beginn der Kristallisation und wird definiert durch das Verhältnis (σ) zwischen a) der Differenz (Δc) in aktuell gelöster Konzentration von APM bevor die Kristallisation beginnt und der gesättigten Konzentration von APM (c*) in der Stammlösung bei Kristallisationstemperatur, und b) besagter gesättigter Konzentration von APM in der Stammlösung (c*). Somit gilt: σ = Δc/c*. Der Wert von σ, bevor die Kristallisation beginnt, ist die relative Anfangsübersättigung.
c* wie es in dieser Anmeldung verwendet wird, wird (für Lösungen von APM in reinem Wasser in dem Temperaturenbereich der nach dem vorliegenden Verfahren erhaltenen Aufschlämmungen) gemäß der folgenden Formel berechnet:
c* = 0,436*100,017*T (in Gew.-%),
wobei T Temperatur in ºC bedeutet. In dem relevanten Temperaturenbereich befindet sich diese Formel in guter Übereinstimmung mit der Durch Kishimoto et al. in "J. Chem. Tech. Biotechnol."; 1988, 43, Seiten 71-82 präsentierten Formel, welche lautet:
c* = 4,36*100,017*T (in g/l, T in ºC).
Die letztere Formel (in g/l) ist jedoch etwas zweideutiger.
Wie oben erklärt betrifft der Begriff wässeriges Lösungsmittel Wasser oder ein gemischtes Lösungsmittel aus Wasser und bis zu etwa 25 (Gew.-)% eines mit Wasser mischbaren organischen Lösungsmittels, wie zum Beispiel einem C&sub1;&submin;&sub3;-Alkohol. Darüberhinaus kann die Anwesenheit eines niederen Alkohols in weiteren Verfahrensschritten vorteilhaft sein, wie bei weiterer Behandlung der Aufschlämmung, zum Beispiel durch Lösungsmittelentfernung unter Vakuum. Der Hauptvorteil des Verwendens gemischter Lösungsmittel ist jedoch, daß höhere Konzentrationen von (gelöstem) APM in der Ausgangslösung erreicht werden können. Die im allgemeinen verwendete, mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit, wird ein schlechtes Lösungsmittel für APM sein, und es werden höchstens nur kleinere Mengen an Wasser darin löslich sein.
Es wird vermerkt, daß die Dichte der wässerigen Lösung von APM abhängig von der Zusammensetzung jener Lösung ist. Anwesenheit eines niederen Alkohols hat eine Tendenz zum Senken der Dichte. Die Dichte der wässerigen APM-Lösung (gemessen bei der Temperatur der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit) wird somit im allgemeinen im Bereich von 0,95-1,00 g/cm³ sein.
Der Temperaturunterschied zwischen der heißen wässerigen APM-Lösung und der (kälteren) mit Wasser nicht mischbaren organischen Flüssigkeit sollte wesentlich sein, z. B. mindestens etwa 20ºC, damit einen annehmbare Ausbeute an Kristallen in der unteren Schicht (also unterhalb der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit) erhalten wird. Jedoch sollte der Temperaturunterschied nicht so groß sein, daß eine übermäßige (Ausbruch von) Kristallisationskeimbildung in den Tröpfchen stattfinden würde, während diese die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit passieren. Dieses würde zu der unerwünschten Bildung kleiner Kristalle führen.
Die Tröpfchen, die in die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit (von niedrigerer Temperatur) fallen, werden gekühlt, während sie durch die besagte Flüssigkeit passieren. Dieses Kühlen findet sehr effizient statt und kann so berechnet werden, daß es sich mit einem Gesamtwärmedurchgangskoeffizienten im Bereich von etwa 800 bis etwa 3000 W/m².K ereignet, im Gegensatz zu dem Wärmedurchgangskoeffizienten gemäß dem konduktiven Wärmeaustausch-Kühlverfahren nach Stand der Technik, welcher sich bestenfalls auf etwa 100 W/m².K beläuft.
Es muß vermerkt werden, daß ein weiteres Verfahren zum schnellen Kühlen und Kristallisieren von APM aus wässerigen Lösungen in EP-A-0523813 beschrieben worden ist, wo solches Kühlen durch direkten Kontakt mit Eis erreicht wird. Jedoch ist besagtes Verfahren eindeutig von Nachteil, weil einerseits das Kühlen innerhalb der gesamten APM-Lösung nicht gleichermaßen effizient ist und andererseits übermäßige Verdünnung der ursprünglichen APM-Lösung aufgrund des Schmelzens von großen Mengen des benötigten Eises stattfindet.
In einer bevorzugten Ausführungsform der Erfindung werden die Mittel zum Dispergieren von Tröpfchen, zum Beispiel ausgewählt aus verschieden Typen von Düsen (wie Sprühdüsen, Druckdüsen, rotierenden Düsen, schleudernden Feinzerstäubern, Gaszerstäubenden Düsen, vibrierenden Düsen oder Pralldüsen,) perforierten - gegebenenfalls vibrierenden - Platten oder Rohren, Tropfflaschen und Auslaßöffnungen oder weiteren Mittel zum Bilden von Tröpfchen, nahe dem oberen Flüssigkeitsstand der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit plaziert: Mittel zum Bilden und Dispergieren von Tröpfchen im allgemeinen sind relativ einfach, preiswert und im Handel erhältlich und der Fachmann wird leicht in der Lage sein zu bestimmen, welche(r) Typ(en) für den Zweck am besten geeignet sein wird/werden. Vorzugsweise wird solch ein Dispergiermitteltyp gewählt, welcher ziemlich gleichförmige Tröpfchen, oder sogenannte Monodisperströpfchen ergeben wird. Die Größe der zu bildenden Tröpfchen kann in einer großen Bandbreite durch die Wahl des Dispergiermittels eingestellt werden. Vorzugsweise wird die durchschnittliche Bandbreite der Tröpfchengröße (Durchmesser) eng gewählt werden.
Insbesondere wird bevorzugt, daß die Mittel zum Dispergieren von Tröpfchen in einem kurzen Abstand oberhalb des oberen Flüssigkeitsstands der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit plaziert werden, ohne in direktem Kontakt mit besagter Flüssigkeit zu sein. Auf solche Weise wird vermieden, daß Kristallisation und/oder Klumpenbildung an dem Auslaß der Düse (oder ähnlichem) stattfindet, welches zu unerwünschten Unterbrechungen des Verfahrens führen könnte. Der Abstand der Dispergiermittel zur oberen Oberfläche der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit ist nicht ausschlaggebend, wird aber üblicherweise nicht mehr als 2 Meter betragen, um unnütze "tote Volumina" in der Ausrüstung zu vermeiden.
Da der Stand der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit in der Ausrüstung während des Arbeitsvorgangs des Verfahrens der Erfindung steigen kann (und dies findet sicherlich während eines chargenweisen Arbeitsvorgangs statt, wenn keine Aufschlämmungsentnahme aus dem unteren Teil der Kristallisierungsausrüstung stattfindet), wird es bevorzugt, daß die Mittel zum Dispergieren vertikal bewegt werden können und in der Höhe während des Verfahrens gemäß der Position des oberen Flüssigkeitsstands angepaßt werden. Solch eine vertikale Anpassungsfähigkeit der Dispergiermittel ist in dem Fall weniger wichtig oder sogar überflüssig, wenn das Verfahren der Erfindung auf eine kontinuierliche Weise betrieben wird, also durch (halb)- kontinuierliches Entnehmen der in dem unteren Teil der Ausrüstung gebildeten Kristallaufschlämmung, während des Zuführens von frischer wässeriger APM-Lösung am oberen Teil.
Um sicherzustellen, daß die in den Dispergiermitteln gebildeten Tröpfchen ausreichende Kühlungszeit haben, während sie die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit passieren, wird es bevorzugt, daß das Dispergieren mindestens 10 cm oberhalb des unteren Stands der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit stattfindet. Die minimale Distanz wird von der Tröpfchengröße abhängen.
Zum Erreichen guter Ergebnisse sollte die Temperatur der heißen wässerigen APM-Lösung mindestens 50ºC betragen und die Konzentration an APM darin mindestens 2,5 Gew.-%. Falls die Temperatur der heißen wässerigen Lösung niedriger als 50ºC ist, wird die Kristallisationsausbeute zu niedrig werden; auch wird, falls die Konzentration von APM darin zu niedrig ist, die relative Übersättigung, die in dem Verfahren der Erfindung erreicht werden kann, ebenfalls relativ niedrig sein, und ungünstige Ergebnisse werden erhalten werden. Wie oben angeführt sollte der Temperaturunterschied zwischen der heißen wässerigen APM-Lösung und der (kälteren) mit Wasser nicht mischbaren organischen Flüssigkeit mindestens 20ºC betragen, und so sein, daß keine Keimbildung in den Tröpfchen stattfinden würde, während diese die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit passieren.
Die Tröpfchen, welche in die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit (von niedrigerer Temperatur) fallen, werden gekühlt, während sie durch besagte Flüssigkeit passieren. Dieses Kühlen findet sehr effektiv statt und kann so berechnet werden, daß es sich mit einem Gesamtwärmedurchgangskoeffizienten im Bereich von etwa 800 bis etwa 3000 W/m².K ereignet.
Vorteilhafter Weise wird die niedrigere Temperatur der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit (im Vergleich zu der heißen wässerigen APM-Lösung) durch Kühlen auf etwa konstantem Stand gehalten; vorzugsweise wird solches Kühlen durch indirektes Kühlen durchgeführt. Indirektes Kühlen, wie es hierin verwendet wird, ist so gemeint, daß es sich entweder auf Kühlen im Oberflächenbereich des Teils des/der Kristallisationsgefäßes/-röhre, welche(s) die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit enthält, bezieht, oder auf Kühlen durch externes Zirkulieren der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit durch einen Wärmetauscher; das Letztere wird vorzugsweise durch gegenläufiges Zuführen (und Entnehmen) der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit auf solche Weise durchgeführt, daß keine wässerige Phase zu dem externen Wärmetauscher zu (und aus) dem Kristallisationsgefäß mitgerissen wird. Dies kann leicht durch adäquate Ausrüstungskonstruktion, zum Beispiel durch Einsatz tangentialer Zuleitungen und einem Überlaufkanal erreicht werden.
Die Temperatur des Kühlmittels, welches zum Kühlen der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit verwendet wird, liegt üblicherweise zwischen -10 und +20ºC. Der Fachmann wird leicht in der Lage sein, optimale Bedingungen in Abhängigkeit von der verwendeten Ausrüstung, der Temperatur der heißen wässerigen APM- Lösung und der verwendeten mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit zu bestimmen.
Daher wird in dem Fall, daß die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit zirkuliert und extern gekühlt wird, dies vorzugsweise durch ihre Entnahme aus dem oberen Teil der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeitsschicht, ohne Mitreißen von wässeriger Phase, und ihr gegenläufiges Zuführen nahe dem unteren Stand der besagten Flüssigkeit durchgeführt. Es ist vorteilhaft, solche Entnahme und Zufuhr in solche einer Weise durchzuführen, daß die mehr oder weniger "unbeweglichen" Bedingungen in der Kristallisationsausrüstung am wenigsten gestört werden; dies kann zum Beispiel durch die Verwendung von Baffles, tangentialer Zufuhr usw. erreicht werden.
In einer bevorzugten Ausführungsform der vorliegenden Erfindung wird die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit in (einer oder mehreren) röhrenförmige(n) Säule(n) enthalten, welche (jeweils) mit Tröpfchen dispergierenden Mitteln ausgestattet ist/sind.
Das Dispergieren von Tröpfchen sollte vorzugsweise in so einer Entfernung von den inneren Seitenwänden der Kristallisationsausrüstung, insbesondere falls (eine) röhrenförmige Säule(n) verwendet wird/werden, stattfinden, daß die in den Dispergiermitteln gebildeten Tröpfchen nicht mit besagten Seitenwänden in Kontakt kommen, während sie sich nach unten bewegen. Solche Kontakte mit den Seitenwänden können zu langen Verweilzeiten und unerwünschter Kristallisation und Krustenbildung an diesen Wänden führen. Der Fachmann wird leicht in der Lage sein, die optimale Konfiguration und Konstruktion der Ausrüstung zu bestimmen;
Der Durchmesser der in den Dispergiermitteln aus APM-Lösung gebildeten Tröpfchen kann ziemlich beliebig gewählt werden, obwohl es bevorzugt wird, das sich der Durchmesser durchschnittlich im Bereich von 0,05 bis 5 mm, insbesondere bevorzugt 0,1 bis 3 mm befindet. Die besten Ergebnisse werden erhalten, falls die Tröpfchen monodispers sind, also einen ziemlich gleichförmigen Durchmesser haben. Der Durchmesser der Tröpfchen ist einer der Faktoren, die die Kühlgeschwindigkeit und die erforderliche Verweildauer der Tröpfchen in der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit beeinflussen. Wenn der Durchmesser der Tröpfchen kleiner ist, wird das Kühlen schneller stattfinden. Gute Kristalleigenschaften werden erhalten, wenn Tröpfchen von 0,1 bis 3 mm dispergiert werden. Der Fachmann wird leicht in der Lage sein, die optimale Kombination von Dispergiermitteln, Tröpfchengröße, mit Wasser nicht mischbarer Flüssigkeit und Ausrüstung zu bestimmen.
Die mit Wasser nicht Mischbare Flüssigkeit kann aus einer großen Bandbreite an Flüssigkeiten gewählt werden, welche eine niedrige oder vernachlässigbare Löslichkeit in Wasser und eine spezifische Dichte aufweisen, welche deutlich niedriger als die Dichte der wässerigen Lösung bei gleicher Temperatur ist. Vorzugsweise wird sie aus der Gruppe der aliphatischen und/oder aromatischen Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen ausgewählt und insbesondere bevorzugt werden Toluol und n-Heptan gewählt. Das zuerst erwähnte, mit einer Dichte ähnlicher der von Wasser, hat den Vorteil, daß die in die Flüssigkeit fallenden Tröpfchen wirksamer gedämpft werden, so daß ihr Aufprall, wenn sie die niedrigere wässerige Kristallisieraufschlämmung erreichen, am niedrigsten ist und in dem unteren Teil der Ausrüstung gebildete oder vorhandene Kristalle am wenigsten beeinflußt werden. Das Letztere hat den Vorteil, daß sogar noch weniger Mitreißen in das wässerige System stattfindet und daß die Kristallisieraufschlämmung sogar noch freier von der organischen Flüssigkeitskomponente ist, als im Fall von z. B. Toluol. Im allgemeinen kann jedoch befunden werden, daß das Mitreißen von mit Wasser nicht mischbarer Flüssigkeit in die Kristallisieraufschlämmung niedriger sein wird, wenn der Aufprall der Tröpfchen auf das Kristallbett niedriger ist. Solch ein Aufprall ist, falls die Schicht der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit nicht zu dünn ist, ziemlich unabhängig von der Höhe jener Schicht, da die Tröpfchen sich in etwa linearer Geschwindigkeit (Endfallgeschwindigkeit) durch die Schicht bewegen. Das Messen der Endfallgeschwindigkeit der Tröpfchen bietet eine gute Möglichkeit zum Bestimmen des Tröpfchendurchmessers, da die Endfallgeschwindigkeit zu besagtem Durchmesser gemäß dem Stokes- Gesetz in Beziehung steht.
Vorzugsweise werden die Tröpfchen, welche die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit passieren, von einer Temperatur von 50ºC oder höher auf eine Temperatur im Bereich von 35 bis 20ºC oder niedriger gekühlt. Falls die wässerige Lösung ebenfalls einen niederen Alkohol enthält, kann die APM-Konzentration höher sein und der Beginn der Keimbildung wird bei einer unterschiedlichen relativen Übersättigung stattfinden, als beim Verwenden von Wasser als einzigem Lösungsmittel für APM, unter ansonsten identischen Bedingungen.
Die wässerige Phase wird, nachdem sie die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit passiert hat, in dem unteren Teil der Kristallisationsausrüstung gesammelt, vorzugsweise in einem Zustand von niedriger oder vernachlässigbarer Bewegung oder mechanischer Störung, um zu erlauben, daß Kristallisation stattfinden kann. Gegebenenfalls kann die gesammelte wässerige Phase durch indirektes Kühlen weiter gekühlt werden.
Es wird bevorzugt, daß die durchschnittliche Verweildauer der im unteren Teil der Ausrüstung gesammelten wässerigen Phase, während sie ohne mechanische Bewegung oder ähnliches gehalten wird, mindestens 30 Minuten beträgt. Während besagter Verweildauer bildet sich eine Art Netzwerk von APM-Kristallen, welches je nach vorhandener Aspartammenge stärker oder schwächer sein kann, aber welches, falls nötig, leicht durch mechanische Behandlung zerstört werden kann. Auf jeden Fall ist das gemäß diesem Verfahren gebildete Netzwerk unterschiedlich von einer sogenannten Sorbet-ähnlichen, pseudofesten Phase, wie sie in statischer Kristallisation gebildet wird: die Letztere, wenn sie in einem Becher gebildet wird, wird das gesamte wässerige Lösungsmittel zurückhalten, wenn der Becher auf den Kopf gestellt wird.
Das durch das vorliegende Verfahren gebildete (untere Teil vom) APM-Netzwerk kann somit als Aufschlämmung entnommen werden, ohne den oberen Teil des Netzwerks zu beeinflussen, zum Beispiel (kontinuierlich oder chargenweise) durch Verwenden eines, mechanischen Schneckendosierers. Ein kontinuierlicher Arbeitsablauf wird insbesondere bevorzugt.
Das Verfahren der vorliegenden Erfindung kann chargenweise oder auf eine (halb-)kontinuierliche Weise betrieben werden. Letztere werden hinsichtlich industrieller Durchführbarkeit des Verfahrens bevorzugt und können vorteilhafterweise durch kontinuierliche Entnahme von Mengen an APM-Kristallaufschlämmung aus dem unteren Teil der gesammelten wässerigen Phase entweder kontinuierlich oder intermittierend durchgeführt werden, nachdem sie dort ohne mechanische Bewegung für durchschnittlich mindestens 30 Minuten verblieben sind.
Wie oben angezeigt, kann gegebenenfalls die gesammelte wässerige Phase weiter durch indirektes Kühlen gekühlt werden. Durch solch ein weiteres Kühlen kann die Ausbeute an erhaltenen Kristallen erhöht werden. Dies kann entweder durch weiteres Kühlen des unteren Teils der Kristallisierungsausrüstung oder durch Entnahme von Kristallaufschlämmung daraus in einen anderes, auf eine niedrigere Temperatur im Bereich von 0-20ºC gekühltes Gefäß, und Ausführen der weiteren Kristallisation in besagtem zusätzlichen Gefäß durchgeführt werden. Vorzugsweise wird die weitere Kristallisation dann unter Rühren durchgeführt, weil dies die Kühlgeschwindigkeit und den Kristallausstoß pro Zeiteinheit erhöht. Bemerkenswerterweise wird diese höhere Anbeute an Kristallen erhalten, ohne die Kristallgröße und Eigenschaften negativ zu beeinflussen.
Nach Kristallisation von APM, gegebenenfalls mit weiterem Kühlen, werden die gesammelte wässerige Phase und die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit getrennt und jegliche in der wässerigen Phase verbleibende, mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit, kann daraus durch ein per se bekanntes Verfahren wie Abdampfen entfernt werden.
Das Verfahren der Erfindung kann in einer Ausrüstung, wie sie schematisch in der angehängten Zeichnung (Fig. 1) dargestellt ist, leicht durchgeführt werden. In dieser Zeichnung, welche die Situation wie in der bevorzugten Weise des kontinuierlichen Ablaufs darstellt, haben die gezeigten Nummern die folgende Bedeutung:
(1) stellt die Zubringerleitung dar, durch welche die heiße wässerige APM-Lösung, welche bei der erhöhten Temperatur in einem Lagerungsgefäß (nicht gezeigt) hergestellt und gehalten wird, aus dem oberen Teil in ein Gefäß oder eine Säule (2), welche mit der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit teilweise gefüllt wurde, zugeführt wird. Besagte Zufuhr findet durch ein Dosierungssystem (3) statt, welches aus Mitteln zum Dispergieren von Tröpfchen besteht. Das Dosierungssystem kann vertikal entsprechend dem oberen Stand der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit in dem Gefäß angepaßt werden. (4) stellt die Zone von mit Wasser nicht mischbarer Flüssigkeit in Gefäß (2) dar, während (5) die Aufschlämmungszone darstellt, wo die Kristallisation stattfindet. Diese Zone kann gegebenenfalls durch konduktiven Wärmeaustausch (5a) gekühlt werden. Die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit kann durch einen externen Kühler (6) zirkuliert werden, um bei etwa konstanter Temperatur gehalten zu werden, während die heiße wässerige APM-Lösung zugeführt wird. Mitreißen von wässeriger Phase zu dem externen Kühler (6), welcher mit einem Kühlmittel (7) betrieben wird, wird durch passende Positionierung der Zirkulationslinien und dem Design des Gefäßes (2) vermieden, z. B. durch Installieren eines Überlaufkanals. Am unteren Teils des Gefäßes (2) werden Mittel (8) zum Ausbringen der gebildeten Aufschlämmung und ihrem Transport zu einem anderen Gefäß (9), ausgestattet mit einem Rührer (10) vorgesehen, wo gegebenenfalls weiteres Kühlen stattfinden kann. Die zum Schluß erhaltene Kristallaufschlämmung wird durch die Auslaßöffnung (11) zu den weiteren Verfahrensschritten zur Gewinnung und zum Trocknen der APM-Kristalle ausgebracht.
Die vorliegende Erfindung betrifft daher ebenfalls solch eine Ausrüstung, wie sie chematisch in Fig. 1 gezeigt wird. Jedoch ist die Ausrüstung keineswegs auf Vorrichtungen, wie in Fig. 1 gezeigt, beschränkt. Der Fachmann wird leicht in der Lage seine, eine Ausrüstung gemäß der vorliegenden Erfindung zu konstruieren; es wird angemerkt, dass diese Ausrüstung sehr nahe einer "Extraktionsausrüstung" ähnelt, und daher Merkmale einer zweckbestimmten Extraktionssäule zeigt.
Die Erfindung wird nun mittels der folgenden Versuche, welche unten als Beispiele und Vergleichsbeispiele gezeigt werden, weiter erklärt, ohne jedoch darauf in irgendeiner Weise beschränkt zu werden.
Fast alle Versuche wurden unter Verwendung einer Glasausrüstung durchgeführt, bestehend aus einer röhrenförmigen Säule (Höhe 75 cm; Durchmesser 10 cm), deren mittlerer Teil mit einer Umhüllung ausgestattet wurde, durch welche das Kühlmittel zirkliert werden konnte, und über welcher Säule ein 1-Liter- Zuführbehälter, welcher wässerige APM-Lösung bei erhöhter Temperatur enthielt, plaziert wurde. Der untere Teil der Säule wurde mit einem Abflußventil versehen, durch welches die am Ende erhaltenen Aufschlämmungen entleert werden konnten. In den Versuchen wurde die Ausgangslösung tröpfchenweise in die Säule eingespeist, entweder durch eine 0,9 mm Spritze (zum Erhalten von Tröpfchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von etwa 3 mm) oder wurde durch zweckbestimmte Düse in die Säule gepumpt (zum Erhalten von Tröpfchen mit einem durchschnittlichen Durchmesser von < 0,5 mm). Der Tröpfchendurchmesser wurde für jede Versuchsart und verwendete heiße Lösung entweder durch Zählen von Tröpfchen und Wiegen, oder durch Messen der Endfallgeschwindigkeit (Stokes-Gesetz) bestimmt. Am Beginn eines jeden Versuchs wurde die Säule mit etwa 4 Litern einer mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit bei einem Temperaturstand etwa gleich dem der anvisierten Aufschlämmungstemperatur ohne zusätzliches Kühlen der Aufschlämmungszone oder Aufschlämmung gefüllt, und der Versuch wurde fortgesetzt, bis eine etwa 15 cm hohe (also ein Volumen von etwa 1 Liter) wässerige Aufschlämmung in dem unteren Teil der Säule erhalten wurde. Jedoch sollte vermerkt werden, daß die effektive Zeit für die Versuche durch die Zeit, in der die fallenden Tröpfchen durch die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit passieren, bestimmt wird. Weitere Verweilzeiten in dem unteren Teil sind nicht entscheidend und sind nur dazu beabsichtigt, um die Vollendung der Kristallisation sicherzustellen.
Während der Versuche wurde der Temperaturgradient der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit, wie angezeigt durch Kühlen des mittleren Teils der Zone der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit durch Zirkulieren eines Kühlmittels mit der passenden Temperatur durch die Umhüllung, bei einem Minimum gehalten. Die Temperatur der erhaltenen Aufschlämmung wurde kontinuierlich durch ein in dem unteren Teil der Säule plaziertes Thermometer überwacht. Es wurde ebenfalls festgelegt, daß diese Aufschlämmungstemperatur nur geringfügig höher (höchstens 4ºC) als die Temperatur des unteren Teils der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit war. Die Eigenschaften der erhaltenen Kristallaufschlämmungen wurden bei der Temperatur der Aufschlämmung bestimmt, nachdem die Aufschlämmungsschicht von der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeitsschicht getrennt wurde, durch Bestimmen des spezifischen Kuchenwiderstands bei konstantem Druckunterschied, wie z. B. in EP-A-0399605 beschrieben.
Zum Zwecke der besseren Vergleichbarkeit, werden alle spezifischen Kuchenwiderstandwerte bei einem Druckunterschied ΔP von 0,25 bar (25 kPa) gezeigt (wie bestimmt oder rückberechnet). Für einige der Aufschlämmungen (von Versuchen 1, 2 und 3) wurde ebenfalls die Kuchenkomprimierbarkeit bestimmt (welche jeweils 0,56, 0,50 und 0,64, also durchschnittlich 0,57 betrug); dieses wurde gemäß Standardmethoden nach Bestimmen des spezifischen Kuchenwiderstands bei 5 gewählten Druckunterschieden durchgeführt.
Relevante Details der durchgeführten Versuche und Vergleichsversuche mit Versuchsbedingungen und Ergebnissen werden in der folgenden Tabelle 1 zusammengefaßt. Tabelle 1
1) T/H betrifft das in der Säule verwendete mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel: T = Toluol; H = n-Heptan. Versuch 9 (APM-Lösung in Wasser/Methanol) wurde in einer Säule mit einem Durchmesser von 8 cm durchgeführt. Die Fließgeschwindigkeit der eingespeisten Lösung betrug 1,15 Kg/Std. in Versuch 9.
2) Alle Versuche, außer Versuch 9, wurden unter Verwendung von APM-Lösung in reinem Wasser als Einspeisung durchgeführt. In Versuch 9 wurde ein gemischtes Wasser/Methanol-Lösungsmittel verwendet (1480 g Wasser und 400 g Methanol).
3) Alle Werte, außer für Vergleichsversuch 1 und für Versuch 9, wurden bei einem Druckunterschied von 0,25 bar (25 kPa) bestimmt. Für Vergleichsversuch 1 und Versuch 9 fand die Bestimmung bei einem Druckunterschied von 1 bar (100 kPa) statt, aber der in der Tabelle gezeigte Wert errechnete sich zurück auf den Wert für 0,25 bar (Annahme der Komprimierbarkeit bei 0,57).
4) bestimmt auf Grundlage der Daten von EP-A-0128694
In der Tabelle zeigt die erste Spalte die Nummer des Versuchs oder Vergleichsversuchs (C.), und zeigt ebenfalls das verwendete, mit Wasser nicht mischbare Lösungsmittel an: T ( = Toluol) oder H ( = n-Heptan). Die zweite Spalte betrifft die eingespeiste Lösung und zeigt den APM-Gehalt (in Gew.-%) und die Temperatur (in ºC). Es wird vermerkt, daß Versuch 9 unter Verwendung von Wasser/Methanol als Lösungsmittel durchgeführt worden ist, während in allen anderen Versuchen reines Wasser als Lösungsmittel verwendet wurde. Ferner wurde in Versuch 3 die erhaltene Aufschlämmung mit Bewegung weiter auf 10,5ºC gekühlt, bevor der Kuchenwiderstand bestimmt wurde. Die Temperatur der erhaltenen Aufschlämmungen wird in der dritten Spalte gezeigt. Spalte 4 zeigt die zugehörigen Werte für c*, Δc und σ; σ folgert aus der Formel σ = Δc/c*. Spalte 5 zeigt die Tröpfchengröße (Durchmesser) in mm und Spalte 6 stellt die spezifischen Kuchenwiderstandswerte bei 25 kPa dar (zum Beispiel bedeutet "1,9" "1,9*10&sup9; m/Kg").
Aus diesen Versuchen kann ersehen werden, daß gemäß dem Verfahren der Erfindung Aspartamkristalle mit guten Eigenschaften in einem Verfahren mit effizientem und schnellem Kühlen erhalten werden. Vergleichsversuche 1 und 2, welche bei einer relativen Anfangsübersättigung von 8,09 bzw. 0,74 durchgeführt wurden, erzielen deutlich schlechte Ergebnisse bei spezifischen Kuchenwiderstandswerten.
Zusätzlich hat der Anmelder herausgefunden, daß die in den obigen Versuchen gemäß der Erfindung erhaltenen Produkte, nach Filtrieren leicht in einem Feuchtgranulierungsverfahren gehandhabt werden können. Das Erreichen von gleichermaßen vorteilhaften Ergebnissen bei Feuchtgranulierung ist für Aspartam, welches durch statische Kristallisation gemäß EP-A-91787 kristallisierte, unmöglich.
Feuchtgranulierungstests wurden in einem Eirich-Granulator, bestehend aus einem 5 dm³ rotierenden Gefäß, positioniert in einem Winkel von 30º zur Vertikalen, und mit internem Rotor, welcher in der entgegengesetzten Richtung rotiert, durchgeführt. In den Versuchen wurde das Gefäß bei einer Rotationsgeschwindigkeit von 42 U/min rotiert, während die Spitzengeschwindigkeit des Rotors bei 2,8 m/Sek. gewählt wurde. Der Wassergehalt des Ausgangsprodukts für Feuchtgranulierung betrug etwa 60% und während des Granulierungsverfahrens wurde dieser Wassergehalt auf etwa 30% durch Passieren eines Luftstroms von 65ºC über der Produktschicht gesenkt. Tatsächlich Granulierung begann, wenn der Wassergehalt des Produkts etwa 45-40 Gew.-% oder weniger betrug. Die Partikelgrößenverteilung, Schüttdichte und Zerfallsneigung der erhaltenen granulierten Produkte wurden bestimmt, ebenso ihr Potential für mechanische Verdichtung. Zerfallsneigung ist ein Maß für Widerstand gegenüber Partikelabrieb; höhere Werte von Zerfallsneigung zeigen weniger. Widerstand, also höhere Staubbildung während des Testens auf Zerfallsneigung. Solche Tests können z. B. in Drehtrommel, gegebenenfalls mit Hilfe von festen Körpern, die sich innerhalb der Trommeln bewegen, durchgeführt werden. Es wurde herausgefunden, daß durch das Verfahren der Erfindung hergestellte Aspartamkristalle, in etwa 4-5 Stunden granuliert werden konnten, um granulierte Produkte mit den wie unten gezeigten Eigenschaften zu erhalten, wobei in eckigen Klammern Eigenschaften von granulierten Produkten, analog hergestellt¹ aus Aspartam, kristallisiert durch das '787-Verfahren, angezeigt werden:
* Partikelgrößenverteilung (psd; in mm):
d&sub1;&sub0; 0,6-0,8 [< 0,02]
d&sub5;&sub0; 2,0-3,0 [0,05]
d&sup9;&sup0; 3,0-8,9 [0,56]
* Zerfallsneigung (in %; sollte < 20 sein): 6-10 [60]
* Max. Tablettendichte (in Kg/m³): 1000-1080 [1120] bei einem
¹ Es wird angemerkt, daß der Feuchtigkeitsgehalt beim Beginn des Versuchs 32% betrug und Feuchtgranulierung ohne zusätzliche Zugabe von Wasser möglich war; aufgrund des niedrigeren Wassergehalts war die Granulierung schneller, etwa 2 Stunden, und der Endfeuchtigkeitsgehalt betrug etwa 23%.
max. Druck von (in kN/cm²) : 9-11 [10] mit max. Tablettenstärke (in N/cm²): 330-420 [170],

Claims

1. Verfahren zum Kühlen einer wässerigen Lösung von α-L- Aspartyl-L-phenylalanin-methylester und Kristallisation von α-L- Aspartyl-L-phenylalanin-methylester daraus, mit Vermeiden von Turbulenz in dem wässerigen Kristallisationssystem, welches umfaßt: i) Zuführen einer heißen wässerigen Lösung von α-L- Aspartyl-L-phenylalanin-methylester zu Mitteln zum Dispergieren von Tröpfchen der besagten Lösung; und ii) Dispergieren besagter Tröpfchen in eine mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit mit einer Temperatur von mindestens etwa 20ºC niedriger, als die der besagten heißen Lösung und mit solch einem Temperaturunterschied zu der heißem Lösung, dass in den Tröpfchen keine Keimbildung stattfinden wird, während diese die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit passieren, wobei die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit eine kleinere Dichte hat, als die Dichte der wässerigen Lösung bei der gleichen Temperatur und eine Viskosität von weniger als 10 mPa·s aufweist; und iii) Kühlen besagter mit Wasser nicht mischbarer Flüssigkeit, so dass besagte Tröpfchen wirksam gekühlt werden, um eine relative Anfangsübersättigung von (α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester innerhalb der Tröpfchen im Bereich von 1 bis 6, vorzugsweise 1,2 bis 4 zu erreichen; und iv) Sammeln der gekühlten Tröpfchen, nachdem sie die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit passiert haben, um α-L- Aspartyl-L-phenylalanin-methylester ohne jede mechanische Bewegung zu kristallisieren; v) und Vorsehen von ausreichender Zeit zum Kristallisieren von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester aus der gesammelten wässerigen Phase.

2. Verfahren gemäß Anspruch 1, wobei die Mittel zum Dispergieren von Tröpfchen nahe dem oberen Flüssigkeitsstand der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit plaziert werden.

3. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-2, wobei die Mittel zum Dispergieren von Tröpfchen in einem kurzen Abstand oberhalb des oberen Flüssigkeitsstands der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit plaziert werden, ohne in direktem Kontakt mit besagter Flüssigkeit zu sein.

4. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-3, wobei die Mittel zum Dispergieren vertikal bewegt werden können und während des Verfahrens gemäß der Position des oberen Flüssigkeitsstands in der Höhe angepaßt werden.

5. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-4, wobei das Dispergieren mindestens 10 cm oberhalb des unteren Stands der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit stattfindet.

6. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-5, wobei die heisse wässerige Lösung von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester eine Temperatur von mindestens 50ºC und eine Konzentration von α- L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester von mindestens 2,5 Gew.-% aufweist.

7. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-6, wobei das Kühlen der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeit durch indirektes Kühlen stattfindet.

8. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-7, wobei ein Teil der mit Wassern nicht mischbaren Flüssigkeit durch seine Entnahme oben aus der mit Wasser nicht mischbaren Flüssigkeitsschicht ohne Mitreißen von wässeriger Phase und sein gegenläufiges Zuführen nahe dem unteren Stand der besagten Flüssigkeit zirkuliert und extern gekühlt wird.

9. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-8, wobei die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit in (einer oder mehreren) röhrenförmigen Säule(n) enthalten ist.

10. Verfahren gemäß Anspruch 9, wobei die Dispersion von Tröpfchen in solch einem Abstand zu den inneren Seitenwänden der röhrenförmigen Säule(n) stattfindet, daß die gebildeten Tröpfchen nicht mit besagten Seitenwänden in Kontakt kommen werden, während sie sich nach unten bewegen.

11. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-10, wobei der Durchmesser der in den Dispergiermitteln gebildeten Tröpfchen von α- L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylesterlösung im Bereich von durchschnittlich 0,05 bis 5 mm, vorzugsweise 0,1 bis 3 mm liegt.

12. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-11, wobei die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit ausgewählt wird aus der Gruppe der aliphatischen und/oder aromatischen Kohlenwasserstoffe mit 5 bis 12 Kohlenstoffatomen.

13. Verfahren gemäß Anspruch 12, wobei die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit Toluol oder n-Heptan ist.

14. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-13, wobei die Tröpfchen zu einer Temperatur im Bereich von 35 bis 20ºC oder niedriger gekühlt werden, während sie die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit passieren.

15. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-14, wobei die gesammelte wässerige Phase durch indirektes Kühlen weiter gekühlt wird.

16. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-15, wobei die gesammelte wässerige Phase ohne mechanische Bewegung für mindestens 30 Minuten gehalten wird.

17. Verfahren gemäß Anspruch 16, wobei der untere Teil der gesammelten wässerigen Phase behandelt wird, um das sich gebildete Netzwerk an Kristallen vorsichtig zu stören.

18. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-17, wobei das Verfahren dadurch kontinuierlich durchgeführt wird, daß Mengen an α-L- Aspartyl-L-phenylalanin-methylester-Kristallaufschlämmung aus dem unteren Teil der gesammelten wässerigen Phase entweder kontinuierlich oder intermittierend entnommen werden, nachdem sie ohne mechanische Bewegung für mindestens 30 Minuten verblieben sind.

19. Verfahren gemäß Anspruch 18, wobei die entnommene Kristallaufschlämmung in einem zusätzlichen Gefäß mit oder ohne mechanische Bewegung auf eine Temperatur im Bereich von 0-20ºC weiter gekühlt wird.

20. Verfahren gemäß einem der Ansprüche 1-19, wobei nach Kristallisation von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester die gesammelte wässerige Phase und die mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit getrennt werden und jede in der wässerigen Phase verbleibende, mit Wasser nicht mischbare Flüssigkeit, durch ein per se bekanntes Verfahren wie Abdampfung entfernt wird.

21. Verfahren und Vorrichtung zum Kühlen einer wässerigen Lösung von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester und Kristallisation von α-L-Aspartyl-L-phenylalanin-methylester daraus, wie in der Beschreibung und den Beispielen im wesentlichen beschrieben.