JP4179881B2 - 凍結乾燥ケークの抵抗を測定するためのシステム及び方法 - Google Patents

Description

本発明は、製薬的薬剤及び生物学的薬剤の凍結乾燥、又はフリーズドライとも呼ばれる方法に関する。

一般に、凍結乾燥、即ちフリーズドライは、化合物を安定な状態に保ち、周囲温度での保管を可能にするために、化合物から水を抜き取る方法である。製薬工業において、薬剤及び生物学的薬剤の長期間にわたる室温での安定性を維持するために、薬剤及び生物学的薬剤を凍結乾燥することが公知である。製薬的薬剤及び生物学的薬剤の製造において、通常、凍結乾燥処理は、凍結乾燥チャンバー内のバイアル中で行われる。数百又は数千ものバイアルを、一連の生産工程において、冷蔵庫の寸法又は部屋の寸法の場合さえもあり得る凍結乾燥チャンバー内で同時に凍結乾燥することができる。多数のバイアルを保持するための凍結乾燥チャンバーの一例として、米国特許第5,421,686号公報に示されるものを挙げることができる。

薬剤又は生物学的薬剤中の水分(又はその他の溶媒)を凍結して氷結物を生成するには、低温を適用し、さらにその後、その氷結物が昇華するまで低圧を適用する。即ち氷結物は、中間の液相を経ることなく、固相から気相へ直接変化する。これは一次乾燥段階と称される。気体はその後チャンバーから排出される。

氷結物の昇華が進行すると、乾燥した生成物層(「ケーク)と呼ばれる)が氷結物の上に生成される。この生成物は、凍結乾燥の間中、その下にある氷結物から発生する水分の拡散に抵抗する。この抵抗(「ケーク抵抗」と称される)は、凍結乾燥処理を最適化するのに知っておくべき有用なパラメーターとなり得る。高いケーク抵抗は、製造の進行を著しく遅らせる可能性があり、生成物の崩壊さえ引き起こす場合がある。凍結乾燥処理は、時間消費型の処理であり、さらに可能であれば、休みなく製造設備を運転することが望ましいため、効率が重要となる。

これまでに、ケーク抵抗を測定する2つの方法が提案されている。微量てんびん法では、凍結乾燥を実施している間に、特別仕様の微量てんびん内でケーク抵抗を測定する。Pikalらの"Physical Chemistry of Freeze-drying: Measurement of Sublimation Rates for Frozen Aqueous Solutions by a Microbalance Technique," Journal of Pharmaceutical Sciences, 72(1985)635-650。この文献の図2に微量てんびんが示されている。しかしながら、Pikalらの文献で説明されている方法では、微量てんびんの環境条件が、ある一連の生産工程で製造された生成物の環境条件とは相違するため、生成物の試料に対して必ずしも正確ではない。

もう一方の方法においては、数学的モデルのパラメーターとして抵抗を計算するという間接的な方法を利用してケーク抵抗を概算する。Miltonらの"Evaluation of Mamometric Temperature Measurement as a Method of Monitoring Product Temperature During Lyophilization," PDA Journal of Pharmaceutical Science & Technology, 51(1997), 7-16。この場合、抵抗が直接測定されないことから、得られる結果には、凍結乾燥処理を最適化することに対する信頼性がない。

凍結乾燥処理の効率を改善することは、製薬製造における継続的な目標である。

本発明は、凍結乾燥の間中又は凍結乾燥の後に、生成物の生産試料におけるケーク抵抗を測定するためのシステム及び方法を包含する。ケーク抵抗測定の結果得られた値は、その後の処理でそのケーキ抵抗を低減して処理を最適化するための、及び／又はその後の処理において凍結乾燥する組成物を変更するための、温度及び／又は圧力のような凍結乾燥のパラメーターを変更するのに利用することができる。制御された圧力又は流れ(時間単位ごとの体積)でガスを導入することにより、多数の製造製品の1つから、それぞれ結果得られるガス流又はガス圧力を測定することによってケーク抵抗を測定することが可能である。

他の態様では、本発明は、処理中の凍結乾燥処理のパラメーターを制御するためのケーク抵抗測定システム及びフィードバックを備えた凍結乾燥システム及び方法を包含する。これにより、処理中に、システムで抵抗を監視し、温度及び／又は圧力を変更することが可能となる。

さらに別の態様では、本発明は、多数の管を介して多数の試料へ制御されたガス流又はガス圧を適用することによってケーク抵抗を測定することのできる凍結乾燥システム及び方法を包含する。管は、測定される生成物内の異なる深さに配置されている。凍結乾燥される生成物内の異なる深さにおいて、管でケーク抵抗を測定することにより、製造処理についての有用な知識を得ることができ、さらにリアルタイムで凍結乾燥処理のパラメーターを制御したり、又は後続の処理に関するパラメーターを制御したりするのに利用することができる。凍結乾燥処理の間、又は凍結乾燥処理の後に測定値を得ることが可能である。

この装置により、特別仕様の装置での測定又は間接的な概算方法による測定とは異なり、凍結乾燥された生成物のケーク抵抗を、凍結乾燥を実施している間又はその直後の生成物試料から直接測定することが可能となり、さらには、得られた結果を利用して、リアルタイムの又は後続の凍結乾燥処理を監視し、好ましくは改善することができる。このような改善は、できる限り連続して設備を使用する大規模な凍結乾燥においては有用かつ重要である。他の特徴及び利点は、以下の詳細な説明、図面及び特許請求の範囲の記載から明らかとなるであろう。

図1を参照すると、凍結乾燥システム、即ちフリーズドライシステム10は、バイアル15、16及び17を保持するための棚14を備えた真空チャンバー12を有する。バイアルは凍結乾燥される化合物を保持する。利便性のため、1つの棚と3つのバイアルのみを示すが、典型的な生産工程においては、数百、数千又は数万ものバイアルを保持する非常に多数の棚を使用することができる。

適切な冷凍サイクル装置を備えた制御システム18は、使用者が入力したパラメーターに基づいて、チャンバー12内の圧力条件と温度条件を制御する。例えば、棚14は凍結を補助する制御可能な温度とされる。制御システムは、例えば低温まで温度を逓減し、圧力を低下させ、その後温度と圧力を元に戻すことが可能である。この処理により、氷結物の形成が起こり、次いで氷結物の昇華が起こり、結果生じたガスはチャンバーから排出される。制御システムは、温度制御システム(コンプレッサー、コンデンサーなど)と、真空ポンプと、マイクロプロセッサー又は用途特定集積回路(AISC)又はプログラム可能論理(例えばPLDやPLA)のような汎用又は特殊プロセッシングとを備えることができる。凍結乾燥チャンバーにおける、上記のような温度及び圧力の制御は一般に公知である。

概して20で示すケーク抵抗測定システムは、以下でより詳細に説明するように、チャンバー12内で実際の製品のケーク抵抗を測定するためにバイアル内に挿入された1つ又はより多くの管を備える。測定システム20から得られた結果が、制御システム18へ制御信号を送信し、制御システムが、ケーク抵抗測定値の結果に基づいて処理を変更するのに使用される。この接続は、測定システムの検知装置から直接行われても、又はケーク抵抗の監視とパラメーターの変更の間に、中間的な介在を有するものでもよい。

図1に示すように、3つのバイアル15、16及び17があり、それぞれが凍結乾燥される生成物28を保持する。ケーク抵抗測定システムは、各バイアル15、16、17が、管22、24、26をそれぞれ備える。管は、凍結乾燥処理についての付加的な情報を得るために、及び試料を処理する間に実施される場合には、装置内の多様な深さにおける変化を監視するために、生成物内に異なる深さまで挿入される。

図2は、本発明によるケーク抵抗測定システムの実施態様を示す。ケーク抵抗を測定するために、生成物の試料を用いて、バイアル中の試料にガスを流す。制御された圧力を有する源30は、センサー32を介してガス流を供給し、センサー32は源30からのガス流を測定し、制御する。このガスの一定の流れは、導管36と管38を介して試料34へ供給される。凍結乾燥の間に又は凍結乾燥の後に、多数のバイアルのうちの1つから、即ち多くの実際の製品のうちの1つであって、特別仕様の装置ではないものから試料を取り出す。

管38と導管36は、Y字型コネクター40で接続されている。コネクター40により、ガス流は一方の側へ入り、コネクター40が圧力センサー42に接続される側であるもう一方の側から出て行くことが可能となる。センサー42は、様々な形態をとり得るが、ここでは、ガス流を試料34に適用した結果による圧力の変化を測定するための、水を満たしたU字型の圧力ゲージとして示す。管38は、透明であり、ガラス製又はプラスチック製であることが好ましい。測定前に、試料用プラグを備えた管38を試料から取り外すこともできるが、管を配置したまま凍結乾燥することもできる。ガスは、好ましくは不活性ガスであり、使用することができる好ましいガスとしては、窒素(N₂)、ヘリウム(He)及び乾燥した空気が挙げられる。寸法の例としては、バイアルは直径約2.5〜5cm(1〜2インチ)、生成物は厚み約1〜2.5cm(0.4〜1インチ)、管は直径約1〜2mm(40〜80ミル)のキャピラリー管とすることができる。

ケーク抵抗は、(1)試料用プラグ34にわたる圧力、(2)ガス流の速度、(3)試料用プラグ34の長さ、及び(4)試料用プラグ34の断面積(管38の内側面積でもある)と相関関係がある。圧力と流れはそれぞれセンサー42と32によって測定され、プラグの長さと断面積は前もって判明している幾何学的特性であるため、ケーク抵抗は、これらの測定されたパラメーター及び既知のパラメーターから決定することができる。

センサーを、1つのセンサーが、源から来るガスの圧力を監視して、一定に保つように、実際上逆転させることができる。プラスチックの管を介して試料にこの一定の圧力を加え、第２のセンサーでガスの流れを測定する。

上述した方法のうちのいずれか1つでケーク抵抗を測定すれば、その結果を、例えば制御システム(図1)によって供給される温度及び／又は圧力を変更することによって、後の凍結乾燥処理のパラメーターを変えるのに利用することができる。代替的には、ケーク抵抗の測定によって得られた結果を、所望のケーク抵抗が得られるように、製造する組成物の調合を変えるのに利用したり、又は調合と凍結乾燥パラメーターの両方を変えるのに利用することができる。

図1に図示するように、例えば実施中の処理の抵抗が所望よりも高い場合には圧力や温度を下げることにより、あるいは抵抗が低い場合には圧力を上げることにより、処理を制御するために、ケーク抵抗の結果を供給して、凍結乾燥処理におけるシステム18を制御することができる。結果のこのような様々な利用は、例えば処理中の操作パラメーターを制御することによって、さらに組合せることができ、次いで、その結果を利用して、後の処理に関する調合及び／又はパラメーターを変化させることができる。

実験を通して、凍結乾燥処理の間にバイアルに管を設けることによって、処理中に管が挿入されていない他の生成物に対するケーク抵抗をある程度変更することが決定される。処理の間、管が挿入されている生成物の測定値と、処理後に測定した別の生成物の測定値により、処理中に挿入される管に対して補償するための補償因子を決定することができる。

上記したように、凍結乾燥する生成物内の様々な位置で多数の管を使用することができ、この場合、様々な深さについて一度に、別々の深さに対して別々の時間にわたって、あるいは抵抗がそれぞれの深さにおける時間の関数として監視される組合せで、試料を調べることができる。

以下の実施例は、本発明のシステムによるケーク抵抗測定値を例示する。

試料： 10％ 二糖類
プラグ長さ： 0.77cm
使用ガス： 窒素(N₂)
抵抗： 20.3mmHg/(ml/min)/cm³

凍結乾燥した二糖類生成物はアモルファスであり、典型的にはガス拡散に対する高い抵抗性を有する。試料を、クラス100の条件下(非常に清浄な環境)で凍結乾燥した。このような清浄な環境においては、凍結乾燥中の試料の氷晶は小さく、したがって生成物を凍結乾燥した後には小さな孔が残るであろう。よってガス拡散に対する高い抵抗性が生じるであろう。

試料： 10％ 二糖類
プラグ長さ： 0.69cm
使用ガス： 窒素(N₂)
抵抗： 7.7mmHg/(ml/min)/cm³

この試料を実験室の環境において凍結乾燥した。空気中の埃が、氷結物形成の核として作用し得るため、凍結乾燥中に大きな氷結結晶が形成され、凍結乾燥された生成物中には大きな穴が残され得る。結果として、ガス拡散に対する抵抗性は、実施例1の条件下のものよりも小さい。実施例1と実施例2の間のケーク抵抗の相違は、クラス100の条件と実験室環境の相違を反映している。

生成物におけるガス拡散に対する高い抵抗は、凍結乾燥に要する時間を引き延ばすことがしばしばある。実施例1の試料について、一次乾燥段階における凍結乾燥時間は約80時間であり、一方実施例2の試料については約24時間であり、いずれの場合も凍結乾燥条件は同様であった。

試料： 2.5％ マンニトール
プラグ長さ： 1.08cm
使用ガス： 窒素(N₂)
抵抗： 1.8mmHg/(ml/min)/cm³

凍結乾燥した後のマンニトールは結晶質であるため、凍結乾燥処理中の氷結結晶は通常大型である。したがって凍結乾燥された生成物には大きな穴が形成され、ガスに対する抵抗は低い。実施例3から得られたケーク抵抗は、凍結乾燥中に形成される大型の氷結結晶に一致し、実施例1及び実施例2の結果と比較して非常に低い。

本発明の実施態様を説明してきたが、添付の特許請求の範囲によって画定される本発明の範囲を逸脱することなく、変更し得ることは明らかであろう。例えば、他の形式のセンサー、ガス及び管を使用することができる。

本発明で実施する際の凍結乾燥システム処理のブロック図である。 制御された体積及び測定圧力を提供するテスト装置の概略図である。

Claims (19)

1. 凍結乾燥の間に、又は凍結乾燥の後に、生成物のケーク抵抗を測定する方法であって、
   凍結乾燥製造工程における多数の生成物のうちの1つの試料にガスを導入するステップであって、所定の容積の試料プラグに所定の流速にてガスを導入する、ステップ、及び
   前記生成物の試料プラグからのガスの流れ又はガスの圧力の一方における変化を測定し、ケーク抵抗を導くステップ、
   を含む方法。
2. 一定の流れのガスを前記試料に供給し、圧力の変化を検知する請求項１に記載の方法。
3. 前記ケーク抵抗の測定値に応答して、ケーク抵抗を低減するよう、生成物を後に処理する際に、前記生成物を再調合するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
4. 前記ケーク抵抗の測定値に応答して、後の処理の間に温度及び／又は圧力を変更するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
5. 前記ケーク抵抗の測定値に応答して、処理の間に温度及び／又は圧力を変更するステップをさらに含む請求項１に記載の方法。
6. 前記変更するステップが、前記ケーク抵抗が所望よりも高い場合に、前記温度及び／圧力を変更することを含む請求項５に記載の方法。
7. 一定圧のガスが前記試料に供給され、かつ流れの変化が検知される請求項１に記載の方法。
8. 凍結乾燥の間に、又は凍結乾燥の後にケーク抵抗を測定するための装置であって、
   ガス源、
   試料の上流側におけるガスの圧力又は流れのいずれか一方が一定となるようにガスの流れを制御する装置、
   生成物の多数の生成物試料の1つからの試料を調べるための管、
   前記試料に供給される前記ガスの圧力又は流れの他方における変化を測定するためのセンサー、
   を含む装置。
9. 前記制御装置が、前記ガス源から一定の源流を供給するための流量計を備え、かつ前記センサーが、前記試料のガス由来のガス圧を測定するためのセンサーを含む請求項８に記載の装置。
10. 前記ガス源、流量計及び管と流体的に連結されている導管をさらに含む請求項９に記載の装置。
11. 真空チャンバー、前記生成物を保持するバイアル及び前記バイアルを保持する棚をさらに含む請求項８に記載の装置。
12. 前記真空チャンバー内の圧力及び／又は温度を制御するための制御システムをさらに含む請求項１１に記載の装置。
13. 前記センサーが、検知された圧力に応答して前記圧力及び／又は温度を変更するように、前記制御システム対して関連して動作するように接続されている請求項１２に記載の装置。
14. 凍結乾燥を受けている一連の生産工程において多数の生成物のうちの1つのケーク抵抗を測定し、前記凍結乾燥処理のパラメーターを変更し、前記一連の生産工程の間に前記凍結乾燥処理を変更する方法。
15. 前記凍結乾燥がチャンバー内で行われ、前記変更するステップが、前記ケーク抵抗が所望よりも高い場合には、前記一連の生産工程において、チャンバー内の温度を下げるステップを含む請求項１４に記載の方法。
16. 前記凍結乾燥がチャンバー内で行われ、前記変更するステップが、前記ケーク抵抗が所望よりも高い場合には、前記一連の生産工程において、チャンバー内の圧力を下げるステップを含む請求項１４に記載の方法。
17. 凍結乾燥した生成物のケーク抵抗を測定する方法であって、
    複数の異なる凍結乾燥した生成物内へ、前記生成物のそれぞれに対して異なる深さで管を挿入するステップ、
    前記管のそれぞれに、ガスの流れ又は圧力のいずれか一方を制御して導入するステップ、
    前記導入されたガスの流れ又は圧力の他方の変化を測定するステップ、
    前記生成物内の様々な位置において複数の前記管を使用して、前記生成物内の異なる位置でのケーク抵抗を監視するステップ、
    を含む方法。
18. 前記ケーク抵抗の測定が処理の間に1回又はより多く行われる請求項１７に記載の方法。
19. 前記ケーク抵抗の測定値が、前記生成物が完全に凍結乾燥された後に得られる請求項１７に記載の方法。

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