JP2010506129A - 凍結乾燥法および装置 - Google Patents

Abstract

本発明は、生物学的物質および医薬物質の保存のための凍結乾燥法および装置に関する。また、本発明は、物質の生成物温度プロファイルに基づいて物質の設定した最初の乾燥サイクルを計算する工程、および最初の乾燥工程の間に、設定した最初の乾燥サイクルに従って、チャンバー圧および棚温度の両方を修飾する工程を含む物質の凍結乾燥法に関する。また、本発明は、設計初期乾燥サイクルを記録するのに適応したコンピュータが読み取り可能な媒体と、コンピュータが読み取り可能な媒体に電気的に接続され、設計初期乾燥サイクルを実行するのに適応したプロセッサと；プロセッサに電気的に接続され、プロセッサから受けた命令に応じて、凍結乾燥チャンバーの圧力を修飾するのに適応したチャンバー圧モジュールと；プロセッサ．プロセッサに電気的に接続され、プロセッサから受けた命令に応じて、凍結乾燥チャンバーの棚温度を修飾するのに適応した棚温度モジュールとを含む、物質を凍結乾燥するための装置に関する。

Description

本発明は、生物学的物質および医薬物質の保存のための凍結乾燥またはフリーズドライの分野に関する。特に、本発明は、凍結乾燥チャンバーの棚温度および／またはチャンバー圧を修飾することにより凍結乾燥法の初期乾燥工程の間、所望の生成物温度を維持する凍結乾燥法に関する。

凍結乾燥またはフリーズドライは、生物学的物質および医薬物質の保存のために医薬業界において広く用いられている。凍結乾燥において、物質中に存在する水は、凍結工程の間に氷に変化し、ついで、初期乾燥工程の間、低圧条件下で直接昇華することにより物質から除去される。しかしながら、冷凍期間においてすべての水が氷に変化するわけではない。水の一部は、例えば処方成分および／または活性成分を含む固体マトリックス中にトラップされている。マトリックス内部の過剰に固定された水は、第二乾燥工程で、所望の残留水分レベルに減らすことができる。

すべての凍結乾燥工程、凍結、初期乾燥および第二乾燥工程は、最終生成物の特性を決定する。しかしながら、初期乾燥工程は、典型的には、工程において、最も長く、最も費用がかかる工程である。したがって、初期乾燥工程の最適化により、凍結乾燥法の経済性および効率が有意に改善される。

凍結乾燥は、生物学的物質および医薬物質の保存に関して、非常に効果的であるが、また非常に費用のかかる工程である。凍結乾燥は、凍結、初期乾燥および第二乾燥工程の連続した工程を含む。初期乾燥工程は、凍結乾燥法の最も長い工程であるだけでなく、棚温度およびチャンバー圧のプロセスパラメータを含むプロセスパラメータのずれに最も感受的である。

生物学的物質および医薬物質に関する現在の凍結乾燥法は、一定の棚温度および一定のチャンバー圧を、初期乾燥工程の間維持する。実験室規模の凍結乾燥機、パイロット規模の凍結乾燥機および商業規模の凍結乾燥機の操作は、一定の棚温度および一定のチャンバー圧が初期乾燥工程の間維持される場合、単純化されている。

初期乾燥工程の長さ、そして費用を減らすことが望ましい。本発明の種々の具体例により、初期乾燥工程の長さを、物質の生成物温度を物質のターゲット温度またはそれよりわずかに低い温度に維持することにより減らすことができる。

一の態様において、本発明は、物質を凍結乾燥する方法である。該方法は、初期乾燥工程の間、設計初期乾燥サイクルに従って、チャンバー圧および棚温度の両方を修飾する工程を含む。

一の具体例において、さらに、該方法は、物質の生成物温度プロファイルに基づいて物質の設計初期乾燥サイクルを生成する工程を含む。他の態様において、該発明は、さらに物質のケーク耐性に基づいて物質の生成物温度プロファイルを計算する工程を含む。さらなる具体例において、該方法は、さらにバイアルの熱伝達率に基づいて物質の生成物温度プロファイルを生成する工程を含む。他の具体例において、生成物温度プロファイルは、実験室、パイロットまたは商業規模の凍結乾燥機において行われた初期乾燥工程において得られた生成物温度データを用いて計算する。

一の具体例において、設計初期乾燥サイクルは、物質の温度を、物質のターゲット温度またはそれより低い温度に維持する。他の具体例において、設計初期乾燥サイクルは、物質のターゲット温度の約１５℃内に物質の温度を維持する。さらなる具体例において、設計初期乾燥サイクルは、物質のターゲット温度の約５℃内に物質の温度を維持する。他の具体例において、チャンバー圧および棚温度を、同時に修飾する。

さらなる具体例において、設計初期乾燥サイクルを経た物質は、生物学的物質、医薬物質、約１ｍｇ／ｍｌ〜１５０ｍｇ／ｍｌの範囲の溶液中タンパク質濃度を有する溶質、約１ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの範囲の溶液中タンパク質濃度を有する溶質、シュークロース、グリシン、塩化ナトリウム、ラクトースおよびマンニトールからなる群から選択される増量剤、シュークロース、トレハロース、アルギニンおよびソルビトールからなる群から選択される安定化剤、および／またはトリス、ヒスチジン、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩およびコハク酸塩からなる群から選択されるバッファーを含む。

さらなる具体例において、設計初期乾燥サイクルの初期乾燥工程は、商業規模の凍結乾燥機、パイロット規模の凍結乾燥機、または実験室規模の凍結乾燥機において行われる。

他の態様において、本発明は、設計初期乾燥サイクルを記録するのに適応したコンピュータが読み取り可能な媒体、コンピュータが読み取り可能な媒体に電気的に接続され、設計初期乾燥サイクルを実行するのに適応したプロセッサ、プロセッサに電気的に接続され、プロセッサから受けた命令に対して凍結乾燥チャンバーの圧力を修飾するのに適応したチャンバー圧モジュール、およびプロセッサに電気的に接続され、プロセッサから受けた命令に対して凍結乾燥チャンバーの棚温度を修飾するのに適応した棚温度モジュールを含む物質を凍結乾燥するための装置である。

図面において、参照文字は、一般的に、異なる視点においても同じ部分を意味する。図面は、一般的に本発明の原理を説明するが、スケール、強調を必要としない。以下の記載において、本発明の種々の具体例は、以下の図面を参照して記載する：
図１は、棚温度を約−２７℃で一定に保ち、チャンバー圧を約５３ｍＴｏｒｒで一定に保った、４．５％シュークロース溶液の代表的な初期乾燥工程のプロセスパラメータおよび物質特性のグラフによる説明図である。
図２は、棚温度を０℃で一定に保ち、チャンバー圧を５０ｍＴｏｒｒで一定に保った、１０ｍｇ／ｍｌタンパク質濃度での物質の代表的な初期乾燥工程のプロセスパラメータおよび物質特性のグラフによる説明図である。
図３は、チャンバー圧を約５０ｍＴｏｒｒで一定に保ち、棚温度を臨界値以下の生成物温度を保持するように初期乾燥工程の間調節する、実験室規模での５０ｍｇ／ｍｌタンパク質濃度での物質の代表的な初期乾燥工程のプロセスパラメータおよび物質特性のグラフによる説明図である。
図４は、チャンバー圧を約５０ｍＴｏｒｒで一定に保ち、棚温度を、臨界値より低い生成物温度を保持するために初期乾燥工程の間調節する、１０ｍｇ／ｍｌタンパク質濃度での物質の代表的な初期乾燥工程のプロセスパラメータおよび物質特性のグラフによる説明図である。二段階棚温度プログラムは、商業規模での凍結乾燥サイクルの実施について設計された。
図５は、棚温度を約−２５℃で一定に保ち、チャンバー圧を初期乾燥工程の間調節する、２５ｍｇ／ｍｌタンパク質濃度での物質の代表的な初期乾燥工程のプロセスパラメータおよび物質特性のグラフによる説明図である。
図６は、棚温度およびチャンバー圧の両方を初期乾燥工程の間調節する、１０ｍｇ／ｍｌタンパク質濃度での物質の代表的な初期乾燥工程のプロセスパラメータおよび物質特性のグラフによる説明図である。
図７は、代表的なパイロット凍結乾燥機中のチャンバー圧の関数としての、代表的なバイアルの熱伝達率のグラフによる説明図である。
図８は、代表的な設計初期乾燥サイクルのグラフによる説明図である。
図９は、商業規模パイロット凍結乾燥機中の５％シュークロース溶液に関する推定生成物温度プロファイルに対するプロセスバリエーションの代表的な効果のグラフによる説明図である。
図１０は、図９でグラフにより説明した商業規模パイロット凍結乾燥機における５％シュークロース溶液に関するプロセスバリエーションの効果の代表的なデータを説明する。
図１１は、本発明の実施形態による凍結乾燥装置の配置図である。

凍結乾燥は、凍結、初期乾燥および第二乾燥工程の逐次工程を含む。凍結乾燥法において最も長く、したがって最も費用がかかる初期乾燥工程は、棚温度およびチャンバー圧のプロセスパラメータを含むプロセスパラメータのずれに非常に感受性である。

生物学的物質および医薬物質に関する現在の凍結乾燥法は、一定の棚温度および一定のチャンバー圧を初期乾燥工程にわたって保持し、凍結乾燥法の初期乾燥工程を単純化している。しかしながら、初期乾燥工程の期間を通して一定の棚温度およびチャンバー圧プロセスパラメータは、初期乾燥工程の効率を下げ、初期乾燥工程のコストを増大させる。

初期乾燥工程を短くし、したがって費用を減らすことが望ましい。本発明の種々の具体例に置いて、初期乾燥工程の長さは、棚温度およびチャンバー圧のプロセスパラメータを修飾して、初期乾燥工程の間、物質のターゲット温度、またはそれよりわずかに低い温度の生成物温度を維持することにより短くする。物質の生成物温度は、凍結乾燥の間、所定の時点での物質の温度である。パイロット規模の凍結乾燥機または実験室規模の凍結乾燥機を用いてインタイムで測定する場合、物質の生成物温度は、バイアルの底のすぐ上の物質の位置で測定する。物質のターゲット温度は、凍結乾燥の間のある時点での物質の望ましい温度であり、物質の崩壊温度の約２−３℃下である。物質の崩壊温度は、凍結の間に、物質の構造的な完全性が崩壊する温度である。

初期乾燥工程の間の熱と質量バランスの関係を以下の等式により記載する：
等式１

［式中：
∂ｍ／∂ｔ−昇華速度、
Ｋ_ｖ−バイアルの熱伝達率、
Ｔ_{ｓｈｅｌｆ}−棚温度（典型的には、熱伝導液体の内部温度）、
Ｔ_{ｐｒｏｄｕｃｔ}−生成物温度（典型的には、バイアルの底のすぐ上で測定される）、
ΔＨ_Ｓ−昇華の比熱、
Ｓ_ｏｕｔ−バイアルの外部表面積、
Ｓ_ｉｎ−バイアルの内部表面積、
Ｐ_ｓｕｂｌ−昇華表面の水蒸気圧、
Ｐ_{チャンバー}−チャンバー圧、および
Ｒ（ｈ）_ｉ−乾燥層高度（ｈ）_ｉでの乾燥ケーク耐性］

初期乾燥工程の間、昇華の比熱（ΔＨ_Ｓ）、バイアルの外部表面積（Ｓ_ｏｕｔ）、バイアルの内部表面積（Ｓ_ｉｎ）、およびバイアルの熱伝達率（Ｋ_ｖ）は、相対的に一定に保持される。しかしながら、水が物質から除去され、昇華面がバイアルの頂部からバイアルの底部にゆっくりと移動するので、総ケーク耐性は、物質内の乾燥層の発達によりゆっくりと増加する。

ケーク耐性は、乾燥多孔質物質の、昇華の際に生じる水蒸気の流れに対する耐性である。一般的に、ケーク耐性は、物質内の固体の濃度、および凍結乾燥を受ける物質の性質に依存する。ケーク耐性は、物質内の固体濃度が増加するにしたがって増加する。

しかしながら、固体濃度は、ケーク耐性に影響を与える唯一のファクターではない。例えば、生物学的物質（例えば、タンパク質、ペプチドおよび核酸）および医薬物質（例えば、小分子）を含む、凍結乾燥を受ける物質は、大抵、増量剤、安定化剤、バッファーおよび溶媒に加え、他の製品処方成分を含む。代表的な増量剤は、シュークロース、グリシン、塩化ナトリウム、ラクトースおよびマンニトールを含む。代表的な安定化剤は、シュークロース、トレハロース、アルギニンおよびソルビトールを含む。代表的なバッファーは、トリス、ヒスチジン、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩およびコハク酸塩を含む。代表的な付加的な処方成分は、酸化防止剤、界面活性剤および等張化成分を含む。処方成分は、物質のケーク耐性に影響を及ぼし得、したがって、選択物質を効果的に凍結乾燥するのに必要なプロセスパラメータに影響を与える。代表的な溶媒は、水、有機溶媒および無機溶媒を含む。代表的な物質、５％シュークロース溶液は、同じ固体濃度を有するマンニトール−シュークロースバッファーよりもケーク耐性が比較的低い。シュークロースは、−３２℃近くの温度で部分的な崩壊を受け、その結果、より大きな細孔が形成され、したがって、水蒸気流に対する耐性が低い。これは、マンニトールを基礎とする処方と比較して、５％シュークロース溶液のケーク耐性が比較的小さい原因であり得る。結果として、５％シュークロース溶液の生成物温度は、凍結乾燥の初期乾燥工程の間５℃以上増加しない。

図１は、棚温度を約−２７℃で一定に保ち、チャンバー圧を約５３ｍＴｏｒｒで一定に保った、４．５％シュークロース溶液の代表的な初期乾燥工程のプロセスパラメータおよび物質特性のグラフによる説明図である。図１において説明する代表的な初期乾燥工程により、棚の中心に位置するバイアル中の物質の生成物温度は−４４℃から−３９℃に増加し、棚の端に位置する物質の生成物温度は、−４２℃から−３９℃に増加した。典型的には、５℃の生成物温度の増加は小さいと考えられる。典型的には５℃の生成物温度の増加の場合、凍結乾燥機の棚温度および／またはチャンバー圧を修飾することの複雑さの増大は、初期乾燥工程の期間の減少という利点を上回り得る。したがって、一定の棚温度および一定のチャンバー圧であるプロセスパラメータは、この物質に関しては経済的である。

実際に、凍結乾燥の初期乾燥工程の間の５℃の生成物温度の増加は、温度の適度な上昇の代表例である。したがって、５％シュークロース溶液の場合、例えば凍結乾燥の初期乾燥工程の間、棚温度および／またはチャンバー圧プロセスパラメータは変化させる必要はない。同様に、同程度の低タンパク質濃度であり、相対的に小さい、例えば５％未満の固体濃度である同様の物質の初期乾燥工程の間の棚温度および／またはチャンバー圧プロセスパラメータは変化させる必要はない。

しかしながら、物質の固体濃度が増大すると、例えばタンパク質濃度が増大すると、物質のケーク耐性も増加する。より高い固体濃度もまた、棚温度およびチャンバー圧を一定に保った初期乾燥工程の間の生成物温度を大きく増大させる。

図２は、棚温度を０℃で一定に保ち、チャンバー圧を５０ｍＴｏｒｒで一定に保った、１０ｍｇ／ｍｌタンパク質濃度での物質の代表的な初期乾燥工程のプロセスパラメータおよび物質特性のグラフによる説明図である。代表的なより高いタンパク質濃度の初期乾燥工程において、物質の生成物温度は−４０℃から−１８℃に増加した。生成物温度が２２℃増加することは、経済的に非常に受け入れられないと考えられる。さらに、物質の生成物温度は、そのターゲット温度の−２０℃よりも高くなる。したがって、一定の値に選択したプロセスパラメータを保持することは、この高タンパク質濃度物質に関しては経済的に受け入れられないと考えられる。

図２に示したより高いタンパク質濃度物質の生成物温度は、棚温度および／またはチャンバー圧プロセスパラメータを、一定であるが相対的に小さい値に再設定することにより、凍結乾燥の初期乾燥工程の間、ターゲット温度の−２０℃より低い温度に保持することができる。棚温度およびチャンバー圧の一定のプロセスパラメータは、等式１を用いて計算することができ、これにより初期乾燥工程の最終時点でターゲット温度を超えることはない。より高いタンパク質濃度物質またはより高いケーク耐性物質の凍結乾燥に関して一定の棚温度および一定のチャンバー圧を選択することは、製造の観点から安全かつ単純であるが、この方法は、初期乾燥工程に非常に時間がかかり、したがって、非常に費用がかかる。

しかしながら、等式１の解析により、一定の棚温度および一定のチャンバー圧に保持することが、高タンパク質濃度物質または高ケーク耐性物質に関する初期乾燥工程を行うのに最も経済的ではないことが示唆されている。別として、棚温度およびチャンバー圧のいずれか、および／または両方のプロセスパラメータは、初期乾燥工程の間の物質の最適な生成物温度を保持するのに初期乾燥工程を行う間修飾することができる。

数学的モデルを、等式１に基づいて構築することができる。代表的な数学的モデルは、チャンバー圧および棚温度プロセスパラメータ、乾燥生成物ケーク耐性、バイアルの熱伝達率、および生成物温度の間の関連性を記載する。数学的モデルは、選択物質の生成物温度プロファイルを計算するのに利用することができる。第１に、数学的モデルは、特定の物質の生成物温度を、初期乾燥工程の間のプロセスパラメータの個々の時点で測定した公知の生成物特性を用いて予測するのに用いることができる。生成物温度の予測に続いて、初期乾燥工程の個々の時点での昇華速度を、数学的モデルを用いて計算することができ、時間の関数としてプロットすることができる。プロセスの個々の時点での昇華した水の合計質量は、昇華した水の計算量が物質に含有される水の総量に達するまでの昇華速度プロファイルを積分することにより推定することができる。特定の物質の初期乾燥工程の間、初期乾燥工程の間の棚温度および／またはチャンバー圧のプロセスパラメータを操作することにより、最適な生成物温度プロファイルを維持することができる。

好ましい具体例により、上記した等式１に基づく数学的モデルは、選択物質に関する生成物温度プロファイルを計算するのに用いられる。初期乾燥工程の間の生成物温度プロファイルを十分記載したいずれの数学的モデルは、設計初期乾燥サイクルを生成するのに用いることができる。好ましい数学的モデルにより、初期乾燥工程の間、実際の生成物温度の１℃以内、または物質のターゲット温度の２℃以内またはそれより低い温度で、生成物温度プロファイルを計算することができる。

実験室、パイロットまたは商業規模での初期乾燥サイクルで得られた生成物温度プロファイルは、物質の生成物温度が、初期乾燥工程の間、選択物質のターゲット温度またはそれより低い温度に実質的に一定に保持される設計初期乾燥サイクル（計算したケーク耐性およびバイアルの熱伝達率に基づく）を生成するのに用いられる。好ましい具体例において、設計初期乾燥サイクルは、初期乾燥工程の間、ターゲット温度の約１℃以内の物質の生成物温度を維持する。他の具体例において、設計初期乾燥サイクルは、ターゲット温度の約５℃以内の、低崩壊温度、例えば約−３０℃の崩壊温度を有する物質の生成物温度を維持する。低崩壊温度を有する代表的な物質は、シュークロースである。他の具体例において、設計初期乾燥サイクルは、ターゲット温度の約１５℃以内の、相対的に高い崩壊温度、例えば約−５℃〜−２０℃の崩壊温度を有する物質の生成物温度を維持する。

ターゲット温度はまた、物質の臨界温度として記載され、物質の崩壊温度よりも約２〜３℃低い温度である。物質の臨界温度は、液層と気体層の区別が存在しない温度である。臨界温度に達した場合、気体および液層の特性は同じになり、その結果一の層：超臨界流体となる。臨界温度を超えると、圧力を増加しても液体は形成することができないが、十分に加圧すると固体は形成し得る。物質によっては、物質の臨界温度は、物質の崩壊温度と同じであり得る。物質を、物質のターゲット温度にまたはそれよりもわずかに低い温度に維持することにより、初期乾燥工程は最も短く、最も効果的になる。

一の具体例において、最初に棚温度を凍結乾燥機が許容する最大限の温度に上げることにより、生成物温度を、物質のターゲット温度に、またはそれよりもわずかに低い温度に維持する。一の具体例において、凍結乾燥機が許容する最大限の温度は、約−３０℃〜６０℃であり、より好ましくは０℃〜６０℃であり、最も好ましくは約２０℃〜６０℃である。

初期乾燥工程の開始時において、ケーク耐性は、初期乾燥速度または昇華速度の効率性において有意な因子ではない；生成物温度は相対的に低い；生成物温度は、大部分がチャンバー圧に依存する。物質から水を除去すると、生成物の乾燥層が形成し始める。生成物乾燥層が形成し始める時点で、生成物温度は、生成物温度が物質のターゲット温度に達するまでゆっくりと上昇し始める。物質がそのターゲット温度に達すると、棚温度またはチャンバー圧のいずれかあるいは両方のプロセスパラメータは、物質のターゲット温度に、またはそれよりわずかに低い温度に物質を維持するように同時に調節される。

残りの初期乾燥工程を継続し、棚温度およびチャンバー圧をモニターし、所望により要すれば、物質のターゲット温度に、またはそれよりわずかに低い温度に生成物温度を維持するように調節または修飾する。調節または修飾なる用語は、プロセスパラメータに関して用いられる場合、パラメータの値を大きくする、および／またはパラメータの値を小さくすることを意図すると理解される。

図３は、チャンバー圧を約５０ｍＴｏｒｒで一定に保ち、棚温度を初期乾燥工程の間調節する、５０ｍｇ／ｍｌタンパク質濃度での物質の代表的な初期乾燥工程のプロセスパラメータおよび物質特性のグラフによる説明図である。チャンバー圧を一定に保ち、棚温度を修飾した代表的な初期乾燥工程において、棚温度は、約２０℃まで約１℃／分の速度で上昇した。棚温度が最初の高い温度である約２０℃に達すると、棚温度をこの温度で約３時間保持した。この乾燥期間後、棚温度を約−１０℃、またはそれよりわずかに低い温度にゆっくりと下げた。

図４は、チャンバー圧を約５０ｍＴｏｒｒで一定に保ち、棚温度を初期乾燥工程の間調節する、１０ｍｇ／ｍｌタンパク質濃度での物質の代表的な初期乾燥工程のプロセスパラメータおよび物質特性のグラフによる説明図である。チャンバー圧を一定に保持し、棚温度を修飾した代表的な初期乾燥工程において、棚温度を約０℃にゆっくりと上昇させた。生成物温度が約−２０℃のターゲット温度に達すると、棚温度をゆっくりと約−１０℃まで下げ、初期乾燥工程が終わるまでこの温度を保持した。生成物温度を、初期乾燥工程の間、ターゲット温度に、またはそれよりわずかに低い温度に保持した。

図５は、棚温度を約−２５℃で一定に保ち、チャンバー圧を初期乾燥工程の間調節する、２５ｍｇ／ｍｌタンパク質濃度での物質の代表的な初期乾燥工程のプロセスパラメータおよび物質特性のグラフによる説明図である。棚温度を一定に保持し、チャンバー圧を修飾した代表的な初期乾燥工程において、チャンバー圧は、最初に約７５ｍＴｏｒｒの圧に設定した。約５０ｍＴｏｒｒよりも高いチャンバー圧を、昇華速度が最大値を有する初期乾燥工程の開始時に選択した。約−２５℃の相対的に低い棚温度を、ケーク耐性が相対的に低い初期乾燥工程の開始時に選択し、生成物温度を物質のターゲット温度より低い約−３１．４℃に保持した。生成物温度が約−３４℃に達すると、チャンバー圧を約５０ｍＴｏｒｒに減らし、生成物温度をターゲット温度より低く保持した。初期乾燥工程の最終部において、チャンバー圧を再び約４０ｍＴｏｒｒに減らし、生成物温度を初期乾燥工程の残りの間、ターゲット温度より低く保持した。

図６は、棚温度およびチャンバー圧の両方を初期乾燥工程の間調節する、１０ｍｇ／ｍｌタンパク質濃度での物質の代表的な初期乾燥工程のプロセスパラメータおよび物質特性のグラフによる説明図である。棚温度およびチャンバー圧の両方を修飾した代表的な初期乾燥工程において、両方のプロセスパラメータを、同時に３つの時点で修飾した。他の具体例において、棚温度は、チャンバー圧を修飾する前、および／または後に修飾する。

滅菌要求、および市販の生物学的物質および医薬物質凍結乾燥設備における充填および取り出しプロセスの自動化のために、インタイム生成物温度センサーを現在の商業規模の凍結乾燥機に導入することは不可能である。したがって、生成物温度をモニターし、それに対して、棚温度および／またはチャンバー圧を修飾して、最適な生成物温度プロファイルを維持することは不可能である。しかしながら、数学的モデルは、特定の物質の設計初期乾燥サイクルを計算および／または実証するのに用いることができる。ついで、商業規模またはパイロット規模の凍結乾燥機は、設計初期乾燥サイクルに準じてプログラムして、初期乾燥サイクルにおける１またはそれ以上の既定の時点で、既定の値に変更することにより棚温度および／またはチャンバー圧を修飾して、選択物質に関する初期乾燥工程を最適化することができる。

初期乾燥サイクルの間、３つのプログラムされたパラメータ−棚温度、チャンバー圧および時間−により、得られた生成物温度プロファイルが生成される。これらのプログラムされたパラメータはまた、昇華速度および棚からバイアルへの熱移動の速度および効率を含む凍結乾燥機のパフォーマンスに影響を与える。最適なプロセスパラメータを、インタイム生成物温度センサーを備えた実験室規模の凍結乾燥機を用いて測定し、および／または計算し、選択物質のパイロット規模または商業規模の凍結乾燥に関する設計初期乾燥サイクルを生成することができる。

一の具体例において、インタイムプロセスパラメータ測定を行う前に、選択物質の生成物特性を測定することができる。代表的な生成物特性は、生成物水分含量、液体生成物密度、凍結した生成物密度、および乾燥生成物の高さの関数としての生成物ケーク耐性を含む。また、バイアル特性も測定することができる。代表的なバイアル特性は、バイアル充填容量、バイアル構造および、圧力の関数としてのバイアルの熱伝達率を含む。凍結乾燥チャンバー特性もまた測定することができる。代表的な凍結乾燥チャンバー特性は、エッジ効果としても知られている凍結乾燥機壁またはドアから生成物への熱放射を含む。

上記に同定した生成物、バイアルおよび／またはチャンバー特性のいくつかまたはすべてを知ることにより、さらに凍結乾燥法特性を、当業者に公知の等式を用いて計算することができる。代表的な計算することができるさらなる特性は、あらゆる時点での凍結した物質の層を通る熱流束、昇華の総熱流束、個々のバイアルにおける昇華速度、初期乾燥時間の関数としての昇華速度、昇華表面での圧力、サイクルの種々の時点での昇華表面での温度、サイクルの種々の時点での昇華した氷の量、初期乾燥の開始時およびサイクルの種々の時点での凍結した層の厚さ（また、ケークの高さとしても記載されている）、および総昇華サイクル時間を含む。

好ましい具体例において、設計初期乾燥サイクルは、少なくとも１つの初期乾燥サイクルにおいて、実験室規模の凍結乾燥機中のインタイム生成物温度センサーを用いて、プロセスパラメータおよび選択物質の生成物特性を測定し、ついで、上に詳述した数学的モデルに従ってプロセスパラメータを最適化する。初期乾燥サイクルは、物質の生成物温度が、初期乾燥工程の間、物質のターゲット温度、またはそれよりわずかに低い温度、あるいは約１℃以内に維持される場合に最適化される。

数学的モデルを用いて、予測により、選択物質の初期乾燥工程の全工程にわたるプロセスパラメータ、および生成物特性の関数としての続くサイクルの生成物温度プロファイルを生成する。生成物温度プロファイル推定および公知のパイロット規模または商業規模の凍結乾燥機の特性（バイアルの熱伝達率およびエッジ効果を含む）を用いて、初期乾燥サイクルを、選択物質を効率的な凍結乾燥に関するパイロット規模または商業規模の凍結乾燥機について設計することができる。

一の具体例において、凍結乾燥機のチャンバー圧は、少なくとも１つの初期乾燥サイクルの間の公知の圧力に調節され、生成物温度プロファイルは、数学的モデルを用いて、適当かつ任意に調節可能な棚温度を最適化することにより生成される。他の具体例において、凍結乾燥機の棚温度を、少なくとも１つの初期乾燥サイクルの間、公知の温度に調節し、生成物温度プロファイルを、数学的モデルを用いて、適当かつ任意に調節可能なチャンバー圧を最適化することにより生成することができる。さらなる具体例において、生成物温度プロファイルは、物質およびバイアルの生成物特性が知られている数学的モデルを用いて、適当かつ任意に調節可能なチャンバー圧および棚温度を最適化することにより生成することができる。

バイアルの熱伝達率は、短期間の昇華の間に失った重量から計算される。バイアルの熱伝達率は、以下の等式を用いて計算することができる：
等式２

［式中：
Ｋ_Ｖ−バイアルの熱伝導流体から生成物への熱伝達率；
ΔＨ_Ｓ−氷の昇華熱；
Δｍ−氷の昇華によるバイアルの平均喪失重量；
Ｓ_ｏｕｔ−バイアルの底部の表面積；
ΔＴ_ｉ−ｉ時点での生成物と棚の間の実際の温度勾配；および
ｔ_ｉ−氷の昇華の間の所定の（記録）時点］

一の代表的な凍結乾燥機において、チャンバー圧の関数としてのバイアルの熱伝達率を、３つのサイズの一般的に用いられる管状バイアル、パイロット規模の凍結乾燥機の中心にあるバイアルおよび凍結乾燥機のエッジにあるバイアルの両方に関して測定した。図７は、代表的なパイロット凍結乾燥機中のチャンバー圧の関数としての、代表的なバイアルの熱伝達率のグラフによる説明図である。典型的な試験のすべてにおいて、商業規模パイロット凍結乾燥機における熱伝達率は、実験室規模の凍結乾燥機で測定した熱伝達率よりも低かった。

代表的な設計初期乾燥サイクルは、上に詳述した等式１に基づく数学的モデルに測定した数値を導入することにより得た。図８は、代表的な設計初期乾燥サイクルのグラフによる説明図である。商業規模パイロット凍結乾燥機において設計初期乾燥サイクルに基づいて予測した生成物温度プロファイルは、同じ選択された分子の実験室規模の凍結乾燥の間に測定した生成物温度値と一致し、設計初期乾燥サイクルを実証した。

さらに等式１に基づく数学的モデルを、設計初期乾燥サイクルの間の生成物温度プロファイルのプロセス偏差の影響を評価し、設計初期乾燥サイクルロバスト性を評価するために用いた。図９は、パイロット凍結乾燥機中の５％シュークロース溶液に関する推定生成物温度プロファイルに対するプロセスバリエーションの代表的な効果のグラフによる説明図である。代表的な具体例において、バイアルのエッジの熱流束を評価し、バイアルの中心のものよりも２倍高かった。物質は、棚温度の最大バリエーションの５℃およびチャンバー圧の最大バリエーションの２０ｍＴｏｒｒに耐えることができることが評価され、２つの最悪の状況を図９に示す。代表的な推定生成物温度プロファイルは、真ん中の曲線として説明されている。上の曲線は、代表的なエッジのバイアルを説明し、実質的にターゲットまたは崩壊温度よりも高い温度で乾燥することが示されている。下の曲線は代表的な中心のバイアルを説明し、設計初期乾燥サイクルの最後で初期乾燥工程が完全でないことが示されている。図１０は、図９でグラフにより説明したパイロット凍結乾燥機における５％シュークロース溶液に関するプロセスバリエーションの効果の代表的なデータを説明する。

一の具体例において、設計初期乾燥サイクルは、初期乾燥工程の間に少なくとも１回は棚温度を修飾する。他の具体例において、設計初期乾燥サイクルは、初期乾燥工程の間に少なくとも１回チャンバー圧を修飾する。さらなる具体例において、設計初期乾燥サイクルは、初期乾燥工程の間に少なくとも１回、棚温度およびチャンバー圧を各々修飾する。

他の態様において、本発明は、選択物質について設計初期乾燥サイクルを実行するようにプログラムされた、商業規模の凍結乾燥機、パイロット規模の凍結乾燥機、または実験室規模の凍結乾燥機である。図１１は、本発明の実施形態による凍結乾燥機１０の配置図である。

図１１に関して、一の具体例において、凍結乾燥機１０は、凍結乾燥チャンバー４０中の選択した生物学的物質または医薬物質（示していない）を凍結乾燥するのに適応しており、コンピュータが読み取り可能な媒体１２、プロセッサ１４、チャンバー圧モジュール１６および棚温度モジュール１８を含む。コンピュータが読み取り可能な媒体１２は、設計初期乾燥サイクルを記録するのに適応する。プロセッサ１４は、電気的接続２２により、コンピュータが読み取り可能な媒体１２に接続されており、設計初期乾燥サイクルを実行するのに適応する。チャンバー圧モジュール１６は、電気的接続２４により、プロセッサ１４に接続されており、電気的接続２８により、凍結乾燥チャンバー４０に接続されている。チャンバー圧モジュール１６は、プロセッサ１４から受けた命令に応答して凍結乾燥チャンバー４０の圧力を修飾するのに適応する。棚温度モジュール１８は、電気的接続２６により、プロセッサ１４に接続されており、電気的接続３０により、凍結乾燥チャンバー４０に接続されている。棚温度モジュール１８は、プロセッサ１４から受けた命令に応答して凍結乾燥チャンバー４０の棚温度を修飾するのに適応する。

プログラムされた凍結乾燥機の一の具体例において、凍結乾燥機は、初期乾燥工程の間に少なくとも１回棚温度を修飾するようにプログラムされている。別の具体例において、凍結乾燥機は、初期乾燥工程の間に少なくとも１回チャンバー圧を修飾するようにプログラムされている。さらなる具体例において、凍結乾燥機は、初期乾燥工程の間に少なくとも１回棚温度およびチャンバー圧の各々を修飾するようにプログラムされている。

本発明は、本発明の精神または本質的特性を逸脱することなく他の特定の形態で具体化することができる。したがって、本発明の具体例は、限定するものではなく、説明するためのものであると考えられるべきであり、本発明の範囲は、前記明細書よりもむしろ特許請求の範囲により示されており、特許請求の範囲と等価の意味および範囲内のすべての変更は、本願に包含される。

Claims (20)

1. 初期乾燥工程の間に、設計初期乾燥サイクルに従って、チャンバー圧および棚温度の両方を修飾する工程を含む物質を凍結乾燥する方法。
2. 物質に関する生成物温度プロファイルに基づいて、物質に関する設計初期乾燥サイクルを生成する工程を含む、請求項１記載の方法。
3. さらに、物質のケーク耐性に基づいて、物質に関する生成物温度プロファイルを計算する工程を含む、請求項２記載の方法。
4. さらに、バイアルの熱伝達率に基づいて、物質に関する生成物温度プロファイルを計算する工程を含む、請求項２記載の方法。
5. 生成物温度プロファイルを、実験室、パイロットまたは商業規模の凍結乾燥機で実施された初期乾燥工程の間に取得した生成物温度データを用いて計算する、請求項２記載の方法。
6. 設計初期乾燥サイクルが、物質のターゲット温度で、またはそれより低い温度で物質の温度を維持する、請求項１〜５いずれか１項記載の方法。
7. 設計初期乾燥サイクルが、物質のターゲット温度の約１５℃内に物質の温度を維持する、請求項１〜５いずれか１項記載の方法。
8. 設計初期乾燥サイクルが、物質のターゲット温度の約５℃以内に物質の温度を維持する、請求項７記載の方法。
9. チャンバー圧および棚温度を同時に修飾する、請求項１〜８いずれか１項記載の方法。
10. 物質が生物学的物質を含む、請求項１〜９いずれか１項記載の方法。
11. 物質が医薬物質を含む、請求項１〜１０いずれか１項記載の方法。
12. 物質が、約１ｍｇ／ｍｌ〜１５０ｍｇ／ｍｌの範囲の溶液中タンパク質濃度を有する溶質を含む、請求項１〜１１いずれか１項記載の方法。
13. 物質が、約１ｍｇ／ｍｌ〜５０ｍｇ／ｍｌの範囲の溶液中タンパク質濃度を有する溶質を含む、請求項１〜１２いずれか１項記載の方法。
14. 物質が、シュークロース、グリシン、塩化ナトリウム、ラクトースおよびマンニトールからなる群から選択される増量剤を含む、請求項１〜１３いずれか１項記載の方法。
15. 物質が、シュークロース、トレハロース、アルギニンおよびソルビトールからなる群から選択される安定化剤を含む、請求項１〜１４いずれか１項記載の方法。
16. 物質が、トリス、ヒスチジン、クエン酸塩、酢酸塩、リン酸塩およびコハク酸塩からなる群から選択されるバッファーを含む、１〜１５いずれか１項記載の方法。
17. 初期乾燥工程が商業規模の凍結乾燥機にて行われる、請求項１〜１６いずれか１項記載の方法。
18. 初期乾燥工程がパイロット規模の凍結乾燥機にて行われる、請求項１〜１６いずれか１項記載の方法。
19. 初期乾燥工程が実験室規模の凍結乾燥機にて行われる、請求項１〜１６いずれか１項記載の方法。
20. ａ）設計初期乾燥サイクルを記録するのに適応したコンピュータが読み取り可能な媒体と；
    ｂ）コンピュータが読み取り可能な媒体に電気的に接続され、設計初期乾燥サイクルを実行するのに適応したプロセッサと；
    ｃ）プロセッサに電気的に接続され、プロセッサから受けた命令に応じて、凍結乾燥チャンバーの圧力を修飾するのに適応したチャンバー圧モジュールと；
    ｄ）プロセッサ．プロセッサに電気的に接続され、プロセッサから受けた命令に応じて、凍結乾燥チャンバーの棚温度を修飾するのに適応した棚温度モジュール
    とを含む、物質を凍結乾燥するための装置。

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