JP2016523353A - フリーズドライ工程を監視および制御するための表面熱流束測定の利用 - Google Patents
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Abstract
Description
(技術分野)
本発明はフリーズドライ工程の監視および制御のための方法および、より特に、そのような監視および制御のための表面熱流束測定の使用に関する。
従来、システムの多くの点から温度のみを測定して、フリーズドライ工程を監視および制御していた。しかし、温度変化は熱伝導事象の最終的な結果であるため、温度のみの認識は、前記フリーズドライ工程を監視および最適化するためには十分ではない。ほとんどケースにおいて、望ましくない温度変化が検出された瞬間、望ましくない温度変化を直すための修正を何かするには遅すぎる。
前記フリーズドライ工程における凍結は、凝集工程と、あらかじめ解凍された製品を、前記氷晶間の固定マトリクス中に集中させる氷晶構造を作るための、凝集後の温度処理から成る。代表的には、熱伝導の違いにより凝集はランダム形式で起こり、一つのバッチを通じて不整合な結晶化につながって、異なる乾燥パフォーマンスおよび不整合な製品に帰結する。適切な結晶構造はきれいなケークをつくるが、このことは同時に乾燥時間全体を短縮する。乾燥をしやすくする整合な結晶構造を作るために、制御された凝集を適切な温度処理と組み合わせる。
乾燥はさらに一次乾燥工程および二次乾燥工程に分けられる。一次乾燥は凍結された製品中の氷が直接水蒸気に変わる昇華工程であり、その水蒸気はその後、棚の上のバイアルまたはトレー中の凝縮された製品のマトリクスを残しながら、冷たい凝固表面上で凝固する。二次乾燥は脱着工程である。凝集された製品マトリクス中に残っている水分を、長期安定性の面で製品にとって最適なレベルにまで減少させる。
フリーズドライ工程の監視および制御は、温度変化が起こる前に検出された熱流束変化に反応することによって向上することができる。熱流束測定の一つの方法は、表面を通じての温度伝導の、単位面積当たりの単位時間あたりのエネルギーの観点から、正確な直接読み取りを得るように設計された、表面熱流束センサを用いることである。
1−凝集、
2−凍結凝縮中の結晶成長、および
3−凍結凝縮(非晶質製品)極大凍結濃縮体または凍結分離(共晶製品)
これらの工程のそれぞれを監視および制御することができるならば、整合的な氷構造をそれぞれのバイアル内部だけでなく一つのバッチ全体を通じても作ることができ、したがってはっきりとより整合的な最終製品を作ることができ、一次乾燥段階の時間を短縮することもできる。
凝集の最終的な狙いは、全てのバイアルを同時に、同温度に、および同速度に凝集することである。その結果は、結晶構造を制御するための、整合的な開始点となろう。制御された凝集はすべての全てのバイアルのための整合的な開始点提供することにより、全体の凍結段階の制御のための基盤を提供する。制御された凝集事象を作るために、バイアルは液体が過冷却され全てのバイアルが所定の温度に安定化する地点まで冷却される。いったん安定になったら、触媒事象が誘導され、凝集事象を作る。バイアルは、例えば、−5℃に冷却され、製品が安定であることを確実にするために45分間保持されてよい。結晶の種が製品室に導入され、バイアル中の凝集を誘導する。このアプローチの優れた点は、実施の簡易さおよび低コストを含む。
凝集後凍結せずに残っている物質は、平衡凍結濃縮体である。棚の温度がより低減されるにつれて、エネルギーがバイアルから除去される。この凍結工程のあいだの結晶成長の速度は典型的には制御されず、変動する熱流は、バイアル内の不整合な氷構造に帰結する。結晶成長の速度に影響するもう一つの要素は、装置の熱伝導効率である。異なる棚の仕上げ、異なる熱伝導流入、および異なる熱伝導流入流量がすべて、熱伝導効率に影響を与える。凍結工程のあいだ、平衡凍結濃縮体は結晶化し、極大凍結濃縮体(Wg’)を形成する。例えば、ショ糖は20%水、80%ショ糖の極大凍結濃縮体を有する。
一度平衡凍結濃縮体が完全に結晶化すると、この工程は潜熱除去の終了に達し、残っている極大凍結濃縮体は分離(共晶)または濃縮(非晶質)を始める。本発明の方法を用いることにより、製品温度が共晶温度あるいはガラス転移温度より下に低減するまで、熱流速度を選択しかつ結晶化の速度を制御することができる。この工程のあいだの制御は、極大凍結濃縮体全体にわたって整合的な構造を作る。
熱流束測定情報をもって、サイクル最適化設計空間は定義およびプロットすることができる。棚の温度の等温線に沿った、製品温度の等温線は、質量流速−チャンバ圧力の図上にプロットすることができる。結果の情報は、ある特定のフリーズドライ機において可能である最高の処理能力のために、最適な棚温度およびチャンバ圧力を選択するために使うことができる。設計アプローチによるこの品質は、最小限度の実験で、工程理解および製品理解を最大化する。
フリーズドライ工程制御における本願の熱流束測定方法の実施は、最適化への新しい入り口となり、フリーズドライサイクルの評価コースを可能にする。時たまのバッチ測定に基づいた平均推定またはサイクル終了後の計算を行うのみの他の手法に対し、該方法は連続的なリアルタイム測定に基づいている。該方法は、冷凍から乾燥の終了である、サイクルの初めから終わりまで作用する。該方法は、実験室規模から適切なプロセス・アナリティカル・テクノロジー(PAT)としての生産へ、容易に転換され得る。
1.フリーズドライ工程の冷凍および乾燥部分の両方に用いられ得る;
2.最小限の侵略量は熱伝達機構を変化させない;
3.リアルタイム、連続的な測定;
4.研究室から生産規模で、全てのフリーズドライ装置において設置することが可能である;
5.内部および外部のコンデンサー構成両方と機能する;
6.一次乾燥の終了を決定するために用いられ得る;
7.容認できる性能包絡面を測定するための、異なる圧力での多数の製品運転の必要性を除く;
8.PATツールとして機能し、研究室から生産まで、工程のリアルタイムの監視および制御を可能にする;
9.最小限のサイクル運転で、クオリティ・バイ・デザインのための原位置情報を提供する;
10.シームレスなサイクル移動を可能にする、独立した装置およびコンテナ;
11.少量ロットから全荷重まで機能する、独立したバッチサイズ(MTMおよびTDLASは大きなバッチを必要とする);
12.直接的な測定を行い、計算における推定に依存しない(MTMは、推定されたチャンバの体積を必要とする);
13.重要な工程パラメータにおける変化、すなわちバイアル構造、製法、装置性能等を同定することが可能である;
14.ケーキ保全性ポストパワー不足、または他の装置あるいは工程機能不全かを、同定するために用いられ得る;
15.低コスト;および/または
16.容易に実施され得る。
Kv−バイアル伝熱係数
バイアル伝熱係数Kvは、乾燥工程の間、製品温度において直接的な影響を有する、重要な工程変数である。その値は、バイアルの物性、チャンバ真空レベル、および棚表面仕上げに依存する。
Kv=計算されるバイアル伝熱係数
Av=バイアルの外側の断面積
Ts=測定からの棚表面温度
Tb=バイアルの底芯における製品温度
Kvを計算するために、Tbを測定する必要があり、Tbを測定するためには熱電対が必要とされる。熱電対は、一度だけ必要とされる。いったんKvが測定されれば、Tbを計算することが可能であり、熱電対は除去される。
Dm/dt−マスフロー
熱流測定は、負荷感応型となる制御を可能にする。液体入り口温度における従来の制御は、棚における冷却または加熱負荷の実測定を有していない。負荷における変化は、製品において異なる熱処理のプロファイルを生じさせる。これは、工程を、装置の異なる部分品または異なるバッチサイズに移転するための、主要な障害である。熱流に基づいた制御は、工程を、任意のサイズの装置および負荷に対して、十分に移転可能および測定可能にする。
熱流およびマス移動方程式:
Rp=製品抵抗(Product Resistance)
製品抵抗(Product Resistance)Rpは、製品の乾燥層によって引き起こされる昇華への抵抗である。その値は、冷凍の製品である氷晶サイズ,配向および分布に依存している。現在のほとんどの装置は、Rpの直接的な測定を有していない。これは、製品が、バッチからバッチへ同様の方法で冷凍されたということを、確認する手段がないことを意味する。Rpのリアルタイムの読み取りによって、氷マトリックス特性は、乾燥工程が始まった瞬間から確認され得る。乾燥工程の間、仮に工程製品温度が乾燥層の破壊または割れ目を生じさせた場合、製品抵抗(Product Resistance)(Rp)の変化はリアルタイムにおいて監視され得る。この測定は、乾燥工程の間製品構造の完全な記録を提供し、工程検証を可能にする。
マス移動および製品抵抗(Product Resistance)(Rp)の方程式:
Ap=バイアルの内側の断面積
Pi=氷温度Tbから計算される氷の蒸気圧
Pc=チャンバ圧力
Rp=計算される乾燥された製品の層の抵抗
Tb=バイアルの底芯における製品温度
熱流情報は、以下を測定するために用いられ得る:
熱流
○凍結:
・制御された核形成のために、製品の準備ができているかを測定;
・制御された結晶成長のために、棚温度を制御;
・製品が凍結の終了に達しており、一次乾燥の準備ができているかを測定;
○一次乾燥:
・全一次乾燥工程の間、製品温度を計算;
・一次乾燥の終了(熱流がゼロに接近するとき)の測定
製品温度
○熱電対等の侵略的な温度測定方法の必要性を排除するための計算を通じて、製品温度を測定する;
○製品が、臨界温度以上に昇らないことを確認;
○制御システムにフィードバックし棚温度を調節し、製品をその臨界温度より下に常に保ち、一方棚温度を最大化し一次乾燥の時間を減らす;
マスフロー
○一次乾燥時間の終了を計算:
・マスフローおよび残留物質を計算し、一次乾燥において残された時間の量を測定;
○装置のための設計空間(QbD−クオリティ・バイ・デザイン)を定める:
・真空レベルおよび棚温度を調節し、単測における設計空間を開発する。
プロセス・アナリティカル・テクノロジー(PAT)
○任意の変化が工程に生じたかの判定に対して、熱流が変化する可能性がある。工程変化は原因と成り得るが、以下に限定されない:
・バイアル性質
・充填レベル
・装置性能
・他の原因
特徴:
−全冷凍および乾燥工程の監視および制御のための正確なプロセス・アナリティカル・テクノロジー
−設計空間を開発するためのQbDツール
−工程における変化の同定:
○バイアルにおける変化;
○充填量における変化
−崩壊またはメルトバックが起こるかどうかを測定する。
Claims (26)
- 壁と、一つまたはそれ以上の棚と、前記棚の異なる領域上に設置されフリーズドライする製品を含む、一つまたはそれ以上のバイアルあるいはトレーとを有するフリーズドライ装置における、フリーズドライ工程を監視および制御する方法であって、
前記棚の異なる領域のバイアルまたはトレーすべての場所の標本とする、一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーを選択する工程、
前記の選択されたバイアルまたはトレーと、それに隣接する、前記壁または棚の部分との間に、一つまたはそれ以上の熱流束センサを配置する工程、
前記の選択されたバイアルまたはトレーと、隣接する壁または棚の部分の間の熱流を、前記フリーズドライ工程の凍結段階のあいだ測定する工程、および
前記凍結段階のあいだ前記製品中に均一な氷晶を作るように、前記棚の温度を制御して前記熱流を凍結の結晶成長期の間じゅう所定の水準に保つ工程、を含むことを特徴とする方法。 - 一つまたはそれ以上の熱流束センサが、隣接する棚の部分の上面または下面に、装着されていることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 一つまたはそれ以上の熱流束センサが、前記の選択されたバイアルまたはトレーに隣接する棚の部分の内部に内蔵されていることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 一つまたはそれ以上の熱流束センサが、前記の選択されたバイアルまたはトレーに隣接する壁の部分の、表面に装着または内部に内蔵されていることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- サイクル最適化設計空間ならびに、研究室または製品フリーズドライ装置の中で用いるために最適な棚の温度および室内の圧力を定義およびプロットするように熱流測定情報を用いる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 前記熱流がゼロ付近の定常状態まで減少したときに、前記凍結段階の終了を決定するように、熱流測定情報を用いる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 一次乾燥段階全体のあいだ、これ以上だと前記製品が融ける臨界温度以下に前記製品を保つように、および前記棚の温度を最大化するように、前記棚の温度を制御することで、一次乾燥時間を短縮するために、および、前記製品は一次乾燥段階のあいだに適切に昇華されたと決定するために、熱流測定情報を用いる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記熱流がゼロ付近の定常状態まで減少したときに、前記一次乾燥段階の終了を決定するように、熱流測定情報を用いる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 一次乾燥段階のあいだの乾燥時間を短縮するような大きさと均等性の氷晶を作るように、温度を制御することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記凍結段階の結晶成長期の前に、均等な最初の氷晶構造をつくるように、前記製品を所定の、および制御された温度、時間、および速さで凝集することを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記製品は所定の温度に達したのでこれ以上起こる温度変化はないと決定するように、熱伝導情報を用いることを特徴とする、請求項10に記載の方法。
- 前記熱流束センサは低熱容量かつ低熱インピーダンスのセンサであることを特徴とする、請求項1に記載の方法。
- 前記フリーズドライ工程のための制御のための、バイアル伝熱係数(Kv)、マスフロー(dm/dt)、および製品抵抗(Product Resistance)(Rp)の臨界パラメータを決定するように、熱伝導情報を用いる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 前記バイアル伝熱係数(Kv)が一旦算出されると、前記バイアル伝熱係数(Kv)を用いてバイアルの下部における製品温度(Tb)を算出することを特徴とする、請求項13に記載の方法。
- 異なるタイプの、研究室または製品フリーズドライ装置において用いられうるフリーズドライプロトコルを定義するように、前記熱流測定情報を用いることを特徴とする、請求項7に記載の方法。
- 壁と、一つまたはそれ以上の棚と、ならびに、前記棚の異なる領域上に配置され、フリーズドライされる製品を収容する一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーと、を有するフリーズドライ装置における、フリーズドライ工程を監視および制御する方法であって、
前記棚の異なる領域のバイアルまたはトレーすべての場所の標本とする、一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーを選択する工程、
前記の選択されたバイアルやトレーと、それに隣接する、前記壁または棚の部分との間に、一つまたはそれ以上の熱流束センサを配置する工程、
前記の選択されたバイアルまたはトレーと、隣接する壁または棚の部分の間の熱流を、前記フリーズドライ工程の一次乾燥段階のあいだ測定する工程、および
これ以上だと前記製品が融ける臨界温度以下に前記製品を保つために、ならびに、一次乾燥時間を短縮するように、および、前記製品は一次乾燥段階のあいだに適切に昇華されたと決定するように、一次乾燥段階全体のあいだ前記棚の温度を最大化するために、前記棚の温度を制御する工程を含むことを特徴とする方法。 - 前記熱流がゼロ付近の定常状態まで減少したときに、前記一次乾燥段階の終了を決定するように、熱流測定情報を用いる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項19に記載の方法。
- 壁と、一つまたはそれ以上の棚と、ならびに、前記棚の異なる領域上に配置され、フリーズドライされる製品を収容する一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーと、を有するフリーズドライ装置における、フリーズドライ工程を監視および制御する方法であって、
前記棚の異なる領域のバイアルまたはトレーすべての場所の標本とする、一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーを選択する工程、
前記の選択されたバイアルまたはトレーと、隣接する壁または棚の部分の間の熱流を、前記フリーズドライ工程の凍結段階のあいだ測定する工程、および
前記凍結段階のあいだ前記製品中に均一な氷晶を作るように、前記棚の温度を制御して前記熱流を凍結の結晶成長期の間じゅう所定の水準に保つ工程、を含むことを特徴とする方法。 - 熱流がゼロ付近の定常状態まで減少したときに、前記凍結段階の終了を決定するように、熱流測定情報を用いる工程をさらに含むことを特徴とする、請求項21に記載の方法。
- 壁と、一つまたはそれ以上の棚と、ならびに、前記棚の異なる領域上に配置され、フリーズドライされる製品を収容する一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーと、を有するフリーズドライ装置における、フリーズドライ工程を監視および制御する方法であって、
前記棚の異なる領域のバイアルまたはトレーすべての場所の標本とする、一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーを選択する工程、
前記の選択されたバイアルまたはトレーと、隣接する壁または棚の部分の間の熱流を、前記フリーズドライ工程の一次乾燥段階のあいだ測定する工程、および
これ以上だと前記製品が融ける臨界温度以下に前記製品を保つために、ならびに、一次乾燥時間を短縮するように、および、前記製品は一次乾燥段階のあいだに適切に昇華されたと決定するように、一次乾燥段階全体のあいだ前記棚の温度を最大化するために、前記棚の温度を制御する工程を含むことを特徴とする方法。 - 前記熱流がゼロ付近の定常状態まで減少したときに、前記一次乾燥段階の終了を決定するように、熱流測定情報を用いる工程を更に含むことを特徴とする、請求項23に記載の方法。
- 壁と、一つまたはそれ以上の棚と、ならびに、前記棚の異なる領域上に配置され、フリーズドライされる製品を収容する一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーと、を有するフリーズドライ装置における、フリーズドライ工程を監視および制御する方法であって、
前記棚の異なる領域のバイアルまたはトレーすべての場所の標本とする、一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーを選択する工程、
製品品質に影響するであろう、工程への重大な差異が無いことを確実にするように、前記の選択されたバイアルまたはトレーと、隣接する壁または棚の部分の間の熱流を、前記フリーズドライ工程の凍結段階および乾燥段階のあいだ測定する工程、を含むことを特徴とする工程。 - 壁と、一つまたはそれ以上の棚と、ならびに、前記棚の異なる領域上に配置され、フリーズドライされる製品を収容する一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーと、を有するフリーズドライ装置における、フリーズドライ工程を監視および制御する方法であって、
前記棚の異なる領域のバイアルまたはトレーすべての場所の標本とする、一つまたはそれ以上のバイアルまたはトレーを選択する工程、
所定のパラメータに従って適切に前記フリーズドライ工程が完了したことを検証するように、前記の選択されたバイアルまたはトレーと、隣接する壁または棚の部分の間の熱流を、前記フリーズドライ工程の凍結段階および乾燥段階のあいだ測定する工程、を含むことを特徴とする方法。
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