CN1130192A - α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯从水溶液中的结晶方法 - Google Patents

α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯从水溶液中的结晶方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及冷却糖精水溶液和避免该水结晶体系扰动从中结晶出糖精的方法，包括：(i)向小液滴分散装置供入糖精热水溶液，(ii)将其分散到温度至少低20℃的水不混溶性液体中，使其穿过水不混溶性液体时在小液滴中不出现成核作用，(iii)冷却水不溶混性液体，使小液滴被有效地冷却到小液滴中α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的初始相对过饱和度达到1～6，优选1.2-4，(iv)收集经冷却的小液滴使糖精结晶，和(v)为结晶提供足够时间。

Description

α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸 甲酯从水溶液中的结晶方法
本发明涉及冷却α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯(以下也称为″Aspartame(糖精)″或″APM″)水溶液和在避免该含水结晶体系扰动的条件下使α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯从中结晶的方法。
糖精，即α-二肽酯L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯(″APM″)，是一种重要的合成低卡路里甜味剂，其甜度为蔗糖的大约200倍，而且具有极好的甜味而无品尝后的例如苦味。这种甜味剂直接用于各种各样产品之中，例如软饮料、糖果、桌面甜味剂、药物产品等之之中。
糖精可以用各种已知路线制备。已有的合成路线，例如化学耦合N-保护的L-天冬氨酸或其酐和(L-)苯基丙氨酸或其甲酯，然后选择性地脱去该保护基，必要时再加以酯化得到APM。这些方法的实例，例如载于US-A-3786039之中。在化学耦合法制糖精的诸方法中，通常生成相当大量的β-APM副产物，所以经常通过生成例如APM·HCl盐并中和结晶来提取所需的α-APM。所以，这些方法不可避免地产生大量无机盐。
此外，还有一些生产APM的酶催法，例如其中使N-保护的L-天冬氨酸和(DL-)苯基丙氨酸甲酯选择性耦合成LL-α-二肽衍生物，然后使之转化成APM。这种方法例如披露于US-A-4116768之中。
在APM的任何生产方法中，最终步骤之一是从其中既存在APM又存在其它反应产物(副产物)和/或分解产物的溶剂中获得晶状APM。所说的溶剂，通常是含水溶剂，即水或者水与高达25重量％水溶混性有机溶剂(尤其是1～3个碳原子低级醇)的混合溶剂。本文中所用术语″含水的″特指″水或含有高达约25重量％C1-C3醇的水″。
本文中使用的术语″APM″，当它作为原料时其含意不包括APM的生理上可接受的盐，例如其盐酸盐(″APM·HCl″)，但是可以包括中和这种盐后得到的APM。
自水溶液中结晶APM的方法，载于EP-A-91787(以下也记作′787)之中。按照该法使APM结晶时，至少在大部分结晶过程中都使用导热性传递器冷却而无强迫流动，即避免含水体系中出现扰动。这种方法需要特殊设备，并导致形成坚硬的胶冻状假固相。由于所需的冷却方法不可能使冷却过程中的热传递系数平均值至多也不会高于100W/m2·k，所以冷却时间相当长。而且还发现，利用′787方法得到的APM晶体，很难在湿法造粒过程中处理。这些都是这种已有方法的缺点。
鉴于上述情况，本发明目的在于提供一种通过冷却使APM从其水溶液中结晶的快速方法，得到的晶体适于湿法造粒过程且仍然具有可以接受的其它一些晶体特性。
本发明目的是这样达到的：冷却α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯水溶液并且在避免该含水结晶体系扰动的条件下使α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯从中结晶的方法进行如下：
(i)将α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的热水溶液供入所说的溶液分散成小液滴的装置中，
(ii)将所说的小液滴分散到水不混溶性液体中，该水不混溶性液体温度至少比所说的热溶液约低20℃而且与该热溶液之间的这种温差在所说的小液滴穿过该水不混溶性液体时不会发生成核作用，所说的水不混溶性液体密度低于同温下所说水溶液的密度而且粘度低于10mPa·s(毫帕·秒)，
(iii)冷却所说的水不混溶性液体，将所说的小液滴有效地冷却到小液滴中的α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯之初始相对过饱和度处于1～6(优选1.2～4)范围内，
(iv)收集穿过水不混溶性液体之后的冷却的小液滴，使α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯在无机械搅动的条件下结晶，以及
(v)为使α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯从收集的水相中结晶提供足够的时间。
本法为利用冷却APM从其水溶液中结晶提供了一种巧妙而快速的方法，并且使得到的晶体不但适于湿法造粒法处理，而且还具有可以接受的其它晶体性质。除了糖精结晶之外，在高过饱和度下具有良好结晶行为的其它产物也可以按本发明方法结晶。然而，优选使糖精结晶。
此外还发现，所得到的晶状产物干燥时，本法得到的糖精晶体颗粒具有光滑表面，而利用已有技术的静态结晶法得到的产品却有粗糙的表面；在产品的湿润十分重要的情况下，例如在湿法造粒时所说的光滑表面是特别优选的。据观察发现，本发明制得晶体的溶解速度与′787法得到的晶体比虽然稍低，但是本领域中都知道这种溶解速度可以通过晶体的进一步处理，例如通过减小平均粒度或者通过加入溶解速度增进剂之类添加剂的方法加以改善。
本发明因而涉及一种冷却APM水溶液并且在避免该含水结晶体系中扰动的条件下从中结晶出APM的方法，其中包括：
(i)将α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的热水溶液供入用来分散所说溶液之小液滴的装置，
(ii)把所说的小液滴分散到其温度比所说的热溶液至少低约20℃而且与该热溶液间的温差在当所说小液滴穿过其中时不会产生成核作用的水不混溶性液体之中，该水不混溶性液体密度低于同温下该水溶液的密度且其粘度低于10mPa·s，
(iii)冷却所说的水不混溶性液体，使所说小液滴被有效地冷却到该小液滴中α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的初始相对过饱和度处于1～6(优选1.2～4)范围内，
(iv)收集穿过该水不混溶性液体的冷却的小液滴，使α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯在无机械搅动下结晶，以及
(v)为使α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸从所收集的水相中析出而提供足够时间。
本文中使用的相对过饱和度，涉及结晶开始前的亚稳状态，而且是用a)结晶开始前APM的实际溶解的浓度与结晶温度下母液中APM的饱和浓度(C*)之差(ΔC)，和b)APM在母液中的所说的饱和浓度(C*)间的比率(σ)定义的。所以σ＝ΔC/C*。结晶开始前的σ值是所说的初始相对饱和度。
本文中所用的C*值按下式计算(在按本法所得浆料的温度范围内APM于纯水中的溶液)：
        C*＝0.436×100.017×T(重量％)式中T为摄氏温度。在相关的温度范围内此式与Kishimoto等人(在″J.Chem.Tech.Biotechnol.″，1988，43，71～82页)提供的下式十分吻合：
       C*＝4.36×100.017×T(克/升，T为℃)但是后式(单位克/升)的含意有点模糊。
作上述说明时，术语″含水溶剂″指水或者指水与高达约25重量％水混溶性有机溶剂(例如C1-C3醇)的混合溶剂。而且，存在低级醇对于进一步处理步骤来说，例如用减压清除溶剂法对浆料进一步处理时可能是有利的。然而，使用混合溶剂的主要优点是，在原料溶液中可以使(溶解的)APM浓度更高。所使用的水不混溶性液体通常是APM的不良溶剂而且其中至多只有少量水在其中能溶解。
据发现，APM水溶液的密度取决于该溶液的组成。存在低级醇有降低密度的趋势。因此APM水溶液的密度(于不水混溶性液体温度下测得的)，一般处于0.95～1.00克/厘米3范围内。
APM热水溶液与(较冷的)水不混溶性有机液体间的温差应当显著，例如至少为20℃左右，以便在下层中(即在处于水不混溶性液体之下的一层中)获得可以接受的晶体产率。然而该温差也不应该太大，否则每当小液滴穿过该水不混溶性液体时于小液滴中会产生过度(猝发)的成核作用。这会导致形成一些所不希望的小晶体。
落入所说的(较低温度的)水不混溶性液体中的小液滴，当其穿过该液体时被冷却。这种冷却作用最有效，而且可以算出产生的总热转移系数达800～3000W/m2·k左右，与之相比现有技术中的传导热转移冷却法之总热转移系数至多才100W/m2·k左右。
还应当提出的是在EP-A-0523813中介绍了另外一种快速冷却和使APM从水溶液中结晶的方法，这种方法中利用直接与冰接触的方式实现快速冷却。但是，这种方法显然有缺点，因为一方面在整个APM溶液中冷却不是等效的，另一方面由于使用的冰大量溶化导致原始APM溶液被过度稀释。
在本发明的一种优选方案中，将分散小液滴的装置，例如从各种类型喷嘴(如喷嘴、加压喷嘴、旋转喷嘴、自旋原子化器、气体原子化喷嘴、振动喷嘴或冲击式喷嘴)、孔板或孔管(振动型或非振动型)、滴管和孔板中选出的装置，或者形成小液滴的其它装置置于靠近所说的水不混溶性液体上液面处；形成和分散小液滴的装置，一般十分简单便宜，而且可以从市场上买到，本领域中普通技术人员能够容易地确定最适于所说目的的品种。分散装置类型优选能获得十分均一小液滴或者说所谓的单一分散小液滴的那种。通过选择分散装置可以在大范围内调整欲形成液滴的尺寸。小液滴尺寸(直径)的平均值范围应选得很窄。
分散小液滴用装置最好置于距离水不溶混性液体上表面不远处，同时又不与所说的液体直接接触。用这种方法可以避免喷嘴之类出口处产生那种可能会导致过程中出现不希望中断操作的结晶作用和/或堵塞现象。所说的分散装置与所说的水不混溶性液体上表面间的距离并不苛刻，但是为了避免设备中出现无用的″死容积″该距离通常不大于2米。
由于本发明方法的操作期间，设备中水不混溶性液体的液面可能升高(按间歇式操作时，若不从结晶设备底部放出浆液，则肯定会出现此现象)，所以优选使所说的分散装置能够垂直移动，并且根据所说的上表面位置调节其高度。但是如果以连续方式实施本发明，即连续(或半连续)地移出所说设备下部形成的晶体浆料，同时在顶部供入新鲜的APM水溶液，在这种情况下分散装置的垂直可调性就不重要而且甚至于是多余的了。
为了确保于分散装置中形成的小液滴穿过水不混溶性液体时有足够的冷却时间，最好使分散作用发生在水不混溶性液体下表面上方至少10cm高处。此最小距离取决于小液滴尺寸。
为了获得良好的结果，APM热水溶液温度至少应为50℃，其中的APM浓度至少应为2.5重量％。若该热水溶液温度低于50℃，则结晶产率会过低；而且若其中的APM浓度太低，则在本发明过程中能够达到的相对过饱和度会相当低，且会得到不利的结果。如上所述，在APM热水溶液和(较冷的)水不混溶性有机液体间温差至少为20℃左右，这种情况下当小液滴穿过水不混溶性液体时在小液滴中不会出现成核作用。
落入(较低温度)水不混溶性液体中的小液滴，在穿过所说液体时被冷却。这种冷却作用发生得最有效，而且可以计算出总传热系数达800～3000W/m2·k左右。
较低温度的水不混溶性液体(与APM热水溶液相比)用冷却法使之保持在大约恒定值下是有利的，优选采用间接冷却法实现这种冷却。本文所用的间接冷却，指对含有水不混溶性液体的结晶容器/管部件的表面进行冷却，或者通过使该水不混溶性液体外循环流过热交换器的方式冷却；后者优选采用对流方式向(和从)该结晶容器供入(和移出)该水不混溶性液体，这种方法水相不被带到外部的热交换器。采用适当设计的设备，例如采用正切供料管和溢流管能容易地达到此目的。
用来冷却该水不混溶性液体的冷却剂温度，通常为-10～+20℃。本领域中普通技术人员根据所用的设备、使用的APM热水溶液温度和水不混溶性液体会容易地确定最佳条件。
因此，若该水不溶混性液体被循环和外冷却，最好在不夹带水相的条件下，从顶部把水不混溶性液层放出，并且以对流方式在靠近所说液体下液面处将其供入。一种有利的实施这种出料和供料的方式是，使该结晶设备中的某种程度之″静态″条件被扰动的最小；例如采用折流板、正切供料等方法可以达到此目的。
在本发明的一种优选方案中，该水不混溶性液体盛于(一个或多个)管式柱中，每个柱备有小液滴分散装置。
小液滴的分散应优先发生在距离结晶设备内侧壁一定距离处，尤其是使用一或多支管式柱的场合下，以便使在分散装置中形成的小液滴向下运动时与所说的侧壁不会接触。这种与所说侧壁的接触可能造成滞留时间延长以及在侧壁上出现结晶和结垢现象。本领域中普通技术人员能容易地确定所说设备的最佳结构和设计。
虽然可以相当自由地选择于分散装置中形成的APM液微滴的直径，但是所说的微滴直径均值优选0.05～5mm，最优选0.1～3mm。若该微滴是单一分散的，即具有相当均一直径，则获得最佳结果。微滴直径是影响水不混溶性液体中液滴冷却速度和所需滞留时间的因素之一。当液滴直径越小时，冷却得越快。当分散的液滴直径为0.1～3mm时，将获得良好的晶体性质。本领域中普通技术人员能够确定分散装置、液滴尺寸、水不混溶性液体和设备的最佳组合。
所说的水不混溶性液体，可以从在水中的溶解度低或可忽略的而且其比重显著低于同温下所说水溶液密度的各种液体中选择。优选自具有5～12个碳原子的脂族和/或芳族烃中选择，最好从甲苯和正庚烷中选择。前者，密度更接近于水，其优点是落入所说液体中的含水液滴被更有效地阻尼，所以当其抵达下部含水结晶浆料层时产生的冲击作用最小而且在设备下部形成或存在的晶体受到的影响也最小。后者的优点是向含水体系中产生的夹带作用相当小，而且结晶浆中所含的所说有机液体，与使用甲苯之类时相比更少到几乎不存在的程度。但是，一般而言，据发现：如果小液滴对晶体床的冲击作用越小，则水不混溶性液体向结晶浆液中的夹带现象就越轻微。如果水不混溶性液层不太薄，则这种冲击作用在小液滴以大约线速度(最终沉降速度)运动穿过该液层时与该液层的高度几乎无关。所说小液滴最终沉降速度的测定，为小液滴直径的测定提供一种良好条件，因为按照stokes定律，所说的最终沉降速度与所说的直径有关。
穿过水不混溶性液体的液滴温度，最好是从50℃或更高温度下被冷却到35～20℃或更低温度下。如果所说的水溶液还会有低级醇，则APM浓度可以较高，而且与同条件下使用水作APM唯一溶剂的场合相比，在不同的相对过饱和度下开始产生成核作用。
所说的水相穿过所说的水不混溶性液体之后，汇集于结晶设备的底部，优选在轻微或者几乎无搅动或机械扰动的条件下汇于底部以便使结晶作用发生。被收集的水相可以选择性地借助于间接冷却来进一步冷却。
最好是在无机械搅动之类扰动的条件下，使收集在设备底部的水相具有至少30分钟滞留时间。在所说的滞留时间内，形成一种网状APM晶体，这种晶体可以较强或较弱，视存在的糖精量而定，而且必要时借助于机械处理可以容易地将其破坏。按本法形成的网状结构毕竟不同于在静态结晶时形成的所谓胶冻状假固相：后者在烧杯中形成后将烧杯倒置时会保留全部含水溶剂。
按本法形成的(下部)网状APM因而可以在该网状APM上部不受影响的条件下，例如采用机械式螺旋给料器(连续式或间歇式地)以浆料形式移出。最优选连续式操作。
本发明方法可以采用间歇式或(半)连续式方式操作。考虑到该方法的工业适用性，优选后一方式，而且可以方便地通过从所收集的水相底部连续放出一定量APM晶体浆料，或者在无机械搅动条件下于其中平均滞留至少30分钟后以连续或间歇方式实施后一方式。
如上所述，所收集的水相可以选择性用间接冷却法进一步冷却。利用这种进一步冷却可以提高所得晶体的产率。通过进一步冷却结晶设备的底部或者从中放出晶体浆料送入被冷却到0～20℃更低温度下的另一容器中并且在所说的附加容器中进一步结晶的方法可以做到这一点。然后，在搅拌下进行进一步结晶，因为这样可以提高冷却速度和单位时间内晶体产量。显然，在几乎不影响晶体大小和性质的条件下获得这种较高的晶体产率。
APM结晶之后，选择性地进一步冷却，分离所收集的水相和水不混溶性液体，而且可以采用本身已知的方法，如蒸发法从中除去水相中残余的水不混溶性液体。
本发明方法可以容易地在附图(图1)中图示说明的设备中进行。此图中，示出一种优选的连续操作方式，其中示出的标号有下列含意：
(1)表示进料管路，通过此管路将制得的于贮存容器(未示出)中保持在提高温度下的APM热水溶液从顶部供入容器或柱(2)中，(2)中部分填充有水不混溶性液体。所说的供料经由分散液滴的装置构成计量系统(3)控制。该计量系统(3)可以根据水不混溶性液体在该容器中的液面作垂直调整。(4)表示容器(2)中的水不混溶性液区，而(5)表示产生结晶作用的浆料区。此区可以用导热换热器(5a)加以选择性冷却。水不混溶性液体可以通过一个外冷却器循环，以便在供入APM热水溶液同时使水不混溶性液体保持在大体上恒定温度下。通过适当设置循环管路和容器(2)的设计，例如安装溢流导管，来避免水相被夹带到由致冷器(7)操作下的外冷却器(6)中。在容器(2)底部，设置有放出形成的浆料和将其送入另一容器(9)内用的装置(8)，容器(9)备有搅拌器10，其中可以进行选择性的进一步冷却。最后得到的晶体浆料经出口(11)排出，送到回收和干燥APM晶体用的另一些工艺步骤中处理。
因此，本发明还涉及图1图示说明的这种装置。但是所说的装置决不限制在图1示出的设备上。本领域中普通技术人员能够容易地构制成本发明的装置；在此应当指出，此装置与″提取装置″极为相似，因而表现出一种专用提取柱的诸特点。
以下借助于下面以实施例和对照例形式展示出的下列实验进一步说明本发明，但是这丝毫不意味着对本发明的限制。
几乎全部实验均使用由管式柱(高75cm，直径10cm)组成的玻璃设备完成的，在柱的中部带有冷却剂能够通过其循环的夹套，而且在柱的上方放置有内盛处于提高温下之APM水溶液的一升给料容器。柱的下部置有排料阀，通过此阀可以放出最后得到的浆料。各实验中，原料溶液用0.9mm注射器(以便得到平均直径约3mm的液滴)向柱中滴加供料，或者经过供料喷嘴(以便得到平均直径＜0.5mm的液滴)和泵供料。对于每类实验和所用的热溶液，或者计数滴数和重量，或者测量最终沉降速度(stocks定律)，用二法之一测量液滴直径。每个实验开始时，柱中注有4升左右不混溶性液体，此液体温度与无附加冷却浆料区或浆料条件下目的浆液的温度大体相同，实验继续进行到在柱底部得到的含水浆料高度达15cm左右(即约1升容积)时停止。然而，应当指出，利用降下的液滴穿过水不混溶性液体的时间，确定实验有效时间。而且处于底部中的滞留时间并不关键，仅仅是为了确保结晶作用完全。
实验期内，水不混溶性液体的温度梯度保持最小，如上所述，利用适当温度的冷却剂在夹套中循环的方法冷却水不混溶性液区中部，用这种方法使温度梯度保持最小。使用置于柱底部的温度计连续监测所得浆料的温度。此外还查明，这种浆料温度仅仅稍高于(至多4℃)水不混溶性液体下部的温度。从水不混溶性液体层中分出浆料层之后，在浆料温度下，按照例如EP-A-0399605中所述方法，通过测定恒压差下滤饼的阻力系数，测定了所得晶体浆的性质。
为了具有较好的可比性，全部滤饼的阻力系数值均为压差ΔP＝0.25巴(25千帕)下得到的(测得或算出的)。对于某些(实验1、2和3的)浆液来说，还测定了滤饼的可压缩性(分别为0.56、0.50和0.64，均值为0.57)，这些测定中采用了标准方法，是在测定了五种选出的压差下滤饼阻力系数之后进行的。
所完成实验和对照实验的有关结果，与实验条件和结果一起汇集于下表1之中。
表1
 实验/对照实验(C)其中T/H1) 进料组成2)Wt％APM[温度](℃)  浆料温度(℃) 浓度值(wt.％)和σC*ΔCσ   液滴尺寸(mm) 滤饼阻力系数(m/kg*109)3)
 1T  4[65]  23.5 1.09        2.912.67 0.1-0.5      1.9
 2H  4[65]  22 1.03        2.972.88 0.1-0.5      2.3
 3T  4[65]  22.5 1.05        2.952.81 0.1-0.5
 进一步搅拌下冷却到10.5      1.7
 4H  4[65]  24.2 1.12        2.882.57 2.5-3      5.6
 C.1H  6[68]  10.5 0.66        5.348.09 2.5-3      34.0
 5H  4[64]  34.2 1.66        2.341.41 2.5-3      5.7
 C.2H  3[62]  35.0 1.72        1.280.74 2.5-3      31.0
 实验/对照实验(c)其中T/H1) 进料组成2)Wt％APM[温度](℃) 浆料温度(℃) 浓度值(wt.％)和σC*ΔCσ   微滴尺寸(mm) 滤饼阻力系数(m/kg*109)3)
 6H  6[68]  35.0 1.72        4.282.49 2.5-3       1.2
 7H  3[62]  24.5 1.14        1.861.63 2.5-3       5.3
 8H  6[68]  25.5 1.18        4.824.08 2.5-3       4.6
 9H  6[66]H2O/MeOH  22.5 1.20        4.804.00注4) 0.1-0.5       2.8
注1)T/H指柱中所用的水不混溶性溶剂：
T＝甲苯；H＝正庚烷。
实验9(APM在水/甲醇中的溶液)是在直径8cm的柱中完成的。
实验9中供料液流速为1.15kg/小时。2)除了实验9之外，全部实验均采用在纯水中的供料APM溶液完
成的。实验9中使用了水/甲醇混合溶剂(1480克水和400克
甲醇)。3)除了实验9和对照实验1之外，其余各值均在0.25巴(25KPa)
压差下测得的。而实验9和对照实验1中，是在1巴(100KPa)
压差下测定的，但是表1所示的数值为重新换算到0.25巴下
的数值(以可压缩性为0.57计)。4)根据EP-A-0128694中的数据测得的。
表1中，第一列示出实验和对照实验号(C.)，而且还示出所使用的水不混溶性溶剂：T(甲苯)或H(正庚烷)。第二列涉及供料液，同时示出APM含量(wt.％)和温度(℃)。应指出，实验9是用水/甲醇作溶剂完成的，而全部其它实验使用纯水作溶剂。此外，实验3中，在搅拌下将得到的浆料进一步冷却到10.5℃，然后测定滤饼的阻力系数。所得到的浆液温度列在第三列。第四列给出有关C*、ΔC和σ的数据，而σ遵从式σ＝ΔC/C*。第五列示出液滴尺寸(直径，mm)，而第六列中提供了25KPa下滤饼的阻力系数(例如1.9是指″1.9×109m/kg″)。
从这些实验可以看出，按本发明方法在一种有效而快速冷却的过程中获得一种具有良好性质的糖精晶体。分别在8.09和0.74初始相对过饱和度下完成的对照实验1和2，显然得出滤饼阻力系数值差的结果。
此外，申请人还发现，在上述实验中按本发明制得的产品，经过滤后可以容易地在湿法造粒过程中加以处理。对于按EP-A-91787的静态结晶法结晶出的糖精来说，在湿法造粒时欲获得同等有利的结果是不可能的。湿法造粒试验是用Eirich造粒机完成的，该造粒机具有一个与垂向是30°角设置的5分米3旋转容器，其中有反向旋转的内转子。在这些试验中，所说容器以42转/分转速旋转，而转子的端速度为2.8米/秒。湿法造粒用原粒产品中水含量约60％，在造粒过程中此水含量由于在产品层上方通有65℃空气流而被减小到大约30％。当所说产品中水含量达到大约45-40wt％或更低时，实际造粒作用开始。测定了所得粒状产品的粒度分布、堆密度和易碎性以及其对于机械压实的位能。易碎性，是耐颗粒磨耗的量度；易碎性数值越高，则耐磨性越低，即在易碎性试验期间形成的灰尘越多。这些试验，例如可以在转鼓中完成，转鼓中可以选择性借助于在其中运动的固体加速。据发现，按本发明方法制成的糖精晶体，可以在约4～5小时内造粒制成具有下列性质的粒状产品，方括号中指出的是由按′787法结晶的糖精类似得到[1]的粒状产品性质：
*粒度分布(psd；mm)
d10 0.6-0.8[＜0.02]
d50 2.0-3.0[0.05]
d90 3.0-8.9[0.56]
*易碎性(％，应＜20)：6-10[60]
*最大片密度(Kg/m3)：1000-1080[1120]
最大压力(KN/cm2)：9-11[10]
最大片强度(N/cm2)：330-420[170]注[1]，注意：本实验开始时水含量为32％，在不外加水条件下可以湿法造粒；由于水含量较低，所以造粒较快，约需2小时，而且最后水含量约23％。

Claims (21)

1.一种冷却α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的水溶液并且在避免扰动该含水结晶体系从中结晶析出α-L-天冬氨酰-L-苯基丙酸甲酯的方法，其中包括：
(i)将α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的热水溶液供入用来分散所说溶液之小液滴的装置，
(ii)将所说的小液滴分散到温度至少比所说的热溶液约低20℃而且与该热溶液之间的温差应当使所说的小液滴穿过其中时不会发生成核作用的水不混溶性液体之中，所说的水不混溶性液体密度低于同温下所说水溶液的密度而且粘度低于10mPa·s(毫帕·秒)，
(iii)冷却所说的水不混溶性液体，使所说的小液滴被有效地冷却到小液滴中的α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯的初始相对过饱和度处于1～6(优选1.2～4)范围内，
(iv)收集穿过该水不混溶性液体的冷却的小液滴，使α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯在无机械搅动的条件下结晶，以及
(v)为使α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯从所收集的水相中结晶提供足够的时间。
2.权利要求1所述的方法，其中将分散小液滴用的装置被放置在靠近该水不混溶性液体上液面处。
3.权利要求1-2中任一权利要求所述的方法，其中将分散小液滴用的装置放置在该水不溶混性液体上液面上方短距离处而与所说的液体不直接接触。
4.权利要求1-3中任一权利要求所述的方法，其中分散小液滴用的所说装置可以垂直移动，而且在工艺过程中根据上液面位置进行调节。
5.权利要求1-4中任一权利要求所述的方法，其中所说的分散作用发生在该水不混溶性液体表面上方至少10厘米处。
6.权利要求1-5中任一权利要求所述的方法，其中α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯热溶液温度至少为50℃，而且α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯浓度至少为2.5重量％。
7.权利要求1-6中任一权利要求所述的方法，其中利用间接冷却法进行该水不混溶性液体的冷却。
8.权利要求1-7中任一权利要求所述的方法，其中利用在不夹带水相的条件下从水不混溶性液体层顶部将其放出并且在靠近所说液体下表面处将其对流供入的方法，使部分水不混溶性液体循环和外部冷却。
9.权利要求1-8中任一权利要求所述的方法，其中将水不混溶性液体容纳在(一或多个)管式柱中。
10.权利要求9所述的方法，其中小液滴的分散作用发生在距管状柱内侧壁一定距离处，以便使形成的小液滴向下运动时不与所说的侧壁接触。
11.权利要求1-10中任一权利要求所述的方法，其中在所说的分散装置中形成的α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯溶液小液滴平均直径，处于0.05～5mm，优选处于0.1～3mm范围内。
12.权利要求1-11中任一权利要求所述的方法，其中所说的水不混溶液体选自具有5～12个碳原子的脂族和/或芳族烃。
13.权利要求12所述的方法，其中水不混溶性液体是甲苯或正庚烷。
14.权利要求1-13中任何一项所述的方法，其中在小液滴穿过水不混溶性液体过程中被冷却到35～20℃或更低温度下。
15.权利要求1-14中任何一项所述的方法，其中收集的水相被间接冷却进一步冷却。
16.权利要求1-15中任何一项所述的方法，其中收集的水相在无机械搅动下至少保持30分钟。
17.权利要求16所述的方法，其中对所收集水相的底部加以处理，以便轻微扰动地形成的晶体网。
18.权利要求1-17中任何一项所述的方法，其中以某种方式使所说的方法连续操作，以便在无机械搅动下维持至少30分钟后，以连续或间歇方式从收集的水相底部放出一定量α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯晶体浆料。
19.权利要求18所述的方法，其中将放出的晶体浆料于带或不带机械搅动的附加容器中被进一步冷却到0～20℃范围内温度下。
20.权利要求1-19中任何一项所述的方法，其中在结晶析出α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯之后，分离所收集的水相和水不混溶性液体，并且利用蒸发之类本身已知的方法除去水相中残留的水不混溶性液体。
21.一种冷却α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯和从中结晶出α-L-天冬氨酰-L-苯基丙氨酸甲酯用方法和设备，基本上如说明书和实施例中所述。
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