CZ301914B6

CZ301914B6 - Zpusob prípravy jemného krystalického materiálu použitelného jako inhalacní lécivo

Info

Publication number: CZ301914B6
Application number: CZ20011804A
Authority: CZ
Inventors: Murti Vemuri@N.; B. Brown@Andrew; Authelin@Jean-Rene; Hosek@Patrick
Original assignee: Aventis Pharma Limited
Priority date: 1998-12-01
Filing date: 1999-12-01
Publication date: 2010-07-28
Also published as: AU763352B2; KR100606319B1; KR20010093129A; PL348614A1; EP1143928B1; DE69908650T2; CA2352796A1; CZ20011804A3; ES2201842T3; HUP0104478A3; AU1401100A; WO2000032165A1; PL193800B1; NO20012677L; PT1143928E; CN1354652A; DE69908650D1; JP2002531390A; CA2352796C; CN1198583C

Abstract

Zlepšený zpusob prípravy jemných práškových léciv vhodných pro inhalaci. Používá se fluidní mlýn s bežnými mlecími médii jakými jsou vzduch nebo dusík. Mlecí médium je upraveno, aby obsahovalo ovládanou relativní vlhkost mezi 30 % a 70 %. Tak vzniká jemné práškové lécivo se strední velikostí cástic menší než 10 mikrometru, ale s malým nebo žádným podílem amorfní složky vznikající v prubehu mletí. Také se znacne snižuje tvorba povlaku v komore mlýna.

Description

Způsob přípravy jemného krystalického materiálu použitelného jako inhalační léčivo

Oblast techniky

Vynález se týká způsobu přípravy jemně mletých krystalických materiálů, které mají být použity jako inhalační léčiva.

io Dosavadní stav techniky

Inhalační léčiva musí mít jemnou velikost Částic, aby pronikala hluboko do plic, kde mohou být absorbována. Typicky se požaduje velikost částic menší než 10 mikronů. Tak jemné částice se obvykle připravují mletím inhalačního materiálu. Je známo, že intenzivní mletí, které poskytuje tyto jemné velikosti částic může způsobovat výrazné změny krystalové struktury mletého materiálu. Konkrétní změny závisí na původu vstupního materiálu, aleje běžné, že Čerstvě mleté prášky obsahují velmi zvýšený obsah amorfní fáze. Ta se nejprve vytváří na povrchu částic, ale může tvořit vysoký podíl celkové hmotnosti prášku.

Změny krystalové struktury, včetně zvýšení obsahu amorfní fáze, mohou způsobovat řadu problémů. Částice drží pohromadě, čerstvě mletý prášek je tak extrémně soudržný. Časem, často vlivem okolní vlhkosti, má povrchová fáze tendenci ke změně na stabilnější původní fázi. Tím se částice mohou spékat. Dále může mit krystalová forma farmaceutické látky významný vliv na její účinnost, jak diskutuje J.I. Wells v Pharmaceutical Preformulations: The Physiochemical Proper25 ties of Drug Substances, John Wiley and Sons, New York (1988). Musíme tedy pečlivě regulovat použité podmínky mletí, abychom dosáhli velikosti částic požadované pro inhalační léčiva, aniž by došlo k tvorbě amorfních fází na povrchu prášku.

US 5 562 923 popisuje způsob přípravy jemně mletých krystalických léčivých látek pro použití jako inhalační léčiva sušením mletého léčiva, úpravou v nevodném rozpouštědle a poté vysušením. US 5 637 620 používá odlišný způsob: mleté léčivo je upraveno za regulované teploty a vlhkosti než je vysušeno. Objevili jsme způsob, který odstraňuje potřebu úprav po mletí.

Podstata vynálezu

Způsob přípravy jemného krystalického materiálu majícího obsah amorfní složky menší než 5 %, spočívající ve fluidním mletí krystalického materiálu pri relativní vlhkosti 30 % až 90 %.

Ve fluidním mlýnu je mletý materiál unášen v proudu vzduchu, částice do sebe díky jeho turbulenci vzájemně narážejí. V běžném provozu se jako mlecí médium používá suchý vzduch. Jako médium byla použita pára, ale v tomto případě byla přehřátá a nemohla kondenzovat. Překvapivě bylo zjištěno, že v relativně vysoké relativní vlhkosti prostředí vzniká mletý produkt se stejným rozsahem velikosti částic a plochou povrchu jako pri běžných mikronizačních postupech, avšak v podstatě bez obsahu amorfní složky. Další překvapivou výhodou je, že se velmi snížila tvorba povlaku v průběhu mletí. Ukládá se méně povlaku s menší tvrdostí, který se snadněji odstraňuje.

Proto, z tohoto vynálezu vyplývá způsob přípravy jemného, vysoce krystalického materiálu, který se skládá z fluidního mletí krystalického materiálu při mírné až vysoké relativní vlhkosti.

Výhodně je relativní vlhkost mezi 5 a 90 %, výhodněji mezi 30 a 70 %. Jako mlecí médium může být použita libovolná plynná látka, která nereaguje s vodní parou. Z nich je konkrétně vhodný dusík a vzduch.

- I CZ 301914 B6

Způsob mletí je aplikovatelný na libovolný krystalický materiál. A však je výhodné jej použít pro mletí práškových léčiv, zvláště práškových léčiv, která mají být podávána inhalací.

Velikost částic je ovládána běžným způsobem nastavením tlaku a průtoku mlecího média a rychlostí plnění mletého materiálu. Ve spojení s nárokovanou metodou může být pro zlepšení ovládání velikosti částic použito jakékoli vybavení běžně používané s fluidním mlýnem. Snížená náchylnost k tvorbě povlaku je výhodná, pokud je s mlýnem použit rozdružovač.

Množství amorfního materiálu v mletém vzorku může být určeno několika způsoby. Diferenční skaň ovací kalorimetrie (DSC) ukáže tepelné zabarvení krystal izace ve vzorku obsahujícím amorfní materiál. Dále změna hmotnosti vzorku vystaveného atmosféře s ovládanou teplotou a vlhkostí může poskytnout rozsah amorfní složky. V obou případech se zařízení kalibruje pomocí vzorku o známém obsahu krystalické složky a neznámý vzorek je tak měřen ve srovnání se známými vzorky.

Je dán detailní postup provedení způsobu. Optimální způsob vnášení vodní páry a ovládání relativní vlhkostí v průběhu mletí bude záviset na přesné konstrukci mlýna a neomezuje se jen na následující způsob.

Příklady provedení vynálezu

Pro experimenty byl použit spirálový tryskový mlýn o průměru 10,16 cm. Mlecí vzduch byl zaveden do obvodu mlýna a mletý prášek byl vháněn směšovacím otvorem také obvodem mlecí komory. Mletý produkt, unášený mlecím médiem vychází středovým výstupem. Lze ovládat teplotu mlecího plynu a/nebo přiváděného plynu. V mlecí komoře je ovládána relativní vlhkost přídavkem vodní páry do přiváděného plynu poté, co expandovala ze směšovacího otvoru. Kapalná voda se čerpá kalibrovaným Čerpadlem do odpařovače, který pracuje při teplotě vyšší než 100 °C a vodní pára se dále dopravuje do směšovacího otvoru. Rychlost požadovaného přídavku vody se počítá podle standardních, fyzikálních principů a nastavuje se v průběhu mletí podle změn podmínek mletí.

Níže uvedená tabulka uvádí výsledky získané mletím triamcinolon-acetonidu (TAA) nebo salbutamol-sulfátu podle tohoto vynálezu. Pro obě sloučeniny byla použita stejná dávka plnění. U obou sloučenin měl vstupní materiál průměrnou velikost částic (d50) kolem 50 mikronu, měřeno Malvemovým analyzátorem velikosti částic. Ve všech experimentech byl jako plyn použit dusík.

Plocha povrchu byla měřena Blainovou metodou. V tomto případě byly vzorky skladovány pro zkoušky stárnutím, byly uchovány v atmosféře při 60% relativní vlhkosti a 25 °C.

Experiment 1 a experiment 2 ukazují vliv vysoké relativní vlhkosti na TAA v podmínkách intenzivního mletí. Výsledné produkty byly v obou případech stejné na základě plochy povrchu a střední velikosti částic, ale obsah amorfní složky, měřený DSC, byl více než desetkrát nižší, když byl použit mlecí plyn s vysokou vlhkostí.

Experiment 3 a experiment 4 také u TAA ukazují, že v podmínkách méně intenzivního mletí vzniká při použití vlhkého dusíku nepatrné množství amorfní složky, zatímco v suchém dusíku je stále významný amorfní podíl.

Experiment 5 ukazuje, že v podmínkách jemného mletí při použití suchého dusíku stále vzniká mletý TAA produkt s nízkým amorfním podílem.

Experiment 6 a experiment 7 ukazují, že použitím dusíku s vysokou vlhkostí se významně zlepšuje mletí, neboli je získán jemnější produkt TAA.

- 2 CZ 301914 B6

Experiment 8 a experiment 9 ukazují, že pro zabránění vývoje amorfní fáze v TAA produktu je účinná relativní vlhkost 30 %.

Experiment 10 a experiment 11 ukazují, že stejného vlivu lze dosáhnout i pokud je použita velmi odlišná sloučenina, salbutamol-sulfát. Experiment 10 ukazuje, že mletím se suchým dusíkem vzniká významný amorfní podíl, zatímco mletím s dusíkem se 70% relativní vlhkostí nevzniká detekovatelný amorfní materiál (experiment 11).

ío TAA z experimentu 4 byl testován v zařízení Ultrahaler® a výsledky byly porovnány sTAA mletým běžným způsobem. Ultrahaler® je inhalátor suchého prášku, jehož základní funkce jsou popsány v EP 407 028.

Stlačením směsi 5% TAA s 95% laktózou o průměrné velikosti částic 50 mikrometrů byl vytvo15 řen výlisek. Ten byl vložen do inhalátoru a čepelí z něj byly odřezávány dávky. Z každého zařízení lze získat až 200 dávek. Důležitými parametry jsou homogennost dávky a percentuelní podíl vdechnutelné frakce TAA v každé dávce.

Pro TAA vyrobený běžnými prostředky je hlavní vdechnutelná frakce 44 %, 83 % odrízlých dávek bylo v rozmezí 20 % jejich jmenovité hmotnosti. Pro TAA, vyrobený v podmínkách experimentu 4 byla hlavní vdechnutelná frakce také 44 %, ale percentuální zastoupení dávek v rozmezí 20 % jmenovité hmotnosti vzrostlo na 95 %.

Ve všech experimentech s nízkou vlhkostí (experiment 1,3,5) narostl uvnitř mlýna velmi tvrdý povlak. Ten musí být periodicky odstraňován, k čemu je nutné zastavit mlýn a povlak odsekat. Oproti tomu v experimentech s vysokou relativní vlhkostí 30 % a 70 % vzniklo povlaku méně. Vzniklý povlak byl mnohem měkčí a snadněji odstranitelný. V žádném případě nebyly v komoře mlýna ani na produktu pozorovány známky kondenzace.

Průmyslová využitelnost

Způsob podle přihlášky je použitelný při výrobě farmaceutických přípravků.

-3 CZ 301914 B6 x Ά UJ o

O rcm x *C uj o o\ cm <□ (*í

Os

ΟΧ uj o n —i c~> Tt m —·

CL

X

UJ r- oo m cm

Γ

CM d

x

UJ o °- °* ΓΊ ΓΠ C* ©_ ~-_Λ OO f-Γ ví ví <N ό

šUJ o

— m Tf i*. —4 — ’Τ C; CM X ΓΠ Í*í «Ί, m

-o d

CL

X

UJ —I

CM

V xř

CM o“ š S

UJ o oo o

rCM ry cm oo x 'Ώ. uj o

CM cm o

C4

CM vy

MO

CM

ΟΧ

UJ wn (M

V O\ r- oo oy --Í —Γ ei ccm cm o\

CM •q -q d d x

S uj o r~~

O\ oo vy

CM

LD λ

cu

	cu	_x Έ,	w <Λ
c XJ g	*TJ o	o -G	O
	x*	'5
3-	w		>
•w ΕΛ	u	3	3
O 3	s -a	C/J > -a	3

JOC

ΓΊ

S,

T3

CL

-q ‘X •8 <q o

J3 o

*5 q -q u £>£*£:!

— CM — CM cl 2, 2, cL 'oo oo 'oo 3^ r?* cT** eT* <N s ε β s š -s

T3 Ό p P cl x

o a, ‘X

-X υ

«q *Q

8,

CL o

CL

S*

O s

o u

CL tn

1 § cl & X -c y y s s o o CL CL 'X “X LX -X O Q

W «5

XJ cn o

CL

Z—,

W) ^Ms s-/

Ό

O

CL

LC

I o

CL iq

LG

2> '& — CM a &

srt Xí s

— CM

-C _xU '3 'S o

CL

P

CL

3	3	3	3	3
	i	3	i
T3	TJ	Ό	Ό	Ό
2	o (-4	O t-i	2	O )-i
Ol	CL	CL	CL	CL
o	O	O	O	O
v>	V)	VI	VI	VI
Q	Q	Q	O	O

D50 produktu po 3 měsících Obsah amorfní složky (%)

Obsah amorfní složky (%) po 1 týdnu Obsah amorfní složky (%) po 2 týdnech

Claims

5 1. Způsob přípravy jemného krystalického materiálu majícího obsah amorfní složky menší než

5 %, vyznačující se tím, že se fluidně umele krystalický materiál při relativní vlhkosti 30 % až 90 %.
2. Způsob podle nároku 1, vyznačující se tím, že se mele krystalický materiál při to relativní vlhkosti v rozmezí 30 % až 70 %.
3. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že jako mlecí médium se použije vzduch.

15
4. Způsob podle nároku 1 nebo nároku 2, vyznačující se tím, že jako mlecí médium se použije dusík.
5. Způsob podle nároků laž4, vyznačující se tím, že se použije krystalický materiál, který zahrnuje práškové léčivo.
6. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že se jako krystalický materiál použije triamcinolon-acetonid.
7. Způsob podle nároku 5, vyznačující se tím, že jako krystalický materiál se

25 použije salbutamol-sulfát.
8. Způsob podle nároků laž7, vyznačující se tím, že obsah amorfní složky v produktu je nižší než 2 %.

30
9. Způsob podle nároku 8, vyznačující se tím, že obsah amorfní složky v produktu je nižší než 1 %.
10. Způsob podle nároků laž9, vyznačující se tím, že produkt se skládá z práškového léčiva ve formě vhodné pro inhalaci.
11. Způsob podle nároku 10, vyznačující se tím, že střední velikost částic produktu je nižší než 10 gm.