ES2298323T3 - Inhalador de polvo seco multidosis con reserva de polvo. - Google Patents

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Abstract

Inhalador de polvo seco multidosis con una reserva de polvo y un mecanismo de dosificación para la extracción de dosis aisladas a partir de la reserva de polvo, donde la reserva de polvo contiene una formulación de polvo seco para la inhalación, que comprende una mezcla pulverulenta que contiene un soporte ineficaz desde el punto de vista farmacéutico en tamaño de partícula no inhalable, un producto activo farmacéutico finamente distribuido en tamaño de partícula inhalable, y estearato de magnesio pulverulento.

Description

Inhalador de polvo seco multidosis con reserva de polvo.
La invención se refiere a la mejora de la estabilidad en humedad de formulaciones de polvo seco para la inhalación en inhaladores de polvo seco multidosis como se define en la reivindicación 1.
Las formulaciones de polvo seco para la inhalación deben cumplir una serie de requisitos contradictorios parcialmente, debiéndose considerar en especial los siguientes:
el producto activo debe ser inhalable. Para poder llegar a los pulmones, se debe presentar en partículas de aproximadamente 1 a 10 \mum de tamaño. Tales partículas microfinas se pueden obtener, a modo de ejemplo, mediante micronizado, precipitación controlada a partir de disolventes apropiados, o mediante secado por pulverizado, si se seleccionan, se controlan y se realizan de manera apropiadas las condiciones del procedimiento. No obstante, las partículas microfinas tienen una proporción desfavorable, es decir elevada, de superficie respecto a volumen, o bien masa, y por lo tanto una gran energía superficial. Esto se expresa en fuertes tendencias a la adhesión y cohesión, que conducen a su vez a malas propiedades de fluidez y a agregación de polvo. Por lo tanto, tales polvos microfinos son difíciles de manejar, y son influenciables en gran medida por carga electrostática, elaboración, humedad del aire y similares.
Para garantizar una obtención consistente de la formulación, una carga mecánica del inhalador de polvo y dosificación y liberación correcta a través del inhalador de polvo, el polvo debe ser libremente fluido. Por regla general se esperan buenas propiedades de fluidez en el caso de partículas suficientemente grandes, lo más esféricas posibles, que tienen una energía superficial reducida y áreas de contacto pequeñas.
En el caso de inhaladores de polvo con una reserva, el preparado farmacológico preparado se carga en el recipiente de reserva en forma de un lecho pulverulento. Se extrae una dosis a través de un dispositivo de dosificación configurado de manera apropiada. La extracción se efectúa mediante volumetría. La dosificación volumétrica exacta del preparado requiere, para la mayor parte de productos activos, una dilución de los mismos con una substancia auxiliar inactiva desde el punto de vista farmacéutico, para obtener una cantidad unitaria dosificable, que cumpla los requisitos de exactitud de dosificación.
Para inhaladores de polvo que liberan el medicamento a partir de unidades dosificadas previamente, por ejemplo cápsulas o ampollas, vale la misma limitación para el funcionamiento sin fricción de máquinas de carga de estas dosis unitarias.
En el caso de un inhalador de polvo seco multidosis, que contiene una reserva de polvo, a partir de la que es extraen en las dosis aisladas a través de un mecanismo de dosificación, el medicamento pulverulento está generalmente en contacto con el aire ambiental, y de este modo se puede influir sobre el mismo a través de la humedad del aire. No obstante, la calidad del medicamento y del sistema de inhalación no se debe empeorar sensiblemente por la influencia de factores externos durante el tiempo de almacenaje previsto, y hasta el consumo del envase.
Para cumplir estos requisitos, los componentes inhalables, es decir, presentes en partículas microfinas (productos activos) se mezclan con substancias inactivas desde el punto de vista farmacológico, para obtener polvo fluido. En este caso, la dilución se selecciona de modo que la cantidad distribuida por el inhalador de polvo contenga exactamente la dosis deseada. En este caso, la fracción predominante de producto activo inactivo desde el punto de vista farmacológico se presenta intencionadamente en un tamaño de partícula que no es inhalable. Sirve no sólo para dilución, sino también para ajuste de una fluidez aceptable, en lo posible buena a muy buena, de la mezcla pulverulenta. En el caso de estas mezclas denominadas interactivas u ordenadas, esta es la substancia soporte, a la que se unen las partículas de producto activo microfinas mediante adhesión, para conseguir y mantener una cantidad y mezcla apropiada, es decir homogeneidad de la mezcla. Mediante el procedimiento de mezcla el tamaño de partícula del soporte se puede modificar también de modo que sea inhalable una fracción determinada. En este caso, el tamaño de partícula de soporte empleado se ajusta generalmente a los requisitos y particularidades del inhalador de polvo, que está previsto para la aplicación de la formulación. Para estas mezclas es válido que, durante todos los procesos de elaboración, transporte, almacenaje y dosificación necesarios no tiene lugar una disgregación, es decir, las partículas de producto activo no se deben desprender de sus partículas soporte. Durante la dispersión en el inhalador, desencadenada por la respiración del paciente, las partículas de producto activo se deben desprender de la manera más efectiva posible, es decir de la manera más cuantitativamente posible, para poderse inhalar. El soporte (Carrier), en la mayor parte de los casos, es lactosa, pero también puede ser manitol, trehalosa, u otro material soporte apropiado. En algunos inhaladores adquiribles en el mercado, también está contenida glucosa como material soporte.
Es sabido que las propiedades de fluidez de mezclas ordenadas dependen principalmente de las propiedades físico-químicas del soporte, que se añade generalmente en exceso. Del mismo modo es sabido que la efectividad de la liberación de partículas primarias inhalables de producto activo a través de la fuerza de gravedad, además de las propiedades físico-químicas, específicas de substancia, del producto activo y las propiedades físicas, en especial aerodinámicas del inhalador de polvo, depende sobre todo también de las propiedades del soporte. Como magnitud de medida analítica se determina a tal efecto in vitro en los denominados dispositivos de impacto en cascada o separadores por impacto de líquido, como se describen en diferentes farmacopeas, la cantidad de producto activo en partículas finas inhalables (dosis de partícula fina, o bien Fine Particle Dose, a continuación denominada también FPD), o bien la fracción de partículas finas (Fine Particle Fraction, a continuación denominada también FPF), referida a la cantidad total de producto activo desprendido.
Los trabajos recientes muestran que la FPF es tanto más elevada cuanto menor es el tamaño de partícula de la lactosa añadida [M.J. Clarke, U.J. Potter, P. Lucas, M.J. Tobyn y J.N. Staniforth: Posterpräsentation auf der Konferenz "Drug Delivery to the Lungs VIII" de Aertosol Society, London, 15.-16.12.1997; y P. Lucas, M.J. Clarke, K. Anderson, M.J. Tobyn y J.N. Staniforth (1998): exposición en la conferencia "Respiratory Drug Delivery VI", Hilton Head Island 3.-7-5-1998, publicada en R.N. Dalby, P.R.Byron y S.J. Farr (editor): Respiratory Drug Delivery VI, Interpharm Press, 1998, 244 y siguientes]. No obstante, este procedimiento choca con un límite natural, ya que la fluidez con partículas reducidas se vuelve repentinamente insuficiente.
Del mismo modo se pudo mostrar que, en el caso de comparación de las mismas fracciones de tamizado de diferentes calidades de lactosa, una lactosa cristalizada alcanzó la FPF más elevada [N.M. Kassem y D. Ganderton: J. Pharm. Pharmacol. 42 (1990) 11 y siguientes. (Suppl.) y EP-B-0 464 171]. Este efecto se basa en el hecho de que las partículas de producto activo se adhieren preferentemente a defectos, a grietas y fisuras, es decir, en centros especialmente activados (los denominados "active sites" o "hot spots") de las partículas soporte. Las fuerzas de adhesión son máximas en estos centros activados, y con ello también el desprendimiento durante la inhalación es probable mínimamente. Ahora se pudo mostrar mediante registros al microscopio electrónico que la lactosa cristalizada es mucho más regular que el producto comercial.
Además es sabido que también monohidrato de \alpha-lactosa cristalina contiene una fracción reducida de lactosa amorfa, que interfiere en la estructura cristalina regular, y con ello proporciona puntos activados en la superficie de cristal [G. Buckton y P. Darcy: Int. J. Pharm. 123 (1995), 265 y siguientes: E.M. Phillips: Int. J. Pharm, 149 (1997), 267 y siguientes]. En el caso de humedad del aire elevada, se puede adicionar a estos centros amorfos preferentemente agua, y ocasionar como plastificante una transformación en la forma cristalina más estable desde el punto de vista termodinámico [B.C. Hancock y G. Zografi: J. Pharm. Sci 86 (1997), 1 y siguientes]. Esto tiene como consecuencia a su vez que la estabilidad al almacenaje de tales preparados pulverulentos sea limitada con humedad del aire elevada.
En la WO-A-95/11666 se propuso saturar los centros activos mediante adición de lactosa microfina con el objetivo de poner a disposición del producto activo puntos de enlace a la lactosa menos energéticos en la obtención de la mezcla definitiva. Ya que el desprendimiento durante la inhalación requiere, por consiguiente, menos energía la FPF aumentará significativamente, lo que se puede identificar de manera inequívoca. Lo mismo es válido para el procedimiento que se describe en la WO-A-93/11746.
En J. Pharm Pharmacol. 34 : 141-145 (1982) se descubrió además que la adición de un tercer componente pulverulento a una mezcla ordenada formada previamente a partir de ácido salicílico (1%) y sucrosa, puede influir sobre la estabilidad física de mezclas ternarias de diferente manera a consecuencia de interacciones de carga. La adición de un 0,5-4,0% de estearato de magnesio redujo la adhesión de partículas de ácido salicílico al soporte de sucrosa, aumentándose la fracción de partículas de producto activo unidas débilmente con concentración de estearato de magnesio creciente. Este hallazgo se asignaría a una modificación de las interacciones de carga sobre la superficie de las partículas soporte de sucrosa como consecuencia de la carga electroestática positiva de estearato de magnesio, y de la carga negativa de las partículas de ácido salicílico y sucrosa. Ya en la J. Pharm. Pharmacol. 31: 800 (1979) se remitió a este efecto y al hecho de que la adición de un tercer componente, que se adiciona preferentemente a las partículas soporte, podría desplazar las partículas de producto activo de sus puntos de adhesión. Por consiguiente, mediante adición de un 2% de almidón de maíz se intensificaría la adhesión de partículas de producto activo, y se aumentaría la cantidad de producto activo adherida a sucrosa, mientras que mediante adición de un 2% de talco se aumentaría generalmente las fuerzas de adhesión entre las partículas. Efectos similares se hallaron también por N.M. Kassem [doctorado DX187842, universidad de Londres, 1990], y se explicaron igualmente mediante las propiedades electroestáticas de los componentes.
En la WO-A-87/05213, para la obtención de polvos de inhalación, se propuso por otra parte emplear soportes constituidos por microgranitos de un conglomerado de uno o varios agentes diluyentes sólidos hidrosolubles, como lactosa, xilitol, manitol, arabinosa o dextrano, con un agente deslizante, como estearato de magnesio, benzoato sódico, sílice coloidal, aceite hidrogenado o substancias grasas. Los microgranitos tienen preferentemente un tamaño de grano de 30-150 \mum, y se obtiene añadiéndose el agente deslizante a una disolución acuosa de una parte de agente diluyente sólido, granulándose el agente diluyente restante junto con esta mezcla, y tamizándose el granulado obtenido. El empleo de tales soportes posibilitará, entre otras, propiedades de fluidez mejoradas y propiedades autodeslizantes mejoradas.
La EP-A-0 272 772 describe además composiciones farmacéuticas en forma de polvo para la inhalación con los productos activos micronizados dipropionato de beclometasona, o bien salbutamol.
La DD-A-98 022 describe una formulación farmacéutica en forma de una cápsula, apropiada para empleo en un inhalador, que contiene una composición de producto activo, estearato de magnesio y lactosa.
La WO-A-96 23485 da a conocer formulaciones de polvo para empleo en inhaladores de polvo seco, que contienen, además de partículas de producto activo, partículas soporte con adición, a modo de ejemplo, de estearato de magnesio.
Repertorio Farmacéutico Italiano, 3ª edición, CEDOF EDITORE, Milano, 1989, páginas A-303 - A-305 da a conocer un aparato de inhalación multidosis que contiene una formulación de polvo seco con producto activo, lactosa y estearato de magnesio.
Se ha mostrado que las mezclas pulverulentas, en especial mezclas pulverulentas interactivas, son sensitivas frente a la humedad en el aire ambiental. Por lo tanto, son apropiadas para empleo en un inhalador de polvo seco multidosis, que contiene una reserva de polvo, sólo bajo ciertas condiciones, ya que este no constituye normalmente un envase compacto en el sentido de un bloqueo hermético de vapor de agua. En la mayor parte de los casos, esto se expresa en un descenso dramático de la fracción inhalable de dosis emitida, que se determina in vitro como FPD o FPF. El descenso se basa en una adhesión más fuerte de las partículas de producto activo micronizadas en las partículas soporte, ya que a partir de una humedad del aire relativa de aproximadamente un 60%, a través de condensación de vapor de agua, se producen los denominados puentes de líquido en los espacios intermedios, que contribuyen a una energía de enlace más fuerte. Los signos perceptibles visualmente para este proceso son formación de costras o grumos, pero que no se deben observar necesariamente en cada caso. El proceso es irreversible, ya que en el secado de puentes de líquido se producen los denominados puentes sólidos. Entre otras cosas es decisiva de manera concomitante la tendencia a la absorción de agua, o bien el poder de absorción de agua, de las substancias aplicadas, para la medida de la reducción de las propiedades de polvo en el caso de almacenaje en humedad ambiental.
La invención se refiere a un inhalador de polvo seco multidosis con una reserva de polvo y un mecanismo de dosificación para la extracción de dosis aisladas a partir de la reserva de polvo, conteniendo la reserva de polvo una formulación de polvo seco para la inhalación, que comprende una mezcla pulverulenta que contiene un soporte no eficaz desde el punto de vista farmacéutico en tamaño de partícula no inhalable, un producto activo farmacéutico distribuido finamente en tamaño de partícula inhalable, y estearato de magnesio pulverulento.
Son objeto de las reivindicaciones 2 a 11 formas especiales de ejecución de la invención.
Esto es, sorprendentemente se ha mostrado que estearato de magnesio es apto para minimizar la influencia de humedad penetrante sobre la FPD y la FPF durante el almacenaje del polvo de inhalación, es decir, impedir una reducción de la FPD y de FPF ocasionada por humedad, o al menos retardar la misma considerablemente, y estabilizar la formulación de polvo seco. Por lo tanto, la calidad original del preparado farmacológico permanece sensiblemente mejor que en el caso de preparados convencionales, también en el caso de almacenaje bajo condiciones extremas de temperatura y humedad. En la mayor parte de los casos, la mejora se expresa también pudiéndose impedir o retrasar en gran medida la influencia de humedad sobre la media másica de diámetro de partícula aerodinámico (Mass Median Aerodynamic Diameter, a continuación denominado también MMAD), y sobre la exactitud y reproducibilidad de dosis emitida. Estos efectos son particularmente marcados especialmente para productos activos sensibles a humedad, ya que una posible higroscopicidad del producto activo favorece la absorción de agua, y con ello la formación de puentes de líquido. Además, por regla general, el empleo de estearato de magnesio conduce a una mejora general de la FPD y de FPF. Es concebible que el estearato de magnesio, además de una protección frente a humedad general, estabilice los materiales so-
porte y productos activos también de modo que se supriman o retrasen transiciones de fases morfológicas indeseables.
El empleo de estearato de magnesio posibilita la mejora de la resistencia a la humedad, es decir, la reducción de la sensibilidad frente a humedad del aire, de formulaciones de polvo seco para inhalación. El empleo de estearato de magnesio ocasiona correspondientemente una mejora de la estabilidad al almacenaje, y en especial una reducción de la influencia de humedad penetrantes sobre la FPF (y la FPD), lo que permite el mantenimiento de una FPD y FPF elevada también bajo condiciones de temperatura y humedad relativamente extremas.
Las correspondientes formulaciones de polvo seco comprenden un soporte ineficaz desde el punto de vista farmacéutico en tamaño de partícula no inhalable, un producto activo farmacéutico finamente distribuido en tamaño de partícula inhalable (es decir, con un diámetro medio de partícula preferentemente de un máximo de 10 \mum, y en especial un máximo de 5 \mum) y -para la mejora de la estabilidad frente a la humedad- estearato de magnesio, y se presentan preferentemente en forma de las denominadas mezclas interactivas (u ordenadas o adhesivas). En caso deseado, las formulaciones de polvo seco pueden contener también una fracción de material soporte en tamaño de partícula inhalable.
La expresión "mezcla interactiva" o "mezcla ordenada" o "mezcla adhesiva" es común para el especialista y comprende, en el ámbito de la presente invención, formulaciones de polvo seco en las que el soporte inactivo farmacológico se presenta en un tamaño de partícula que no es inhalable, o predominantemente no es inhalable, y en las que las partículas de producto activo microfinas están unidas mediante adhesión a las partículas de soporte (es decir, no están contenidas en el soporte, por ejemplo en forma de un granulado).
Se descubrió que estearato de magnesio es apropiado para la mejora de la estabilidad frente a la humedad, en principio de cualquier formulación de polvo seco, independientemente del tipo de productos activos y materiales soporte. No obstante, la mejora es especialmente pronunciada en el caso de polvos secos cuya combinación de producto activo y soporte -es decir, sin adición de estearato de magnesio- presenta una sensibilidad elevada frente a la influencia de humedad del aire, y, a modo de ejemplo en el caso de almacenaje descubierto a 40ºC y un 75% de humedad relativa del aire en el intervalo de 10 días, muestra un descenso de la FPF en al menos un 50%. Frecuentemente se observa una sensibilidad elevada de la FPF o FPD sobre la humedad del aire si el producto activo se presenta en forma de una sal o un éster y/o es relativamente higroscópico o hidrófilo.
En este sentido, un producto activo es higroscópico si nunca se seca completamente a una presión de vapor de agua en el aire de secado > 0, es decir, en contacto con aire con un contenido en humedad > 0% de humedad relativa, sino que siempre contiene una determinada cantidad de agua unida por absorción [H. Sucker, P. Fuchs y P. Speiser: Pharmazeutische Technologie, editorial Georg Thieme, Stuttgart, New York, 2ª edición 1991, página 85]. Es especialmente ventajoso el empleo de estearato de magnesio si el producto activo es relativamente higroscópico, y absorbe, o bien mantiene aproximadamente un 0,5% en peso de agua unida por absorción, a modo de ejemplo en el caso de almacenaje en aire de secado con una humedad relativa de un 50%.
Un polvo de producto activo es hidrófilo si se puede humedecer ligeramente con agua, debiéndose entender por polvos de producto activo hidrófilos en el ámbito de la presente invención especialmente aquellos que presentan, a modo de ejemplo, un ángulo de humectación de menos de 90º [Martín, Swarbrick y Cammarata: Physikalische Pharmazie, Wissennschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 3ª edición 1987, página 534]. Es especialmente ventajoso el empleo de estearato de magnesio en el caso de polvos de producto activo, que presentan un ángulo de humectación de menos de 70ºC.
El empleo de estearato de magnesio para la mejora de la resistencia frente a la humedad de formulaciones de polvo seco es especialmente preferente, por consiguiente, en el caso de formulaciones de polvo seco que contienen un producto activo farmacéutico, que se presenta en forma de una sal o un éster y/o en el almacenaje en aire de secado con una humedad relativa de un 50% absorbe, o bien mantiene al menos aproximadamente un 0,5% en peso de agua unida por adsorción, y/o presenta un ángulo de humectación de menos de 90º, en especial menos de 70º.
El empleo de estearato de magnesio es ventajoso para el empleo en inhaladores de polvo seco multidosis que contienen una reserva de polvo, de la que se extraen las dosis aisladas a través de un mecanismo de dosificación.
El producto activo presente en las formulaciones puede ser en principio cualquier producto activo farmacéutico administrable por inhalación en polvos secos. Para que el producto activo sea inhalable, es decir, para que pueda llegar a los pulmones, se debe presentar en partículas con un diámetro medio de partícula (medido como MMAD) de un máximo de aproximadamente 10 \mum, a modo de ejemplo aproximadamente 1 a 10 \mum, y de modo preferente aproximadamente 1 a 6 \mum. Tales partículas microfinas se pueden obtener de modo conocido o conocido en sí, a modo de ejemplo mediante micronizado, precipitación controlada a partir de disolventes apropiados (por ejemplo también a partir de dióxido de carbono supercrítico) o mediante secado por pulverizado, si las condiciones del procedimiento se seleccionan, se controlan y se realizan de manera apropiada.
Las formulaciones pueden contener como producto activo preferentemente un betamimético, como levalbuterol, terbutalina, reproterol, salbutamol, salmeterol, formoterol, fenoterol, clenbuterol, bambuterol, tulobuterol, broxaterol, epinefrina, isoprenalina o hexoprenalina, un anticolinérgico, como tiotropio, ipratropio, oxitropio o glicopirronio, un corticosteroide, como butixocart, rofleponida, budesonida, ciclosenida, mometasona, fluticasona, beclometasona, loteprednol o triamcinolona, un antagonista del leucotrieno, como andolast, iralukast, pranlukast, imitrodast, seratrodastm, zileuton, zafirlukast o montelukast, un inhibidor de fosfodiestearasa, como filaminast o piclamilast, un inhibidor de PAF, como apafant, forapafant o israpafant, un agente para la apertura del canal de potasio, como amilorida o furosemida, un analgésico, como morfina, fentanilo, pentazozina, buprenorfina, petidina, tilidina, metadona o heroína, un potenciador, como sildenafil, alprostadil o fentolamina, un péptido o proteína, como insulina, eritropoietina, gonadotropina o vasopresina, o un derivado aceptable desde el punto de vista farmacéutico, o sal de estos compuestos. En el caso de productos activos quirales, estos se pueden presentar en forma de un isómero óptico, una mezcla de diastereoisómeros o racemato. En caso deseado, las formulaciones según la invención pueden contener dos o más productos activos farmacéuticos.
Ya que la sensibilidad frente a la humedad, sobre todo en el caso de productos activos que se presentan como sal o éster, constituye frecuentemente un gran problema, el empleo de estearato de magnesio es ventajoso en especial en formulaciones de polvo seco que contienen al menos un producto activo farmacéutico en forma de una sal aceptable desde el punto de vista farmacéutico, a modo de ejemplo un cloruro, bromuro, yoduro, nitrato, carbonato, sulfato, metilsulfato, fosfato, acetato, benzoato, bencenosulfonato, fumarato, malonato, tartrato, succinato, citrato, lactato, gluconato, glutamato, edetato, mesilato, palmoato, pantotenato o hidroxinaftoato, o un producto activo farmacéutico en forma de un éster aceptable desde el punto de vista farmacéutico, a modo de ejemplo un acetato, propionato, fosfato, succinato o etabonato.
Es especialmente preferente el empleo de estearato de magnesio en formulaciones de polvo seco que contienen un betamimético y/o un anticolinérgico y/o un corticosteroide, y en especial en formulaciones de polvo seco que contienen un betamimético y/o un anticolinérgico y/o un corticosteroide en forma de una sal o un éster aceptable desde el punto de vista farmacéutico, a modo de ejemplo un betamimético en forma de una sal, como por ejemplo sulfato de levalbuterol, fumarato de formoterol, tartrato de formoterol, sulfato de salbutamol o xinafoato de salmeterol (1-hidroxi-2-naftoato de salmeterol), o un antocolinérgico en forma de una sal, como por ejemplo bromuro de oxitropio, glicopirrolato, (bromuro de glicopirronio), bromuro de ipratropio o bromuro de tiotropio, o un corticosteroide en forma de un éster, como por ejemplo dipropionato de beclometasona, propionato de fluticasona, 16-21-diacetato de triamcinolona, 21-acetato de triamcinolonacetónido, 21-fosfato disódico de triamcinolonacetónido, 21-hemisuccinato de triamcinolonacetónido, furoato de mometasona, o etabonato de loteprednol, o una combinación de los mismos, como por ejemplo bromuro de ipratropio en combinación con sulfato de salbutamol.
Según otro aspecto preferente, las formulaciones obtenibles según la invención pueden contener en especial también un corticosteroide, como ciclosenida, rofleponida, propionato de fluticasona, furoato de mometasona, o etabonato de loteprednol, en combinación con un betamimético, como fumarato de formoterol, tartrato de formoterol, sulfato de levalbuterol o xinafoato de salmeterol.
La cantidad de producto activo en las formulaciones puede variar en amplios intervalos, y es dependiente en gran medida del respectivo producto activo, y hasta cierto grado del inhalador de polvo empleado. Típicamente, la concentración de productos activos puede ascender aproximadamente a un 0,1 hasta un 10% en peso, en especial aproximadamente un 0,1 a un 5% en peso, referido a la formulación total. Ocasionalmente, también pueden ser presentes concentraciones más elevadas o más reducidas, presentándose también con menor frecuencia concentraciones de producto activo por debajo de un 0,001% en peso, o por debajo de un 0,01% en peso.
Para la dosificación volumétrica exacta de la mayor parte de productos activos, o bien formulaciones, es necesaria una dilución del producto activo con una substancia auxiliar inactiva desde el punto de vista farmacéutico, para obtener una cantidad unitaria de dosificación que cumpla los requisitos de exactitud de dosificación. A tal efecto, las partículas de producto activo microfinas inhalables se mezclan con substancias inactivas desde el punto de vista farmacológico (soportes). En este caso, la dilución se selecciona de modo que la cantidad distribuida por el inhalador de polvo contiene exactamente la dosis deseada. El producto activo inactivo desde el punto de vista farmacológico sirve preferentemente no sólo para la dilución, sino también para el ajuste de la mejor fluidez posible de la mezcla pulverulenta, y en el caso de las denominadas mezclas interactivas u ordenadas empleadas preferentemente es la substancia soporte, a la que se unen las partículas de producto activo microfinas mediante adhesión, para conseguir y mantener de este modo una calidad de mezcla apropiada, es decir homogeneidad de mezcla.
El soporte se presenta en la formulación preferentemente en un tamaño de partícula que no es inhalable. No obstante, las partículas de soporte no serán demasiado grandes, ya que esto puede influir negativamente sobre la FPF. En este caso, el tamaño de partícula óptimo del soporte empleado se ajusta generalmente a los requisitos y a las particularidades del inhalador de polvo, que está previsto para la aplicación de la formulación. En el ámbito de la presente invención se pueden emplear soportes con tamaños de partícula habituales, y tamaños de partícula óptimos se pueden determinar fácilmente por el especialista en cada caso. No obstante, el diámetro medio de partícula (MMAD) de las partícu-
las soporte puede ascender aproximadamente a 10 a 500 \mum, y de modo preferente aproximadamente 50 a 200 \mum.
La adherencia de partículas de producto activo a las partículas de soporte será suficiente para que no tenga lugar una disgregación durante los procesos de elaboración, transporte, almacenaje y dosificación, pero por otra parte no será tan elevada que ya no se garantice un desprendimiento lo más cuantitativo posible de partículas de producto activo durante la dispersión en el inhalador, desencadenado por el flujo respiratorio del paciente. La efectividad de la liberación de partículas de producto activo, además de las propiedades físico-químicas del producto activo y las propiedades aerodinámicas del inhalador de polvo, son dependientes sobre todo de las propiedades del soporte, en especial del tipo de soporte y su estructura superficial, tamaño medio de partícula y distribución de tamaños de partícula.
En principio, en el ámbito de la presente invención son apropiados todos los materiales soporte empleados habitualmente en formulaciones polvo seco, a modo e ejemplo mono- o disacáridos, como glucosa, lactosa, monohidrato de lactosa, sacarosa o trehalosa, alcoholes sacáricos, como manitol, xilitol, ácido poliláctico o ciclodextrina, siendo generalmente preferentes glucosa, trehalosa, y en especial monohidrato de lactosa. En caso deseado, las formulaciones pueden contener también dos o más materiales soporte. En caso necesario, la formulación, además de partículas soporte no inhalables, puede contener también una fracción de partículas soporte inhalables; por ejemplo, además de partículas soporte de monohidrato de lactosa más groseras, puede contener una fracción, por ejemplo, de un 0,1 a un 10% en peso de monohidrato de lactosa micronizado, que puede presentar, a modo de ejemplo, un diámetro de partícula de un máximo de 10 \mum, preferentemente un máximo de 5 \mu para al menos un 50% de las partículas.
La fracción de material soporte en las formulaciones puede variar en un amplio intervalo para el respectivo producto activo o dilución deseable, y la cantidad de estearato de magnesio empleada para la mejora de la estabilidad frente a la humedad. La fracción de material soporte en la formulación total puede ascender, a modo de ejemplo, aproximadamente a un 80 hasta un 99,9% en peso, pudiendo ser ventajosas fracciones más elevadas o más reducidas según producto activo.
La concentración de estearato de magnesio puede variar igualmente dentro de límites relativamente amplios, y ascender, a modo de ejemplo, aproximadamente a un 0,001 hasta un 10% en peso, en especial aproximadamente un 0,01 a un 5% en peso, referido a la formulación total, siendo preferente generalmente una concentración de aproximadamente un 0,1 a un 2% en peso. No obstante, respecto a inofensividad toxicológica, la concentración de estearato de magnesio no se situará por encima de aproximadamente un 1% en peso en la mayor parte de los casos, pero por otra parte ascenderá casi siempre al menos aproximadamente un 0,25% en peso, para garantizar una elevada eficacia, habiendo dado buen resultado especialmente un intervalo de concentración de aproximadamente un 0,4 a un 0,8% en peso, de modo preferente aproximadamente un 0,5 a un 0,75% en peso para la mayor parte de los casos. El estearato de magnesio se emplea como material pulverulento; el tamaño de partícula no es especialmente crítico.
Las formulaciones pueden contener otros componentes en caso deseado. No obstante, preferentemente están constituidas por uno o varios soportes ineficaces desde el punto de vista farmacéutico, uno o varios productos farmacéuticos, y estearato de magnesio.
Las formulaciones de polvo seco se pueden obtener mezclándose entre sí un soporte ineficaz desde el punto de vista farmacéutico en tamaño de partícula no inhalable (que puede contener en caso deseado una fracción de tamaño de partícula inhalable), un producto activo farmacéutico finamente distribuido en tamaño de partícula inhalable, a modo de ejemplo con un diámetro medio de partícula de un máximo de 10 \mum (preferentemente un máximo 5 \mum), y estearato de magnesio. En principio, los componentes se pueden mezclar entre sí en cualquier orden, debiéndose efectuar la mezcla convenientemente de modo que las partículas de componentes aparte de la adhesión a las partículas de soporte- permanezcan esencialmente como tales, es decir, no se destruyan por un granulado o similares. No obstante, según una variante preferente se puede obtener en primer lugar una mezcla previa de estearato de magnesio con el soporte, y después añadir con mezclado las partículas de producto activo. Según otra variante preferente se puede obtener en primer lugar una mezcla previa de producto activo con el soporte, y después con mezclado el estearato de magnesio. La mezcla se puede efectuar de modo conocido en sí, a modo de ejemplo en un mezclador de oscilación. En este procedimiento se puede añadir respectivamente estearato de magnesio pulverulento con un tamaño medio de partícula de aproximadamente 1 a 100 \mum, en especial aproximadamente 5 a 20 \mum.
Las formulaciones de polvo seco descritas se pueden aplicar en todos los inhaladores de polvo seco habituales. Son especialmente ventajosas para la aplicación en inhaladores de polvo seco multidosis, que contienen una reserva de polvo, en especial en inhaladores de polvo multidosis como se describe en la WO-A-97/20589.
Las formulaciones de polvo seco especiales según la invención, contenidas en el inhalador de polvo seco multidosis, para la inhalación con resistencia a la humedad mejorada comprenden un soporte ineficaz desde el punto de vista farmacéutico en tamaño de partícula no inhalable, un producto activo farmacéutico finamente distribuido en forma de una sal o un éster aceptable desde el punto de vista farmacéutico en tamaño de partícula inhalable (preferentemente con un diámetro medio de partícula de un máximo de 10 \mum, en especial un máximo de 5 \mum), y un 0,25 a 1% en peso, referido a la formulación total, de estearato de magnesio. Son preferentes formulaciones de polvo seco que se presentan en forma de mezclas interactivas. Las sales y ésteres de productos activos preferentes, materiales soporte, intervalos cuantitativos, métodos y similares, resultan de la anterior descripción.
La invención se ilustra adicionalmente mediante los siguientes ejemplos. En los ejemplos, r.F. designa la humedad relativa del aire; la denominación [n.d.] indica que el respectivo valor no se determinó. Los ensayos se efectuaron respectivamente con un inhalador de polvo seco de tipo SkypePharma mDPI (SkyePharma AG, Schweiz) según la WO-A-97/20589. La determinación de la FPD y la FPF se efectuó -en tanto no se indique lo contrario- respectivamente en un Twin Impinger. Los tamizados se efectuaron- en tanto no se indique lo contrario, respectivamente con un tamiz con una anchura de orificio de 180 \mum. Para la determinación de la sensibilidad a la humedad se almacenaron los polvos secos, excepto en el ejemplo 7, al descubierto en cada caso sin protección frente a la humedad.
Ejemplo 1
Se tamizan 198,46 g de monohidrato de lactosa con un tamaño de grano definido < 200 \mum para un 100%,
< 125 \mum para un 50% y < 75 \mum para un 10% de partículas (análisis granulométrico), y se mezclan con 1 g de estearato de magnesio con un mezclador de oscilación. A continuación se tamizan y se mezclan 0,54 g de fumarato de formoterol-dihidrato y la mezcla previa. La mezcla obtenida de este modo se carga en un inhalador de polvo seco de dosificación apropiada. Para la determinación analítica exacta de distribución de tamaños de partícula, y especialmente de FPD, o bien PFP, se suministran y se reúnen un número adecuado de dosificaciones en un dispositivo de impacto o separador por impacto descrito en una farmacopea europea, u otra farmacopea nacional, por ejemplo el denominado Twin Impinger o Multi Stage Liquid Impinger, según procedimientos igualmente aquí descritos. Las partículas de producto activo recogidas y separadas se elaboran en procedimientos analíticos estándar para dar disoluciones de muestra, y se determina las cantidades de producto activo separadas en cada orden de magnitud. Para el ensayo de estabilidad contra humedad se almacenan muestras de polvo de inhalación al descubierto a 40ºC/75% r.F., o en otras condiciones apropiadas, durante un intervalo de tiempo de varios días hasta semanas, y a continuación se someten a ensayo en el inhalador de polvo como se describe anteriormente.
En la tabla 1 se indican los resultados obtenidos con la mezcla ternaria preparada (formulación 1-A) y con mezcla convencionales (formulaciones 1-B y 1-C) en un Liquid Impinger de 5 etapas según Ph. Eur. erhaltenen, así como las composiciones de las mezclas (en % en peso). En comparación con las mezclas interactivas convencionales, la mezcla ternaria con estearato de magnesio según la invención muestra la ventaja de una FPD, o bien FPF elevada, y una estabilidad sensiblemente mejorada de la FPD, o bien FPF en el caso de almacenaje a 40ºC/75% r.F. Como muestran los resultados respecto a la formulación 1-C, en formulaciones convencionales se puede conseguir ciertamente un aumento inicial de la FPD y FPF mediante adición de lactosa micronizada, pero no una protección contra la influencia de temperatura y humedad elevada. Del mismo modo, esto se desprende de los valores MMAD determinados a partir de las formulaciones 1-A y 1-C directamente tras obtención, o bien después de 7 o 13 días de almacenaje del polvo seco a 40ºC/75% r.F.: para la formulación 1-A tras obtención 1,8 \mum, después de 7 días 1,9 \mum, y después de 13 días 1,9 \mum; para la formulación 1-C tras obtención 2,2 \mum, después de 7 días 4,5 \mum, y después de 13 días 5,5 \mum. Por consiguiente, en contra partida a la formulación convencional, MMAD permanece constante en la formulación según la invención, lo que confirma los resultados de la investigación de FPD y FPF.
TABLA 1
1
Ejemplo 2
Se tamizan 97,23 g de monohidrato de lactosa con un tamaño de grano definido < 200 \mum para un 100%, < 125 \mum para un 50%, y < 75 \mum para un 10% de partículas (análisis granulométrico), y se mezclan con 2,5 g de monohidrato de lactosa tamizado micronizado (50% de partículas < 5 \mum) en un mezclador de oscilación. A continuación se tamizan y se mezclan 0,27 g de fumarato de formoterol-dihidrato y la mezcla previa. La mezcla obtenida de este modo se combina con 0,125 g de estearato de magnesio tamizado, y se carga en un inhalador de polvo seco de dosificación apropiada. Para la determinación analítica de FPD, o bien FPF se suministra o se reune un número adecuado de dosificaciones en un Twin Impinger o Multi Stage Liquid Impinger. Las partículas de producto activo recogidas y separadas se elaboran para dar disoluciones de muestra, y se determinan las cantidades de producto activo separadas en cada orden de magnitud. Para el ensayo de estabilidad contra humedad se almacenan muestras de polvo inhalador al descubierto a 40ºC/75 r.F. durante un intervalo de tiempo de algunos días, y a continuación se somete a ensayo en el inhalador de polvo como se describe anteriormente.
Los resultados obtenidos con la mezcla preparada (formulación 2) y con una mezcla convencional (formulación 1-C) en un Liquid Impinger de 5 etapas según Ph. Eur., así como las composiciones de las mezclas (en % en peso) se indican en la tabla 2. En comparación con la mezcla interactiva convencional, la mezcla con estearato de magnesio según la invención muestra la ventaja de una FPD, o bien FPF elevada, y una estabilidad mejorada de la FPD, o bien FPF en el almacenaje a 40ºC/75 r.F.
TABLA 2
2
Ejemplo 3
Se tamizan 97 g de monohidrato de lactosa con un tamaño de grano definido < 110 \mum para un 90%, < 70 \mum para un 50% y < 40 \mum para un 10% de partículas (análisis granulométrico), y se mezclan con 0,5 g de estearato de magnesio tamizado en un mezclador de oscilación. A continuación se tamizan y se mezclan 2,5 g de sulfato de salbutamol y la mezcla previa. La mezcla obtenida de este modo se carga en un inhalador de polvo seco de dosificación apropiada. Para la determinación analítica de la FPD, o bien FPF se suministra y se recoge un número adecuado de dosificaciones en un Twin Impinger. Las partículas de producto activo recogidas y separadas se elaboran para dar disoluciones de muestra, y se determinan las cantidades de producto activo separadas en cada orden de magnitud. Para el ensayo de estabilidad contra humedad se almacenan muestras de polvo de inhalación al descubierto a 40ºC/75% r.F. durante un intervalo de tiempo de 7 días, y a continuación se someten a ensayo en el inhalador de polvo como se describe anteriormente.
Los resultados obtenidos con la mezcla ternaria preparada (formulación 3-A) y con una mezcla binaria convencional (formulación 3-B) en un Twin Impinger según Ph. Eur., así como las composiciones de las mezclas (en % en peso) se indican en la tabla 3. La mezcla ternaria con estearato de magnesio alcanza una FPD, o bien FPF más elevada, y es sensiblemente más estable en el almacenaje a 40ºC/75% r.F.
TABLA 3
3
Ejemplo 4
Se tamizan 1196 g de monohidrato de lactosa con un tamaño de grano definido < 315 \mum para un 100%, < 150 \mum para un 55-90% y < 63 \mum para un máximo de un 10% de partículas (análisis granulométrico), y se mezclan con 3 g de estearato de magnesio tamizado en un mezclador de oscilación (tumble blender TB). A continuación se tamizan y se mezclan 1,44 g de fumarato de formoterol-dihidrato y la mezcla previa. De modo análogo, bajo variación el tamaño de carga, los parámetros del proceso y las cantidades de estearato de magnesio y fumarato de formoterol, se obtienen otras formulaciones para investigar su influencia sobre la estabilidad de la FPD. Las mezclas obtenidas -tras obtención o almacenaje subsiguiente de la mezcla descubierta a temperatura y humedad elevada- se cargan en un inhalador de polvo seco de dosificación apropiada. La distribución de tamaños de partícula in vitro y la FPD, o bien FPF, se determinan con un Multi-Stage Liquid Impinger en un número adecuado de dosificaciones.
Los resultados mostraron que, en la obtención de mezclas pulverulentas con un mezclador oscilante, prácticamente sólo la concentración de estearato de magnesio es responsable de la estabilidad respecto a la FPD, mientras que los demás parámetros en el intervalo investigado carecían prácticamente de significado para la estabilidad con humedad elevada. En la tabla 4 se reúnen los tamaños de carga, la concentración de estearato de magnesio (MS) y la concentración de fumarato de formoterol-dihidrato (FF) para algunas mezclas representativas, así como sus valores FPF medidos en un Liquid Impinger según Ph. Eur. de 5 etapas, que se obtuvieron inmediatamente tras la obtención, o bien tras el almacenaje a 40ºC/75% r.F. durante 7 días. Los valores indicados son valores medios a partir de tres determinaciones en cada caso. Los resultados muestran que la FPF, con concentración de estearato de magnesio suficiente, ya no se reduce apenas debido a temperatura y humedad elevada. La FPF medida para la formulación 1-A después de 3 semanas de almacenaje a 40ºC/75% r.F., de un 32,3%, parece indicar además que incluso con concentración de estearato de magnesio sub-óptima se consigue una protección duradera contra la influencia de temperatura y humedad elevada.
TABLA 4
4
Ejemplo 5
Se tamizan 49,5 g de monohidrato de lactosa con un tamaño de grano definido < 200 \mum para un 100%, < 125 \mum para un 50% y <75 \mum para un 10% de partículas (análisis granulométrico), y se mezclan con 0,25 g de estearato de magnesio tamizado en un mezclador de oscilación. A continuación se tamizan y se mezclan 0,25 g de sulfato de salbutamol y la mezcla previa. De modo análogo, bajo variación de la concentración de estearato de magnesio (MS) y sulfato de salbutamol (SS), se obtienen otras mezclas según la tabla 5. Las mezclas obtenidas se cargan inmediatamente tras obtención o tras almacenaje a 40ºC/75% r.F. durante 5, o bien 21 días, en un inhalador de polvo seco de dosificación apropiada. Para la determinación de la FPD, o bien FPF se suministra, se recoge un número adecuado de dosificaciones en un Twin Impinger según Ph. Eur., y se determina por vía analítica el contenido en producto activo de las fracciones aisladas.
Los valores FPF indicados en la tabla 5 (valores medios a partir de dos medidas) muestran que estearato de magnesio, también en el caso del producto activo sensible a humedad sulfato de salbutamol, ocasiona una protección contra temperatura y humedad elevada, pero se consigue una estabilización de FPF sólo en concentraciones de estearato de magnesio más elevadas que en el caso de preparados de fumarato de formoterol.
TABLA 5
5
Ejemplo 6
Se tamizan 99,2 g de monohidrato de lactosa con un tamaño de grano < 315 \mum para un 100%, < 150 \mum para un 50-90% y < 63 \mum para un máximo de un 10% de partículas (análisis granulométrico), y se mezclan con 0,5 g de estearato de magnesio tamizado en un mezclador de oscilación. A continuación se tamizan y se mezclan 0,34 g de bromuro de tiotropio y la mezcla previa. La mezcla obtenida se carga en un inhalador de polvo seco de dosificación apropiada tras la obtención, o bien tras el almacenaje a 40ºC/75% r.F. durante 7 días. Para la determinación de la FPD, o bien FPF se suministra, se recoge un número adecuado de dosificaciones en un Multi-Stage Impinger según Ph. Eur., y se determina por vía analítica el contenido en producto activo de las fracciones aisladas. Las muestras envasadas inmediatamente tras la obtención dieron por resultado una FPD de 8,0 \mug y una FPF de un 48,4% (valores medios a partir de 2 medidas); para las muestras almacenadas durante 7 días bajo condiciones húmedas se obtuvo una FPD de 6,9 \mug y una FPF de un 43,0% (valores medios a partir de 4 medidas), es decir, el estabilizado con un 0,5% de estearato de magnesio proporciona una FPD, o bien FPF suficientemente uniforme, también en el caso de bromuro de tiotropio, sensible a humedad.
Ejemplo 7
Para la investigación de la influencia de humedad y temperatura elevada sobre formulaciones según la invención bajo condiciones próximas a la práctica se cargaron inhaladores de polvo seco de tipo SkyePharma mDPI (SkyePharma AG, Suiza), correspondientemente a la manifestación de la WO-A-97/20589, respectivamente con 2 g de polvo seco recién obtenido según el ejemplo 1, constituido por un 99,23% en peso de monohidrato de lactosa, un 0,50% en peso de estearato de magnesio, y un 0,27% en peso de fumarato de formoterol-dihidrato micronizado (formulación 1-A). Los datos in vitro se determinaron inmediatamente tras la carga, así como después de 3, 6 y 12 meses de almacenaje de inhaladores no envasados sin protección frente a humedad en diferentes condiciones de temperatura y humedad. Las dosis suministradas y las masas de embolada se determinaron por medio de las emboladas número 2-4, 149-152 y 298-300, a partir de tres inhaladores respectivamente, que se suministraron según el método descrito por Collins en la conferencia Drug Delivery to the Lungs VIII, Londres, Diciembre 1998 (actas, páginas 116-119) en un embudo Buchner. La FPD, o bien FPF, se determinó a 60 l/min. por medio de un Liquid Impactors de 5 etapas según Ph. Eur. por medio de las emboladas número 6-15 y 287-296 a partir de tres inhaladores en cada caso. Los valores medios y desviaciones estándar relativas reunidos en la tabla 6 muestran que la formulación según la invención no es influida negativamente apenas incluso en condiciones de temperatura y humedad relativamente extremas durante intervalos de tiempo largos.
TABLA 6
6
Ejemplo 8
De modo análogo al ejemplo 4 se obtuvo un polvo seco constituido por un 0,2% en peso de fumarato de formoterol-dihidrato, un 0,5% en peso de glicopirrolato, un 0,5% en peso de estearato de magnesio, y un 98,8% en peso de monohidrato de lactosa.

Claims (11)

1. Inhalador de polvo seco multidosis con una reserva de polvo y un mecanismo de dosificación para la extracción de dosis aisladas a partir de la reserva de polvo, donde la reserva de polvo contiene una formulación de polvo seco para la inhalación, que comprende una mezcla pulverulenta que contiene un soporte ineficaz desde el punto de vista farmacéutico en tamaño de partícula no inhalable, un producto activo farmacéutico finamente distribuido en tamaño de partícula inhalable, y estearato de magnesio pulverulento.
2. Inhalador de polvo seco multidosis según la reivindicación 1, teniendo el estearato de magnesio un tamaño medio de partícula de 5 a 20 \mum.
3. Inhalador de polvo seco multidosis según la reivindicación 1 o 2, donde el producto activo y el estearato de magnesio están unidos a las partículas soporte mediante adhesión.
4. Inhalador de polvo seco multidosis según una de las reivindicaciones 1 a 3, donde el estearato de magnesio se presenta en una concentración de un 0,1 a un 2% en peso, referido a la formulación de polvo seco.
5. Inhalador de polvo seco multidosis según una de las reivindicaciones 1 a 4, donde el estearato de magnesio se presenta en una concentración de un 0,25 a un 1% en peso, referido a la formulación de polvo seco.
6. Inhalador de polvo seco multidosis según una de las reivindicaciones 1 a 5, donde la formulación de polvo seco contiene un producto activo farmacéutico, que se presenta en forma de una sal o un éster aceptable desde el punto de vista farmacéutico.
7. Inhalador de polvo seco multidosis según una de las reivindicaciones 1 a 6, conteniendo la formulación de polvo seco un producto activo farmacéutico que se presenta en forma de una sal o un éster aceptable desde el punto de vista farmacéutico, y el estearato de magnesio se presenta en una concentración de un 0,25 a un 1% en peso, referida a la formulación de polvo seco.
8. Inhalador de polvo seco multidosis según una de las reivindicaciones 1 a 7, donde el producto activo farmacéutico es un betamimético, anticolinérgico, corticosteroide, antagonista de leucotrieno, inhibidor de fosfodiesterasa, inhibidor de PAF, agente para la apertura del canal de potasio, analgésico, potenciador, péptido o proteína.
9. Inhalador de polvo seco multidosis según una de las reivindicaciones 1 a 7, donde el producto activo farmacéutico es un betamimético y/o un anticolinérgico y/o un corticosteroide.
10. Inhalador de polvo seco multidosis según una de las reivindicaciones 1 a 9, donde el estearato de magnesio se presenta en una concentración de un 0,4 a un 0,8% en peso, preferentemente un 0,5 a un 0,75% en peso, referido a la formulación de polvo seco.
11. Inhalador de polvo seco multidosis según una de las reivindicaciones 1 a 10, donde la formulación de polvo seco contiene adicionalmente una fracción de partículas soporte en tamaño de partícula inhalable.
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