HU226164B1 - Use of magnesium stearate in dry powder compositions suitable for inhalation and compositions suitable for inhalation - Google Patents

Description

A találmány inhalálható száraz porkészítmények nedvességállóságának javítására vonatkozik. A találmány tárgyát képezik továbbá az új száraz porkészítmények.

Az inhalálható száraz porkészítményekkel szemben számos, részben egymásnak ellentmondó követelményt támasztanak. Ezek közül a következőkre kell különös figyelmet fordítani:

A hatóanyagnak inhalálhatónak kell lennie. Ahhoz, hogy a hatóanyag bejuthasson a tüdőbe, a készítménynek a hatóanyagot mintegy 1-10 pm méretű részecskék formájában kell tartalmaznia. Ilyen mikrofinom részecskék például mikronizálással, alkalmas oldószerekből való szabályozott kicsapással vagy porlasztva szárítással alakíthatók ki, alkalmasan megválasztott, szabályozott és kivitelezett körülmények között. A mikrofinom részecskék kedvezőtlen tulajdonsága azonban az, hogy egységnyi térfogatra vagy tömegre vonatkoztatott felületük igen nagy, ennek megfelelően tetemes felületi energiával rendelkeznek. Ennek következtében a részecskék kohéziós és adhéziós hajlama igen nagy, így a por folyóképessége rossz, és aggregátumok képződnek. Ezért az ilyen típusú mikrofinom porok nehezen kezelhetők, és az elektrosztatikus töltések, a feldolgozási műveletek, a légkör nedvességtartalma és hasonló tényezők nagymértékben befolyásolják azok fizikai tulajdonságait.

A készítmény állandó minőségben való gyártása, a porinhalátor mechanikai feltölthetősége és a helyes dózis kijuttathatósága csak szabadon folyó porok használatával garantálható. Jó folyási jellemzők általában csak kellően nagy szemcseméretű, a gömbalakot a lehető legjobban megközelítő, csekély felületi energiával rendelkező, egymással csak kis felületen érintkező poroktól várhatók.

Tartályos porinhalátorok esetén a gyógyászati készítményt porágy formájában töltik a tartályba. Az inhalátorból alkalmasan tervezett adagolóeszközzel juttatják ki a kívánt dózist. A kívánt dózis kijuttatása térfogatmérésen alapul. Ilyen esetekben a kívánt adagolási pontosság elérésére legtöbb hatóanyagot gyógyászatilag inaktív segédanyagokkal hígított formában kell felhasználni.

Olyan porinhalátorok esetén, amelyek a gyógyszert előre elkészített dózisegységekből (például kapszulákból vagy hólyagcsomagolásból) bocsátják ki, a fenti követelmények a dózisegységeket letöltő gépek megfelelő üzemeltethetősége szempontjából merülnek fel.

A több dózis befogadására alkalmas portartályos inhalátorokban, amelyekből a kívánt dózis adagolószerkezet segítségével jut ki, a por alakú gyógyszer rendszerint érintkezésben van a környezettel, ennek megfelelően a környezeti tényezők (köztük a levegő nedvességtartalma) hatása alatt áll. Alapvető követelmény, hogy a környezeti tényezők se a gyógyszer, se az inhalálórendszer minőségére ne fejtsenek ki túlzott mértékű kedvezőtlen hatást a tárolás során.

A felsorolt követelményeknek megfelelő készítmények előállítására az inhalálható, azaz mikrofinom részecskék formájában jelen lévő hatóanyagokat gyógyászatilag inaktív anyagokkal összekeverve alakítják folyóképes porokká. A hígítás mértékét úgy választják meg, hogy a porinhalátorból kiadagolt anyag pontosan a kívánt dózisnak megfelelő mennyiségű hatóanyagot tartalmazzon. Ezekben a keverékekben a gyógyászatilag inaktív segédanyagok túlnyomó hányada szándékoltan olyan méretű részecskék formájában van jelen, amelyek nem inhalálhatók. Ezek a segédanyagok nemcsak hígítószerekként szolgálnak, hanem egyben a porkeverék megfelelő (lehetőleg jó vagy igen jó) folyóképességét is biztosítják. Az ilyen „interaktív” vagy „egymáshoz rendelt” keverékekben éppen a hordozóanyag az a komponens, amihez adhézió révén hozzátapadnak a mikrofinom hatóanyag-részecskék, és így megfelelően elegyített, azaz kellően homogén keverék alakul ki. A keverési művelet során a hordozóanyag részecskéinek mérete is megváltoztatható úgy, hogy a hordozóanyag bizonyos hányada is inhalálhatóvá válik. Ilyen készítmények kialakítására a hordozóanyag részecskeméretét a porkészítményt befogadó és kiadagoló porinhalátor jellemzőinek megfelelően választják meg. Az ilyen porkészítményekkel szemben támasztott alapvető követelmény az, hogy a feldolgozási, szállítási, tárolási és kiadagolási lépések egyikében sem következhet be szételegyedés, azaz a hatóanyag részecskéi nem válhatnak le az azokat hordozó anyagrészecskékről. Az inhalálható porkészítmény diszpergálódásakor azonban, amit a beteg légzése hoz létre, a hatóanyag részecskéinek a lehető leghatékonyabban, azaz a lehető legteljesebb mértékben le kell válniuk az azokat hordozó anyagrészecskékről annak érdekében, hogy bejuthassanak a beteg szervezetébe. Hordozóanyagként leggyakrabban laktózt használnak, azonban más alkalmas anyagok, köztük mannit és trehalóz is felhasználható. A kereskedelemben forgalmazott inhalálható porkészítmények egy része hordozóanyagként glükózt is tartalmaz.

Ismert, hogy az egymáshoz rendelt keverékek folyási jellemzőit alapvetően a hordozóanyag (ami rendszerint fölöslegben van jelen) fizikokémiai jellemzői szabják meg. Ismert az is, hogy az inhalálható hatóanyag nyíróerők révén való leválásának hatásfokát - a hatóanyag anyagspecifikus fizikokémiai sajátságai és a porinhalátor fizikai (elsősorban aerodinamikai) jellemzői mellett - a hordozóanyag fizikokémiai jellemzői is meghatározzák. Az ilyen porkeverékek analitikai jellemzőjének a finom, inhalálható részecskék formájában felszabadult hatóanyag mennyiségét (finom szemcsés dózis, amit a továbbiakban FSzD-vel is jelölünk) vagy a finom szemcsés frakciót (amit a továbbiakban FSzF-el is jelölünk) tekintik az in vitro körülmények között felszabadult teljes hatóanyagmennyiséghez viszonyítva: ezt az adatot kaszkádütköztető vagy folyadékos porleválasztó készülék használatával határozzák meg a különféle gyógyszerkönyvekben ismertetett módon.

Az utóbbi időben végzett vizsgálatok azt igazolják, hogy minél kisebb a bekevert laktóz szemcsemérete, annál nagyobb az FSzF értéke [M. J. Clarké, U. J. Potter, P. Lucas, M. J. Tobyn és J. N. Stainforth: az Aerosol Society Londonban, 1997. december 15-16-án tartott „Drug Delivery to the Lungs Vili.” konferenciáján

HU 226 164 Β1 bemutatott poszter; és P. Lucas, M. J. Clarké, K. Anderson, M. J. Tobyn és J. N. Stainforth: a Hilton Head Islandon 1998. május 3-7-én tartott „Respiratory Drug Delivery VI. konferencián megtartott előadás; megjelent R. N. Dalaby, P. R. Byron és S. J. Farr (szerk.) „Respiratory Drug Delivery VI.” c. kiadványának (Interpharm Press, 1998) 243. és következő oldalain], A megoldás alkalmazásának azonban az a természetes korlátja, hogy a részecskeméret csökkenésével a poranyag folyóképessége gyorsan elégtelenné válik.

Különböző minőségű laktózminták azonos szitafrakcióival végzett összehasonlító vizsgálatokkal azt is kimutatták, hogy a legnagyobb FSzF-érték átkristályosított laktózzal érhető el [N. M. Kassam és D. Ganderton: J. Pharm. Pharmacol. 42, 11. és következő oldalak (1990); 464 171 sz. európai szabadalom]. Ez a jelenség azzal magyarázható, hogy a hatóanyag részecskéi elsődlegesen a hordozóanyag hibahelyein, repedésein és törésein, azaz a hordozóanyag különösen aktivált centrumain („aktív helyein vagy „forró pontjain”) tapadnak meg. Minthogy az adhéziós erők ezeken az aktivált centrumokon a legnagyobbak, belégzés során ezekről a centrumokról szakadnak le legkevésbé a hatóanyag részecskéi. Elektronmikroszkópos felvételek igazolják, hogy az átkristályosított laktóz a kereskedelemben beszerezhető anyagénál sokkal szabályosabb szerkezetű.

Ismert az is, hogy a kristályos a-laktóz-monohidrát kevés amorf laktózt is tartalmaz, ami rontja a kristályszerkezet szabályosságát, és aktivált helyeket képez a kristály felületén [G. Buckton és P. Darcy: Int. J. Pharm. 123, 265. és következő oldalak (1995); E. M. Phillips: Int. J. Pharm. 149, 267. és következő oldalak (1997)]. A környező levegő nedvességtartalmának növekedésével ezekhez az amorf centrumokhoz igen könnyen addicionálódik víz, ami - lágyítóként működve - elősegíti az amorf anyag termodinamikailag stabilabb kristályos formába való átalakulását [B. C. Hancock és G. Zografi: J. Pharm. Sci. 86, 1. és következő oldalak (1997)]. Az ismertetett folyamat eredményeként az ilyen típusú porkészítmények nagyobb nedvességtartalmú légtérben csak korlátozott ideig tárolhatók.

A WO 95/11666 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett megoldás szerint a laktóz hordozó aktív centrumait mikrofinom laktóz bekeverésével telítik annak érdekében, hogy a végső keverék kialakításakor a laktóz már csak kevés energiadús kötőhelyet hordozzon a hatóanyag-részecskék megtapadásához. Ennek következtében a hatóanyag leválasztása kevesebb energiát igényel a belégzés során, ami - miként a közlemény adatai igazolják - az FSzF-érték jelentős növekedésével jár. Ugyanez érvényes a WO 93/11746 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett megoldásra is.

A J. Pharm. Pharmacol. 34, 141-145 (1982) közlemény arról számol be, hogy ha szacharóz 1% szalicilsavval képezett, egymáshoz rendelt keverékéhez egy harmadik por alakú komponenst adnak, a beadagolt komponens töltéskölcsönhatások következtében különböző módon változtathatja meg a terner keverék fizikai stabilitását. 0,5-4,0% magnézium-sztearát bekeverése kedvezőtlenül módosítja a szalicilsav-részecskék szacharózhordozóhoz való tapadását: a magnézium-sztearát pozitív elektrosztatikus töltésének és a szalicilsav- és szacharózrészecskék negatív töltésének következtében a magnézium-sztearát koncentrációjának növekedésével párhuzamosan nő a gyengén megtapadt hatóanyag-részecskék részaránya. Erre a hatásra már a J. Pharm. Pharmacol. 31, 800 (1979) közlemény is utalt, megjegyezve, hogy a hordozóanyaghoz preferenciálisan kötődni képes harmadik komponens kiszoríthatja a hatóanyag-részecskéket adhéziós helyeikről. Ezzel szemben 2% kukoricakeményítő bekeverésekor felerősödött a hatóanyag-részecskék adhéziója, és megnövekedett a szacharózhoz tapadt hatóanyag mennyisége. 2% talkum bekeverése a részecskék közötti adhéziós erők általános fokozódását eredményezte. N. M. Kassem vizsgálatai során hasonló jelenségeket észlelt, és ezeket - a fentiekkel azonosan - a komponensek elektrosztatikus jellemzőivel magyarázta [DX187842 sz. disszertáció, University of London, 1990].

A WO 87/05213 sz. nemzetközi közzétételi iratban ezzel szemben egy vagy több vízben oldódó szilárd hígítószer, például laktóz, xilit, mannit, arabinóz vagy dextrán és egy síkosítószer, így magnézium-sztearát, nátrium-benzoát, kolloid szilícium-dioxid, vagy hidrogénezett olajok vagy zsírok konglomerátumának mikrorészecskéiből álló hordozók használatát javasolták inhalálható porkészítmények előállítására. A mikrorészecskék szemcsemérete előnyösen 30-150 pm lehet. A mikrorészecskéket úgy állítják elő, hogy a síkosítóanyagot a szilárd hígítószer egy részének vizes oldatához adják, a hígítószer fennmaradt részét ezzel az eleggyel granulálják, és a kapott granulátumot szitálják. Az így kialakított hordozóanyagoknak többek között a készítmény javított folyóképességét és javított önkenő képességét kell biztosítaniuk.

A tapasztalat azonban azt mutatja, hogy a porkeverékek {elsősorban az interaktív porkeverékek) érzékenyek a környező levegő nedvességtartalmára. Ezért nem szerencsés ezeket a porkeverékeket olyan, sok dózis kijuttatására alkalmas porinhalátorokban felhasználni, ahol a porkeveréket a készülék tartálya fogadja be, ekkor ugyanis a porkeverék rendszerint nem zárható el hermetikusan a vízgőztől. Ennek következtében a kiadagolt dózis belélegezhető hányada drasztikusan csökken, amit in vitro körülmények között az FSzD vagy FSzF érték tetemes csökkenése jelez. Ez a csökkenés azzal magyarázható, hogy körülbelül 60%-ot meghaladó relatív légnedvesség esetén a porkeverékre vízgőz kondenzálódik, ami „folyadékhidat képez a részecskék közötti térben, és közrehat abban, hogy a mikronizált hatóanyag-részecskék nagyobb energiával kötődjenek meg a hordozóanyag részecskéin. Ennek a folyamatnak a látható jele a csomósodás vagy rögképződés, ami azonban nem kelti fel feltétlenül a figyelmet. A folyamat irreverzíbilis, ugyanis a folyadékhidak beszáradásakor „szilárd hidak” alakulnak ki. A porkeverék anyagainak vízfelvételre való hajlama vagy vízfelvevö képessége is kiemelt szerepet játszik abban, hogy mi3

HU 226 164 Β1 lyen mértékben romlanak a por tulajdonságai nagy nedvességtartalmú térben való tárolás során.

A találmány célja a porkeverékek nedvességérzékenységének csökkentése. Ezt a célt a találmány értelmében magnézium-sztearát használatával érjük el. Meglepő módon azt tapasztaltuk ugyanis, hogy a magnézium-sztearát minimumra képes csökkenteni az inhalálható porkészítmény tárolása során behatoló nedvesség hatását az FSzD- és FSzF-értékre, azaz ki tudja küszöbölni vagy legalább tetemesen le tudja lassítani az FSzD- és FSzF-érték nedvesség okozta kedvezőtlen változását, és stabilizálni képes a száraz porkészítményt. Ennek következtében a gyógyászati készítmény még szélsőséges hőmérsékletű és páratartalmú térben tárolva is sokkal jobban megőrzi kezdeti minőségét, mint a hagyományos készítmények. A magnézium-sztearát hatására bekövetkező minőségjavulás rendszerint abban jelentkezik, hogy az aerodinamikus részecskeátmérő tömeg szerinti mediánját (mass médián aerodynamic diameter; a továbbiakban: MMAD) és a kiadott dózis pontosságát és reprodukálhatóságát a nedvesség már egyáltalán nem vagy csak időben igen lassan módosítja. Ezek a hatások különösen akkor jelentősek, ha a porkészítmény nedvességre érzékeny hatóanyagot tartalmaz, mert a hatóanyag higroszkópos jellege elősegíti a víz abszorpcióját és ezáltal a folyadékhidak kialakulását. Magnézium-sztearát felhasználásakor ezenkívül általánosságban javul a porkészítmény FSzD- és FSzF-értéke. Feltehető, hogy a magnézium-sztearát nedvességtől védő szerepe mellett a hordozóanyagot és a hatóanyagot is stabilizálja azáltal, hogy visszaszorítja vagy lelassítja a nemkívánatos morfológiai fázisátalakulásokat.

A találmány tárgya tehát magnézium-sztearát felhasználása inhalálható száraz porkészítmények nedvességállóságának javítására, azaz légköri nedvességgel szembeni érzékenységük csökkentésére. A magnézium-sztearát találmány szerinti felhasználásának eredményeként javul a készítmény tárolási stabilitása, ami különösen a behatoló nedvesség FSzF- és FSzD-értékre gyakorolt hatásának visszaszorulásában jelentkezik. Magnézium-sztearát felhasználásával tehát még viszonylag szélsőséges hőmérsékleti és légnedvességi körülmények között is nagy FSzD és FSzF tartható fenn.

A találmány szerint kialakítható száraz porkészítmények tehát nem inhalálható részecskeméretű, gyógyászatilag inért hordozóanyagot, finom eloszlású, inhalálható részecskeméretű mikronizált (azaz előnyösen legfeljebb 10 pm, célszerűen legfeljebb 5 pm átlagos részecskeátmérőjű) gyógyászati hatóanyagot és a nedvességállóság javítása céljából - magnéziumsztearátot tartalmaznak, amely komponensek „interaktív (vagy egymáshoz rendelt vagy adhezív) keverékek” formájában vannak jelen. Kívánt esetben a találmány szerinti száraz porkészítmény a hordozóanyag egy részét inhalálható részecskeméretű formában is tartalmazhatja.

Az „interaktív keverék vagy „egymáshoz rendelt keverék vagy „adhezív keverék” megjelölés jelentése szakember számára jól ismert. Ezeken a megjelöléseken a leírásban és az igénypontokban olyan száraz porkészítményeket értünk, amelyekben a gyógyászatilag hatástalan hordozóanyag teljes egésze vagy túlnyomó része nem inhalálható méretű részecskék formájában van jelen, és amelyekben a mikrofinom hatóanyag-részecskék adhézió révén kötődnek a hordozóanyag részecskéihez (tehát a hatóanyag - például a granulátumokkal ellentétben - nem a hordozóanyagban helyezkedik el).

Tapasztalataink szerint a magnézium-sztearát lényegében bármilyen száraz porkészítmény nedvességállóságának javítására alkalmas, függetlenül a készítményben lévő hatóanyagok és hordozóanyagok jellegétől. Különösen jelentős javulás érhető el azonban olyan száraz porkészítmények esetén, amelyekben a hatóanyag és a hordozóanyag kombinációja (magnézium-sztearát hozzáadása nélkül) nagymértékben érzékeny a légnedvességre, és például 40 °C hőmérsékletű, 75%-os relatív páratartalmú térben nyitva tárolva 10 napon belül legalább 50%-kal csökken a kombináció FSzF-értéke. Az FSzF- vagy FSzD-érték légnedvességre való nagy érzékenysége gyakran észlelhető olyan készítményeknél, amelyek a hatóanyagot só vagy észter formájában tartalmazzák, és/vagy amelyek viszonylag higroszkópos vagy hidrofil hatóanyagot tartalmaznak.

A hatóanyagot akkor tekintjük higroszkóposnak, ha sohasem szárítható ki tökéletesen olyan levegőben, amelyben a vízgőz parciális nyomása 0-nál nagyobb (azaz amelynek relatív páratartalma meghaladja a 0%-ot), hanem mindig tartalmaz bizonyos mennyiségű abszorptívan kötött vizet [H. Sucker, P. Fuchs és P. Speiser: Pharmazeutische Technologie 2. kiadás, 85. oldal (Georg Thieme Verlag, Stuttgart, New York, 1991)]. A magnézium-sztearát találmány szerinti felhasználása különösen előnyös, ha a hatóanyag viszonylag higroszkópos, és például 50%-os relatív páratartalmú légtérben tárolva legalább körülbelül 0,5 tömeg % vizet vesz fel vagy tart meg abszorptívan kötött állapotban.

Egy por alakú hatóanyagot akkor tekintünk hidrofilnek, ha az vízzel könnyen nedvesíthető. A jelen találmány szempontjából elsősorban azokat a por alakú hatóanyagokat tekintjük hidrofileknek, amelyek nedvesedés! határszöge 90°-nál kisebb [Martin, Swarbrick és Cammarata: Physikalische Pharmazie 3. kiadás, 534. oldal (Wissenschaftliche Verlagsgesellschaft mbH, Stuttgart, 1987)].

A magnézium-sztearát tehát különösen előnyösen használható olyan száraz porkészítmények nedvességállóságának javítására, amelyek só vagy észter formájú hatóanyagot tartalmaznak, és/vagy amelyekben a hatóanyag 50%-os relatív páratartalmú légtérben tárolva legalább körülbelül 0,5 tömeg% vizet vesz fel vagy tart meg abszorptívan kötött állapotban, és/vagy amelyekben a hatóanyag nedvesedés! határszöge 9O’-nál kisebb, célszerűen 70°-nál kisebb.

A magnézium-sztearát találmány szerinti felhasználása különösen előnyös olyan száraz porkészítmé4

HU 226 164 Β1 nyék esetén, amelyeket több dózis befogadására alkalmas portartályos inhalátorból dózisadagoló szerkezettel juttatnak a szervezetbe. A magnézium-sztearát azonban dózisegységek formájában kiszerelt (például kapszulákba töltött) porkészítmények nedvességállóságának javítására is alkalmas.

A találmány szerint kialakítható porkészítmények hatóanyaga lényegében bármely gyógyhatású anyag lehet, ami száraz por inhalálásával juttatható a szervezetbe. Annak érdekében, hogy a hatóanyag inhalálható legyen, azaz bejuthasson a tüdőbe, a hatóanyagnak olyan részecskék formájában kell rendelkezésre állni, amelyek átlagos átmérője (MMAD-ként kifejezve) legfeljebb körülbelül 10 pm, például körülbelül 1-10 pm, előnyösen körülbelül 1-6 pm. Ezek a mikrofinom részecskék ismert módszerekkel, például mikronizálással, alkalmas oldószerből (például akár szuperkritikus szén-dioxidból) való szabályozott kicsapással vagy porlasztva szárítással állíthatók elő, alkalmasan megválasztott, szabályozott és betartott műveleti körülmények között.

A találmány szerint kialakítható készítmények előnyösen a következő hatóanyagokat tartalmazhatják: β-mimetikus hatóanyagok, így levalbuterol, terbutalin, reproterol, salbutamol, salmeterol, formoterol, fenoterol, clenbuterol, bambuterol, tulobuterol, broxaterol, epinefrin, izoprenalin vagy hexoprenalin; antikolinerg hatóanyagok, így tiotropium, ipratropium, oxotropium vagy glikopirronium; kortikoszteroidok, így butoxicart, rofleponid, budezonid, ciklezonid, mometazon, flutikazon, beklometazon, loteprednol vagy triamcinolon; leukotrién antagonisták, így andolast, iralukast, pranlukast, imitrodast, seratrodast, zileuton, zafirlukast vagy montelukast; foszfodiészterázinhibitorok, így filaminast vagy piclamilast; PAF inhibitorok, így apafant, forapafant vagy izrapafant; káliumcsatoma-nyitó hatóanyagok, így amilorid vagy furoszemid; fájdalomcsillapítók, így morfin, fentanil, pentazocin, buprenorfin, pethidin, tilidin, methadon vagy heroin; potenciafokozó hatóanyagok, így sildenafil, alprostadil vagy fentolamin; peptidek vagy fehérjék, így inzulin, eritropoietin, gonadotropin vagy vazopresszin; vagy a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható sói vagy származékai. A királis vegyületek optikailag aktív izomerek, diasztereoizomer elegyek vagy racemátok formájában lehetnek jelen. Kívánt esetben a találmány szerinti készítmények két vagy több gyógyhatású anyagot is tartalmazhatnak.

Minthogy a nedvességérzékenység különösen a só vagy észter formájú hatóanyagok esetén jelent komoly problémát, a magnézium-sztearát kiemelkedően előnyösen használható olyan száraz porkészítményekben, amelyekben legalább egy gyógyhatású anyag gyógyászatilag alkalmazható só (például klorid, bromid, jodid, nitrát, karbonát, szulfát, metil-szulfát, foszfát, acetát, benzoát, benzolszulfonát, fumarát, malonát, tartarát, szukcinát, cifrát, laktát, glükonát, glutamát, edetát, mezilát, pamoát, pantotenát vagy hidroxi-naftoát) vagy gyógyászatilag alkalmazható észter (például acetát, propionát, foszfát, szukcinát vagy etabonát) formájában van jelen.

A magnézium-sztearát különösen előnyösen használható β-mimetikus hatóanyagot és/vagy antikolinerg hatóanyagot és/vagy kortikoszteroidot tartalmazó száraz porkészítményekben. Kiemelkedően előnyös a magnézium-sztearát használata olyan száraz porkészítményekben, amelyek a felsorolt hatóanyagokat vagy azok bármelyikét gyógyászatilag alkalmazható só vagy észter formájában tartalmazzák. Ilyenek például a β-mimetikus hatóanyagok sói, így a levalbuterol-szulfát, formoterol-fumarát, formoterol-tartarát, salbutamolszulfát vagy salmeterol-xinafoát (salmoterol-1-hidroxi2-naftoát); az antikolinerg hatóanyagok sói, fgy az oxotropium-bromid, glikopirrolát (glikopirrónium-bromid), ipratropium-bromid vagy tiotropium-bromid; a kortikoszteroidok észterei, így a beklometazon-dipropionát, flutikazon-propionát, triamcinolon-16,21-diacetát, triamcinolon-acetonid-21 -acetát, triamcinolon-acetonid-21-dinátrium-foszfát, triamcinolon-acetonid-21-hemiszukcinát, mometazon-furoát vagy loteprednol-etabonát; továbbá a felsorolt vegyületek kombinációi, így az ipratropium-bromid és salbutamol-szulfát kombinációja.

A találmány szerint kialakítható készítmények további előnyös képviselői azok, amelyek egy kortikoszteroid (így ciklezonid, rofleponid, flutikazon-propionát, mometazon-furoát vagy lotepredol-etabonát) és egy β-mimetikus hatóanyag (így formoterol-fumarát, formoterol-tartarát, levalbuterol-szulfát vagy salmeterol-xinafoát) kombinációját tartalmazzák.

A találmány szerint kialakítható készítményekben a hatóanyag mennyisége széles határok között változhat. A készítmények hatóanyag-tartalmát elsősorban az adott hatóanyag jellege szabja meg, de a hatóanyag-tartalom bizonyos mértékig a felhasznált porinhalátor jellegétől függően is változhat. A készítmények az össztömegre vonatkoztatva jellemzően körülbelül 0,1-10 tömeg%, legtöbbször körülbelül 0,1-5 tömeg% hatóanyagot tartalmazhatnak. A készítmények hatóanyag-tartalma esetenként a fent közölteknél nagyobb vagy kisebb is lehet, megjegyezzük azonban, hogy 0,01 vagy 0,001 tömeg%-nál kevesebb hatóanyagot tartalmazó készítmények ritkán fordulnak elő.

A legtöbb hatóanyag vagy készítmény pontos térfogatos dozírozásának elérésére a hatóanyagot gyógyászatilag inaktív anyagokkal kell hígítani annak érdekében, hogy az előírt dózispontosságnak megfelelően adagolható adagolási egységeket képezzenek. Ezért a mikrofinom, inhalálható hatóanyag-részecskéket gyógyászatilag inaktív anyagokkal (hordozóanyagokkal) kell összekeverni. A hígítási arányt úgy kell megválasztani, hogy a porinhalátorból kiadagolt mennyiségű keverék pontosan a kívánt hatóanyag-dózist tartalmazza. A gyógyászatilag inaktív anyag előnyösen nemcsak hígításra, hanem a porkeverék folyóképességének szabályozására is szolgál, aminek az elérhető legjobbnak kell lennie. Az előnyösnek deklarált interaktív vagy egymáshoz rendelt keverékekben éppen a hordozóanyag az, amin adhézió révén megkötődnek a hatóanyag mikrofinom részecskéi, megfelelően összekevert {azaz kellően homogén) keveréket képezve.

HU 226 164 Β1

A találmány szerint kialakítható készítményekben a hordozóanyag előnyösen nem inhalálható méretű részecskék formájában van jelen. Ugyanakkor azonban a hordozóanyag részecskéi nem lehetnek túl nagy méretűek, mert az kedvezőtlenül befolyásolná a készítmény FSzF-értékét. A felhasználandó hordozóanyag részecskeméretének optimuma attól függően is változik, hogy milyen típusú és szerkezetű porinhalátorból kívánjuk a készítményt kiadagolni. A találmány értelmében szokásos részecskeméretű hordozóanyagokat használhatunk; az optimális részecskeméretet esetről esetre határozzuk meg, szakember számára jól ismert módon. Tájékoztatásként közöljük, hogy a hordozóanyag átlagos részecskeátmérője (MMAD) rendszerint körülbelül 10-500 pm, előnyösen körülbelül 50-200 pm lehet.

A hatóanyag részecskéinek kellő adhéziós erővel kell a hordozóanyag részecskéihez tapadniuk ahhoz, hogy a készítmény feldolgozása, szállítása, tárolása és adagolása során ne következzen be szételegyedés; ugyanakkor azonban az adhéziós erő nem lehet olyan nagy, ami már megakadályozza a hatóanyag-részecskék lehetőleg kvantitatív leválását a beteg légzésével indukált inhalálás során. A hatóanyag-részecskék leválásának hatékonyságát (a hatóanyag fizikai-kémiai sajátságai és a porinhalátor aerodinamikai jellemzői mellett) döntően a hordozóanyag sajátságai, közülük kiemelten a hordozóanyag jellege, felületi szerkezete, átlagos részecskemérete és részecskeméret-eloszlása szabja meg.

A találmány szerint a száraz porkészítmények kialakításához szokásosan használt hordozóanyagok bármelyikét felhasználhatjuk. Ilyenek például a következők: mono- és diszacharidok, így glükóz, laktóz, laktóz-monohidrát, szacharóz és trehalóz; cukor-alkoholok, így mannit és xilit; politejsav és ciklodextrin. Rendszerint előnyös glükózt, trehalózt vagy (különösen előnyösen) laktóz-monohidrátot használnunk. Kívánt esetben a készítmények két vagy több hordozóanyagot is tartalmazhatnak. Kívánt esetben a készítmény a nem inhalálható részecskeméretű hordozóanyag mellett bizonyos mennyiségű inhalálható részecskeméretű hordozóanyagot is tartalmazhat; így például a készítményben a viszonylag durvaszemcsés laktóz-monohidrát hordozó mellett kisebb mennyiségű (például 0,1-10 tömeg%) mikronizált laktóz-monohidrát is jelen lehet. Az utóbbi anyagban például a részecskék legalább 50%ának az átmérője legfeljebb 10 pm, előnyösen legfeljebb 5 pm lehet.

A találmány szerint kialakítható készítményekben a hordozóanyag részaránya - a hatóanyag-részecskék elérendő vagy elérni kívánt hígítási fokától és a nedvességállóság javítására felhasznált magnéziumsztearát mennyiségétől függően - széles határok között változhat. A készítmény például az össztömegre vonatkoztatva körülbelül 80-99,9 tömeg% hordozóanyagot tartalmazhat, esetenként azonban (a hatóanyagtól függően) célszerű lehet ennél több vagy kevesebb hordozóanyagot használni.

A magnézium-sztearát koncentrációja is viszonylag széles határok között változhat. A készítmény például az össztömegre vonatkoztatva körülbelül 0,001-10 tömeg⁰/), rendszerint körülbelül 0,01-5 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmazhat. Általában előnyös, ha a magnézium-sztearát a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,1-2 tömeg% mennyiségben van jelen. A toxikológiai ártalmatlanságra tekintettel a készítmény magnézium-sztearát-tartalma rendszerint nem haladja meg az 1 tömeg% körüli értéket, ugyanakkor azonban a nagy hatékonyság garantálásához rendszerint legalább körülbelül 0,25 tömeg% magnézium-sztearátra van szükség. A legtöbb esetben a magnézium-sztearát koncentrációja előnyösen körülbelül 0,4-0,8 tömeg%, célszerűen körülbelül 0,5-0,75 tömeg% lehet. A magnézium-sztearátot előnyösen por alakban használjuk fel; a poranyag szemcseméretének nincs különösebben döntő jelentősége.

Kívánt esetben a találmány szerint kialakítható készítmények egyéb komponenseket is tartalmazhatnak. Rendszerint azonban azok a készítmények előnyösek, amelyek csak egy vagy több gyógyászatilag inaktív hordozóanyagból, egy vagy több gyógyászatilag hatásos vegyületből és magnézium-sztearátból állnak.

A száraz porkészítményeket a találmány szerint úgy állíthatjuk elő, hogy a nem inhalálható részecskeméretű, gyógyászatilag inaktív hordozóanyagot (ami adott esetben bizonyos hányadban inhalálható méretű részecskéket is tartalmazhat) összekeverjük a finom eloszlású, inhalálható részecskeméretű (például legfeljebb 10 pm, előnyösen legfeljebb 5 pm átlagos átmérőjű) gyógyhatású vegyülettel és a magnézium-sztearáttal. Elvben a komponensek bármilyen sorrendben összekeverhetők egymással, a keverést azonban úgy és olyan körülmények között kell végezni, hogy a komponensek részecskéi (a hatóanyag-részecskék hordozóanyag-részecskékre tapadását leszámítva) lényegében megtartsák integritásukat, azaz méretük (például granulálódás vagy más hasonló folyamat révén) ne változzon. Egy előnyös megoldás szerint azonban először a magnézium-sztearátból és a hordozóanyagból képezünk előkeveréket, és ehhez keverjük hozzá a finom szemcsés hatóanyagot. Egy másik előnyös megoldás szerint először a hordozóanyagot keverjük össze a hatóanyaggal, és ebbe az előkeverékbe keverjük be a magnézium-sztearátot. A keverést ismert módon végezhetjük; például keverődobot használhatunk. Ehhez az eljáráshoz előnyösen körülbelül 1-100 pm, célszerűen körülbelül 5-20 pm átlagos részecskeméretű magnézium-sztearátot használhatunk.

A fent ismertetett száraz porkészítményeket a szokásos szárazpor-inhalátorok bármelyikének tölteteként felhasználhatjuk. Különösen előnyösen használhatjuk a készítményeket több dózis befogadására alkalmas, portartályos porinhalátorokhoz, így például a WO 97/20589 sz. nemzetközi közzétételi iratban ismertetett készülékekhez.

A találmány továbbá fokozott nedvességállóságú, inhalálásra alkalmas száraz porkészítményekre vonatkozik, amelyek nem inhalálható részecskeméretű, gyógyászatilag inaktív hordozóanyagot, finom eloszlá6

HU 226 164 Β1 sú, inhalálható részecskeméretű (előnyösen legfeljebb 10 pm, célszerűen legfeljebb 5 μητι átlagos részecskeátmérőjű), gyógyászatilag alkalmazható só vagy észter formájú gyógyhatású anyagot, és a készítmények össztömegére vonatkoztatva 0,25-1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaznak. A száraz porkészítmények interaktív keverékek. A só vagy észter formájú hatóanyagok és a hordozóanyagok előnyös képviselői, továbbá az előnyös mennyiségek, tartományok és módszerek azonosak a korábban közöltekkel.

A találmány további részleteit a következő példákkal szemléltetjük. A példákban az „rn” rövidítésen relatív légnedvességtartalmat (relatív páratartalmat) értünk. Az „nv rövidítés azt jelenti, hogy az adott értéket nem határoztuk meg. A vizsgálatokat minden esetben SkyePharma mDPI típusú szárazpor-inhalátor felhasználásával (gyártja: SkyePharma AG, Svájc) végeztük, a WO 97/20589 sz. nemzetközi közzétételi iratban leírtak szerint. Ha mást nem közlünk, az FSzD- és FSzFértékeket iker-porleválasztó használatával határoztuk meg. Ha mást nem közlünk, a szitáláshoz 180 pm nyílásátmérőjű szitát használtunk. A nedvességérzékenység meghatározására (a 7. példa esetét kivéve) a száraz porkeverékeket nyitott edényben tároltuk, nedvességtől való védelem nélkül.

1. példa

198,45 g laktóz-monohidrátot (szitaanalízissel meghatározott szemcseméret-eloszlása: <200 pm: a részecskék 100%-a; <125 pm: a részecskék 50%-a; <75 pm: a részecskék 10%-a) szitáltunk, és keverődobban 1 g szitált magnézium-sztearáttal kevertünk össze. Ezután az előkeveréket és 0,54 g formoterolfumarátot szitáltunk és kevertünk össze. Az így kapott keveréket dózisadagolós szárazpor-inhalátorba töltöttük. A részecskeméret-eloszlás és az FSzD- és/vagy FSzF-érték pontos analitikai meghatározására az inhalátorból megfelelő számú dózist adagoltunk ki, és a kiadagolt dózisokat az Európai Gyógyszerkönyvben ismertetett porleválasztóban vagy ütköztetőben (vagy más nemzeti gyógyszerkönyvekben ismertetett azonos rendeltetésű készülékekben, például „iker-porleválasztó”-ban vagy „többszakaszos folyadékos porleválasztó”-ban) fogtuk fel az ott ismertetett módon. A felfogott és leválasztott hatóanyag-részecskékből standard analitikai módszerekkel mintaoldatokat készítettünk, és minden egyes méretosztályra meghatároztuk a levált hatóanyag mennyiségét. A nedvességállóság vizsgálatára az inhalálható száraz porkészítmény mintáit több napon - több héten keresztül 40 °C hőmérsékletű, 75%-os relatív légnedvesség-tartalmú, nyitott térben (vagy más alkalmas körülmények között) tároltuk, majd megismételtük a fenti porinhalátoros vizsgálatot.

A fentiek szerint előállított terner keverék (1/A. készítmény) és a hagyományos keverékek (1/B. és 1/C. készítmény) vizsgálati eredményeit az 1. táblázatban közöljük. A mérésekhez ötszakaszos folyadék-porleválasztót használtunk a Ph. Eur. előírásai szerint.

1. táblázat

	A készítmény jele
1/A.	1/B.	1/C.
összetétel:
Laktóz-monohidrát, %	99,23	99,73	97,24
Mikronizált laktóz-monohidrát, %	0,00	0,00	2,49
Magnézium-sztearát, %	0,50	0,00	0,00
Formoterol-fumarát-dihidrát (mikronizált), %	0,27	0,27	0,27
FSzD, pg/kifú vott adag
előállítás után	4,7	1,3	3,3
3-4 napos tárolás után (40 °C, rn 75%)	4,5	nv	1,0
FSzF, mért hatóanyag%
előállítás után	42,5	13,7	35,9
3-4 napos tárolás után (40 °C, m 75%)	37,3	nv	11,0

Az 1. táblázat adataiból megállapítható, hogy a találmány szerinti, magnézium-sztearátot is tartalmazó terner keverék kezdeti FSzD- és FSzF-értéke meghaladja a hagyományos interaktív keverékekét, és 40 °C-on 75%-os relatív légnedvességtartalmú térben tárolva mindkét érték sokkal stabilabb, mint a hagyományos keverékeké. Miként az 1/C. készítményre közölt adatokból látható, mikronizált laktóz bekeverésével valóban növelhető a hagyományos készítmények kezdeti FSzD- és FSzF-értéke, a mikronizált laktóz azonban nem nyújt védelmet a megnövelt hőmérséklet és légnedvesség káros hatásaival szemben. Ez a hatás MMAD-mérések eredményeivel is igazolható. Az 1/A. készítmény esetén a MMAD közvetlenül gyártás után

1.8 pm 40 °C-on, 75% relatív légnedvesség-tartalmú térben való 7 napos tárolás után 1,9 pm, ugyanilyen körülmények között való 13 napos tárolás után pedig

1.9 pm volt, tehát gyakorlatilag változatlan maradt. Ezzel szemben az 1/C. készítmény esetén a MMDA a közvetlenül a gyártás után mért 2,2 pm-ről a fenti körülmények között való 7 napos tárolás után 4,5 pm-re, 13 napos tárolás után pedig 5,5 pm-re nőtt. Ezek az adatok megerősítik az FSzD- és FSzF-értékek mérésével kapott eredményeket.

2. példa

97,23 g laktóz-monohidrátot (szitaanalízissel meghatározott szemcseméret-eloszlása: <200 pm: a részecskék 100%-a; <125 pm: a részecskék 50%-a; <75 pm: a részecskék 10%-a) szitáltunk, és keverődobban 2,5 g szitált, mikronizált laktóz-monohidráttal (a részecskék 50%-ának átmérője <5 pm) kevertünk össze. Ezután az előkeveréket és 0,27 g formoterol-fumarátot szitáltunk és kevertünk össze. Az így kapott keveréket 0,125 g szitált magnézium-sztearáttal kevertük össze, és dózisadagolós szárazpor-inhalátorba töl7

HU 226 164 Β1 töttük. Az FSzD- és/vagy FSzF-érték pontos analitikai meghatározására az inhalátorból megfelelő számú dózist adagoltunk ki, és a kiadagolt dózisokat iker-porleválasztóban vagy többszakaszos folyadékos porleválasztóban fogtuk fel. A felfogott és leválasztott hatóanyag-részecskékből standard analitikai módszerekkel mintaoldatokat készítettünk, és minden egyes méretosztályra meghatároztuk a levált hatóanyag mennyiségét. A nedvességállóság vizsgálatára az inhalálható száraz porkészítmény mintáit néhány napon keresztül 40 °C hőmérsékletű, 75%-os relatív légnedvesség-tartalmú nyitott térben tároltuk, majd megismételtük a fenti porinhalátoros vizsgálatot.

A fentiek szerint előállított terner keverék (2. készítmény) és egy hagyományos keverék (1 IC. készítmény) vizsgálati eredményeit a 2. táblázatban közöljük. A mérésekhez ötszakaszos folyadék-porleválasztót használtunk a Ph. Eur. előírásai szerint.

2. táblázat

	A készítmény jele
2.	1/C.
összetétel:
Laktóz-monohidrát, %	96,75	97,24
Mikronizált laktóz-monohidrát, %	2,48	2,49
Magnézium-sztearát, %	0,50	0,00
Formoterol-fumarát-dihidrát (mikronizált), %	0,27	0,27
FSzD, pg/kifúvott adag
előállítás után	5,3	3,3
3-4 napos tárolás után (40 °C, rn 75%)	nv	1,0
FSzF, mért hatóanyag%
előállítás után	41,4	35,9
3-4 napos tárolás után (40 ’C, rn 75%)	nv	11,0

A 2. táblázat adataiból megállapítható, hogy a találmány szerinti, magnézium-sztearátot is tartalmazó terner keverék kezdeti FSzD- és FSzF-értéke meghaladja a hagyományos interaktív keverékét, és 40 °C-on 75%-os relatív légnedvességtartalmú térben tárolva mindkét érték sokkal stabilabb, mint a hagyományos keveréké.

3. példa g laktóz-monohidrátot (szitaanalízissel meghatározott szemcseméret-eloszlása: <110 pm: a részecskék 90%-a; <70 pm: a részecskék 50%-a; <40 pm: a részecskék 10%-a) szitáltunk, és keverődobban 0,5 g szitált magnézium-sztearáttal kevertük össze. Ezután az előkeveréket és 2,5 g salbutamol-szulfátot szitáltuk és összekevertük. Az így kapott keveréket dózisadagolós szárazpor-inhalátorba töltöttük. Az FSzD- és/vagy FSzF-érték pontos analitikai meghatározására az inhalátorból megfelelő számú dózist adagoltunk ki, és a kiadagolt dózisokat iker-porleválasztóban fogtuk fel. A felfogott és leválasztott hatóanyag-részecskékből standard analitikai módszerekkel mintaoldatokat készítettünk, és minden egyes méretosztályra meghatároztuk a levált hatóanyag mennyiségét. A nedvességállóság vizsgálatára az inhalálható száraz porkészítmény mintáit 7 napon keresztül 40 °C hőmérsékletű, 75%-os relatív légnedvesség-tartalmú nyitott térben tároltuk, majd megismételtük a fenti por-inhalátoros vizsgálatot.

A fentiek szerint előállított terner keverék (3/A. készítmény) és egy hagyományos biner keverék (3/B. készítmény) iker-porelválasztón, a Ph. Eur. előírásai szerint végzett vizsgálatának eredményeit a 3. táblázatban közöljük. A 3. táblázat adataiból megállapítható, hogy a találmány szerinti, magnézium-sztearátot is tartalmazó terner keverék kezdeti FSzD- és FSzF-értéke meghaladja a hagyományos interaktív keverékét, és 40 °C-on 75%-os relatív légnedvesség-tartalmú térben tárolva mindkét érték sokkal stabilabb, mint a hagyományos keveréké.

3. táblázat

	A készítmény jele
3/A.	3/B.
összetétel: Laktóz-monohidrát, % Magnézium-sztearát, % Salbutamol-szulfát, (mikronizált), %	97,00 0,50 2,50	97,50 0,00 2,50
FSzD, pg/kifúvott adag előállítás után 7 napos tárolás után (40 °C, m 75%)	39,5 27,8	26,2 11,3
FSzF, mért hatóanyag% előállítás után 7 napos tárolás után (40 °C, m 75%)	37,4 35,6	25,3 9,7

4. példa

1196 g laktóz-monohidrátot (szitaanalízissel meghatározott szemcseméret-eloszlása: <315 pm: a részecskék 100%-a; <150 pm: a részecskék 55-90%-a; <63 pm: a részecskék legfeljebb 10%-a) szitáltunk, és keverődobban 3 g szitált magnézium-sztearáttal kevertük össze. Ezután az előkeveréket és 1,44 g formoterol-fumarát-dihidrátot szitáltunk és összekevertünk. Hasonlóan, de az eljárási paramétereket, továbbá a magnézium-sztearát és a formoterol-fumarát mennyiségét változtatva további készítményeket is előállítottunk annak meghatározására, hogy az összetétel hogyan befolyásolja az FSzD-érték stabilitását. Az így kapott keverékeket közvetlenül az előállítás után, vagy megnövelt hőmérsékletű és légnedvesség-tartalmú térben nyitott állapotban való tárolás után dózisadagolós

HU 226 164 Β1 szárazpor-inhalátorba töltöttük. Az inhalátorból megfelelő számú dózist adagoltunk ki, és többszakaszos folyadékos porleválasztó használatával meghatároztuk az in vitro körülmények közötti szemcseméret-eloszlást és az FSzD- és FSzF-értéket.

Az eredmények azt mutatták, hogy a keverődobban kialakított porkeverékek FSzD-értékének stabilitásáért láthatóan csak a magnézium-sztearát koncentrációja felelős, a többi paraméter ugyanis a vizsgált tartományokban nem befolyásolta észrevehető mértékben a megnövelt nedvességtartalmú térben észlelt stabilitást. A 4. táblázatban egyes keverékek végső tömegét, magnézium-szulfát (MS) és formoterol-fumarát-dihidrát (FF) tartalmát, továbbá a keverékek FSzF-értékét tüntettük fel. Az utóbbi értékeket ötszakaszos folyadékporleválasztóval mértük a Ph. Eur. előírásai szerint közvetlenül az előállítás után, és 40 °C-on, 75%-os relatív légnedvesség-tartalmú térben való 7 napos tárolás után. A 4. táblázatban közölt értékek 3-3 mérés átlagértékei. Az adatokból megállapítható, hogy optimális magnézium-szulfát-tartalom esetén a keverék FSzFértékét a hőmérséklet és a nedvességtartalom növekedése már nem befolyásolja hátrányosan. Ezenkívül az 1/A jelű keverékre 40 °C-on, 75%-os relatív légnedvesség-tartalmú térben való 3 hetes tárolás után mért FSzF-érték (32,3%) azt jelzi, hogy még az optimálisnál kevesebb magnézium-sztearát felhasználásával is hosszan tartó védelem érhető el a hőmérséklet és a nedvességtartalom káros hatásaival szemben.

A 4. táblázatban feltüntetett 11C. készítmény összehasonlításként szolgál. Az 1/A. és 1/C. készítmény összetétele az 1. táblázatban közölteknek felel meg.

4. táblázat

A készítmény jele	Végső tömeg (kg)	MS (tömeg %)	FF (tömeg %)	FSzF-érték, %
0 napos	7 napos
tárolás után
4/A.	1,2	0,25	0,12	42,5	33,6
4/B.	4,8	0,50	0,12	49,3	nv
4/C.	4,8	0,75	0,12	56,9	56,8
4/D.	1,2	0,25	0,34	50,0	33,5
4/E.	4,8	0,50	0,34	58,1	nv
4/F.	4,8	0,75	0,34	59,2	57,2
1/C.	0,2	0,00	0,27	39,7	12,3
1/A.	0,2	0,50	0,27	44,8	32,5

5. példa

49,5 g laktóz-monohidrátot (szitaanalízissel meghatározott szemcseméret-eloszlása: <200 pm: a részecskék 100%-a; <125 pm: a részecskék 50%-a; <75 pm: a részecskék 10%-a) szitáltunk, és keverődobban 0,25 g szitált magnézium-sztearáttal kevertük össze. Ezután az előkeveréket és 0,25 g salbutamol-szulfátot szitáltunk és összekevertünk. Hasonlóan, de a magnéziumsztearát (MS) és a salbutamol-szulfát (SS) mennyiségét változtatva az 5. táblázatban megadott összetételű további készítményeket is előállítottunk. Az így kapott keverékeket közvetlenül az előállítás után, vagy 40 °C hőmérsékletű, 75%-os relatív légnedvesség-tartalmú térben 5 vagy 21 napig való tárolás után dózisadagolós szárazpor-inhalátorba töltöttük. Az inhalátorból megfelelő számú dózist adagoltunk ki, és iker-porleválasztót használva a Ph. Eur.-bán leírtak szerint meghatároztuk az FSzD- és FSzF-értéket.

Az 5. táblázatban az egyes keverékek magnéziumszulfát- (MS) és salbutamol-szulfát- (SS) tartalmát, továbbá a keverékek FSzF-értékét tüntettük fel (a közölt adatok 2-2 mérés átlagértékei). Az adatokból megállapítható, hogy a magnézium-szulfát salbutamol-szulfát (nedvességre érzékeny hatóanyag) jelenlétében is jól védi a készítményt a megnövekedett hőmérséklet és légnedvesség-tartalom káros hatásaival szemben, a keverék FSzF-értékének stabilizálásához azonban nagyobb magnézium-szulfát-koncentrációra van szükség, mint a formoterol-fumarátot tartalmazó keverékek esetén.

Az 5. táblázatban felsorolt 5/I., 5/J. és 5/K. jelű készítmények összehasonlításra szolgálnak.

5. táblázat

A készítmény jele	MS (tömeg %)	FF (tömeg %)	FSzF-érték, %
0 napos	5 napos	7 napos
tárolás után
5/A.	0,5	0,5	9,3	14,2	12,0
5/B.	0,5	1,0	22,3	17,1	14,9
5/C.	0,5	2,5	30,2	25, 6	22,3
5/D.	1.0	0,5	19,0	18,8	13,5
5/E.	1.0	1,0	23,0	20,1	15,8
5/F.	1,0	2,5	25,0	22, 6	20,8
5/G.	2.5	1,0	22,7	23,4	21,5
5/H.	2,5	2,5	25,9	26,4	27,4
5/I.	0,00	0,5	13,5	5,3	4,0
5/J.	0,00	1,0	19,7	9,5	6,6
5/K.	0,00	2,5	25,3	14,8	13,9

6. példa

99,2 g laktóz-monohidrátot (szitaanalízissel meghatározott szemcseméret-eloszlása: <315 pm: a részecskék 100%-a; <150 pm: a részecskék 55-90%-a; <63 pm: a részecskék legfeljebb 10%-a) szitáltunk, és keverődobban 0,5 g szitált magnézium-sztearáttal kevertük össze. Ezután az előkeveréket és 0,34 g tiotropium-bromidot szitáltunk és összekevertünk. Az így kapott keveréket közvetlenül az előállítás után, vagy 40 °C hőmérsékletű, 75%-os relatív légnedvesség-tartalmú térben 7 napig való tárolás után dózisadagolós

HU 226 164 Β1 szárazpor-inhalátorba töltöttük. Az inhalátorból megfelelő számú dózist adagoltunk ki, és többszakaszos porleválasztót használva a Ph. Eur.-ban leírtak szerint meghatároztuk az FSzD- és FSzF-értéket. A közvetlenül az előállítás után vizsgált készítmények FSzD-értéke 8,0 pg, FSzF-értéke pedig 48,4% volt (2-2 mérés átlagértékei), míg a nedves körülmények között 7 napig tárolt készítmények FSzD-értéke 6,9 pg, FSzF-értéke pedig 43,0% volt (4-4 mérés átlagértékei). Ezek az adatok azt igazolják, hogy 0,5 tömeg% magnéziumsztearáttal még a nedvességre erősen érzékeny tiotropium-bromidot tartalmazó keverék FSzD- és FSzF-értéke is jól stabilizálható.

7. példa

A találmány szerinti készítmények magasabb hőmérsékleten és légnedvességű térben való stabilitását a gyakorlati felhasználás során előfordulóhoz hasonló körülmények között vizsgáltuk a következőképpen: Az

1. példa szerinti eljárással frissen készített, 99,23 tömeg% laktóz-monohidrátot, 0,50 tömeg% magnéziumsztearátot és 0,27 tömeg% mikronizált formoterol-fumarát-dihidrátot tartalmazó készítmény (1/A jelű készítmény) 2-2 g-os részletét 3 db SkyePharma mDPI típusú szárazpor-inhalátorba (gyártja: SkyePharma AG, Svájc) töltöttük a WO 97/20589 sz. nemzetközi közzétételi iratban közöltek szerint. A porkeverékek in vitro adatait közvetlenül a betöltés után mértük, majd a készülékeket becsomagolatlanul, a nedvességtől nem védve tároltuk 3,6 és 12 hónapig változó hőmérsékletű és nedvességtartalmú légtérben, és ezután ismét elvégeztük a méréseket. Az egyes kiadagolt mennyiségeket és az azokban lévő dózist mindhárom inhalátor esetén a 2-4., 149-152. és 298-300. adagon mértük Collins módszerével [„Drug Delivery to the Lungs Vili.” c. konferencia (London, 1998. december) kiadványának 116-119. oldala]; az adagokat Büchner-tölcsérben fogtuk fel. Az FSzD- és FSzF-értekéket ötszakaszos folyadékos porleválasztóval mértük 60 l/perc sebességgel a Ph. Eur. előirata szerint; ezekhez a mérésekhez mindhárom inhalátor esetén a 6-15. és 287-296. adagot használtuk. A mérések átlagértékeit és azok relatív standard hibáját a 6. táblázatban közöljük.

6. táblázat

Tárolási körülmények	1 adag tömege, mg	Kibocsátott dózis, pg	FSzF, %	FSzD, pg
Frissen vizsgálva	6,0 (±5,4%)	10,2 (±10,1%)	43,5	6,0
25 °C/60% m
3 hónap	6,1 (±4,8%)	10,5 (±9,5%)	40,8	5,4
6 hónap	5,9 (±8,2%)	10,9 (±6,9%)	47,8	7,0
12 hónap	6,1 (±5,0%)	12,1 (±5,9%)	42,2	5,9

Tárolási körülmények	1 adag tömege, mg	Kibocsátott dózis, pg	FSzF, %	FSzD, pg
30 °C/70% rn
3 hónap	6,1 (±6,9%)	11,0 (±12,9%)	40,1	5,6
6 hónap	6,2 (±8,7%)	10,6 (±11,5%)	39,9	5,7
12 hónap	6,3 (±4,3%)	10,7 (±5,9%)	42,0	5,7
40 °C/75% rn
3 hónap	5,8 (±9,7%)	9,9 (±9,8%)	38,1	5,2
6 hónap	6,0 (±19,5%)	10,3 (±19,2%)	35,1	4,9
12 hónap	6,7 (±6,8%)	10,7 (±7,9%)	37,9	5,4

Az adatok azt igazolják, hogy a találmány szerinti készítmény minősége még hosszú időn át viszonylag szélsőséges hőmérsékletű és nedvességtartalmú térben való tárolás során is alig romlik.

8. példa

A 4. példában leírt eljárással 0,2 tömeg% formoterol-fumarát-dihidrátot, 0,5 tömeg% glikopirrolátot, 0,5 tömeg% magnézium-sztearátot és 98,8 tömeg% laktóz-monohidrátot tartalmazó száraz porkészítményt állítottunk elő.

Claims (29)

1. SZABADALMI IGÉNYPONTOK

   1. Magnézium-sztearát felhasználása inhalálható száraz porkészítményekben, amelyek nem inhalálható részecskeméretű gyógyászatilag inaktív hordozóanyagot és finom eloszlású, mikronizált, inhalálható részecskeméretű gyógyhatású anyagot tartalmaznak, és amelyekben a gyógyászatilag inaktív hordozóanyag, a finom eloszlású mikronizált gyógyhatású anyag és a magnézium-sztearát interaktív keverék formájában van jelen, a készítmény nedvességállóságának javítására.
2. 2. Az 1. igénypont szerinti felhasználás, ahol a magnézium-sztearátot a behatoló nedvesség finom szemcsés frakcióra (FSzF) gyakorolt hatásának visszaszorítására használjuk.
3. 3. Az 1. vagy 2. igénypont szerinti felhasználás, ahol a magnézium-sztearátot a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,1-2 tömeg% mennyiségben használjuk.
4. 4. Az 1-3. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a magnézium-sztearátot a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,25-1 tömeg%, előnyösen 0,4-0,8 tömeg% mennyiségben használjuk.
5. 5. Az 1-4. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a magnézium-sztearátot légnedvességre

   HU 226 164 Β1 nagymértékben érzékeny gyógyhatású anyag/hordozóanyag kombinációkhoz használjuk.
6. 6. Az 1-5. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a magnézium-sztearátot gyógyhatású anyagként β-mimetikus szert, antikolinerg szert, kortikoszteroidot, leukotriénantagonistát, foszfodiészterázinhibitort, PAF-inhibitort, káliumcsatorna-nyitó szert, fájdalomcsillapító szert, potencianövelő szert, peptidet vagy fehérjét, előnyösen β-mimetikus szert és/vagy antikolinerg szert és/vagy kortikoszteroidot tartalmazó száraz porkészítményhez használjuk.
7. 7. Az 1-6. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a magnézium-sztearátot gyógyhatású anyagként β-mimetikus szert, éspedig levalbuterolt, terbutalint, reproterolt, salbutamolt, salmeterolt, formoterolt, fenoterolt, clenbuterolt, bambuterolt, tulobuterolt, broxaterolt, epinefrint, izoprenalint vagy hexoprenalint, antikolinerg szert, éspedig tiotropiumot, ipatropiumot, oxitropiumot vagy glikopirróniumot, kortikoszteroidot, éspedig butoxicartot, rofleponidot, budezonidot, ciklezonidot, mometazont, flutikazont, beklometazolt, loteprednolt vagy triamcinolont, leukotriénantagonistát, éspedig andolasztot, iralukasztot, pranlukasztot, imitrodasztot, szeratrodasztot, zileutont, zafirlukasztot vagy montelukasztot, foszfodiészterázinhibitort, éspedig filaminasztot vagy piklamilasztot, PAF-inhibitort, éspedig apafantot, forapafantot vagy izrapafantot, káliumcsatorna-nyitó szert, éspedig amiloridot vagy furoszemidet, fájdalomcsillapító szert, éspedig morfint, fentanilt, pentazocint, buprenorfint, petidint, tilidint, metadont vagy heroint, potenciafokozó szert, éspedig szildenafilt, alprosztadilt vagy fentolamint, peptidet vagy fehérjét, éspedig inzulint, eritropoietint, gonadotropint vagy vazopresszint, vagy a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható származékát vagy sóját tartalmazó száraz porkészítményekben használjuk.
8. 8. Az 1-7. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a magnézium-sztearátot gyógyhatású anyagként β-mimetikus szert, éspedig levalbuterolt, salbutamolt, salmeterolt, formoterolt, fenoterolt, clenbuterolt, bambuterolt, tulobuterolt, broxaterolt, epinefrint, izoprenalint vagy hexoprenalint, antikolinerg szert, éspedig tiotrópiumot, ipratrópiumot, oxitrópiumot vagy glikopirróniumot, kortikoszteroidot, éspedig budezonidot, ciklezonidot, mometazont, flutikazont, beklometazont, loteprednolt vagy triamcinolont, leukotriénantagonistát, éspedig zileutont, zafirlukasztot vagy montelukasztot, káliumcsatorna-nyitó szert, éspedig amiloridot vagy furoszemidet, fájdalomcsillapító szert, éspedig morfint, fentanilt, pentazocint, buprenorfint, petidint, tilidint, metadont vagy heronit, potenciafokozó szert, éspedig szildenafilt, alprosztadilt vagy fentolamint, peptidet vagy fehérjét, éspedig inzulint, eritropoietint, gonadotropint vagy vazopresszint, vagy a felsorolt vegyületek gyógyászatilag alkalmazható származékát vagy sóját tartalmazó száraz porkészítményben használjuk.
9. 9. Az 1-8. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a magnézium-sztearátot a gyógyhatású anyagot gyógyászatilag alkalmazható só vagy észter formájában tartalmazó száraz porkészítményben használjuk.
10. 10. Az 1-9. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a magnézium-sztearátot gyógyhatású anyagként gyógyászatilag alkalmazható só vagy észter formájában jelen lévő β-mimetikus szert és/vagy antikolinerg szert és/vagy kortikoszteroidot tartalmazó száraz porkészítményben használjuk.
11. 11. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a magnézium-sztearátot gyógyhatású anyagként β-mimetikus szert, éspedig levalbuterolszulfátot, formoterol-fumarátot, formoterol-tartarátot, salbutamol-szulfátot vagy salmeterol-xinafoátot, és/vagy antikolinerg szert, éspedig oxitropium-bromidot, glikopirrolátot, ipratropium-bromidot vagy tiotropium-bromidot tartalmazó száraz porkészítményben használjuk.
12. 12. Az 1-11. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a magnézium-sztearátot gyógyhatású anyagként formoterolt vagy gyógyászatilag alkalmazható sóját tartalmazó száraz porkészítményben használjuk.
13. 13. Az 1-10. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a magnézium-sztearátot gyógyhatású anyagként kortikoszteroidot, éspedig beklometazondipropionátot, flutikazon-propionátot, triamcinolon-16,21-diacetátot, triamcinolon-acetonid-21-acetátot, triamcinolon-acetonid-21-dinátrium-foszfátot, triamcinolon-acetonid-21 -hemiszukcinátot, mometazon-furoátot vagy loteprednol-etabonátot tartalmazó száraz porkészítményben használjuk.
14. 14. Az 1-13. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a magnézium-sztearátot gyógyhatású anyagként egy kortikoszteroid és egy β-mimetikus szer kombinációját tartalmazó száraz porkészítményben használjuk, amely kortikoszteroidként előnyösen ciklezonidot, rofleponidot, flutikazon-propionátot, mometazon-furoátot vagy loteprednol-etabonátot, β-mimetikus szerként pedig előnyösen formoterol-fumarátot, formoterol-tartarátot, levalbuterol-szulfátot vagy salmeterolxinafoátot tartalmaz.
15. 15. Az 1-14. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a magnézium-sztearátot hordozóanyagként mono- vagy diszacharidot, cukoralkoholt, politejsavat vagy ciklodextrint tartalmazó száraz porkészítményben használjuk.
16. 16. Az 1-17. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a magnézium-sztearátot hordozóanyagként glükózt, laktóz-monohidrátot vagy trehalózt tartalmazó száraz porkészítményben használjuk.
17. 17. Az 1-16. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás, ahol a nem inhalálható részecskeméretű, gyógyászatilag inaktív hordozóanyagot, a finom eloszlású, inhalálható részecskeméretű gyógyhatású anyagot és a magnézium-sztearátot összekeverjük egymással.
18. 18. A 17. igénypont szerinti felhasználás, ahol magnézium-sztearátból és a hordozóanyagból előkeveréket készítünk, és ehhez keverjük a gyógyhatású anyagot.

    HU 226 164 Β1
19. 19. A 17. igénypont szerinti felhasználás, ahol a gyógyhatású anyagból és a hordozóanyagból előkeveréket készítünk, és ehhez keverjük a magnéziumsztearátot.
20. 20. Az 1-19. igénypontok bármelyike szerinti felhasználás szárazpor-inhalátorban, előnyösen több dózis befogadására alkalmas portartályos szárazpor-inhalátorban.
21. 21. Inhalálható száraz porkészítmény, amely nem inhalálható részecskeméretű gyógyászatilag inaktív hordozóanyagot, finom eloszlású, mikronizált, inhalálható részecskeméretű, gyógyászatilag alkalmazható só vagy észter formájú gyógyhatású anyagot, és a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,25-1 tömeg% magnézium-sztearátot tartalmaz, és amelyekben a gyógyászatilag inaktív hordozóanyag, a finom eloszlású mikronizált gyógyhatású anyag és a magnéziumsztearát interaktív keverék formájában van jelen.
22. 22. A 21. igénypont szerinti száraz porkészítmény, amely a magnézium-sztearátot a készítmény össztömegére vonatkoztatva 0,4-0,8 tömeg%, előnyösen 0,5-0,75 tömeg% mennyiségben tartalmazza.
23. 23. A 21. vagy 22. igénypont szerinti száraz porkészítmény, amely gyógyhatású anyagként β-mimetikus szert, antikolinerg szert, kortikoszteroidot, leukotrién antagonistát, foszfodiészterázinhibitort, PAF-inhibitort, káliumcsatorna-nyitó szert, fájdalomcsillapító szert, potencianövelő szert, peptidet vagy fehérjét, előnyösen β-mimetikus szert és/vagy antikolinerg szert és/vagy kortikoszteroidot tartalmaz.
24. 24. A 21-23. igénypontok bármelyike szerinti száraz porkészítmény, amely gyógyhatású anyagként β-mimetikus szert, éspedig levalbuterol-szulfátot, formoterol-fumarátot, formoterol-tartarátot, salbutamol-szulfátot vagy salmeterol-xinafoátot és/vagy antikolinerg szert, éspedig oxitropium-bromidot, glikopirrolátot, ipratropium-bromidot vagy tiotropium-bromidot tartalmaz.
25. 25. A 21. vagy 22. igénypont szerinti száraz porkészítmény, amely gyógyhatású anyagként formoterolt tartalmaz gyógyászatilag alkalmazható sója formájában.
26. 26. A 21-23. igénypontok bármelyike szerinti száraz porkészítmény, amely gyógyhatású anyagként kortikoszteroidot, éspedig beklometazon-dipropionátot, flutikazon-propionátot, triamcinolon-16,21-diacetátot, triamcinolon-acetonid-21 -acetátot, triamcinolon-acetonid-21-dinátrium-foszfátot, triamcinolon-acetonid-21hemiszukcinátot, mometazon-furoátot vagy loteprednol-etabonátot tartalmaz.
27. 27. A 21-26. igénypontok bármelyike szerinti száraz porkészítmény, amely gyógyhatású anyagként egy kortikoszteroid és egy β-mimetikus szer kombinációját tartalmazza, ahol a kortikoszteroid előnyösen ciklozenid, rofleponid, flutikazon-propionát, mometazon-fumarát vagy loteprednol-etabonát, és a β-mimetikus szer előnyösen formoterol-fumarát, formoterol-tartarát, levalbuterol-szulfát vagy salmeterol-xinafoát.
28. 28. A 21-27. igénypontok bármelyike szerinti száraz porkészítmény, amely hordozóanyagként monovagy diszacharidot, cukoralkoholt, politejsavat vagy ciklodextrint tartalmaz.
29. 29. A 21-28. igénypontok bármelyike szerinti száraz porkészítmény, amely hordozóanyagként glükózt, laktóz-monohidrátot vagy trehalózt tartalmaz.

    Kiadja a Magyar Szabadalmi Hivatal, Budapest A kiadásért felel: Törőcsik Zsuzsanna főosztályvezető-helyettes