CN113476428B - 一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液及其制备方法，所述硫酸沙丁胺醇溶液处方包括：硫酸沙丁胺醇、乳糖、等渗调节剂、pH调节剂、抗氧化剂，余量为注射用水。在制备的过程中，通入二氧化碳作为抗氧化剂，减少溶液中的溶氧量和残氧量。加入的乳糖不仅有利于药物成分硫酸沙丁胺醇的流动性，且可以防止硫酸沙丁胺醇团聚在一起，使其均匀分散在溶液体系中。本发明的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液杂质含量少，减少有关物质对人体健康和药效的不利影响，稳定性更高，药物含量分布均匀，有利于治疗效果。

Description

一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液及其制备方法

技术领域

本发明涉及药物制剂技术领域，特别涉及一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液及其制备方法。

背景技术

硫酸沙丁胺醇[1-(4-羟基-3-羟甲基苯基)-2-(叔丁氨基)乙醇硫酸盐]是一种具有高度选择性的支气管平滑肌β2肾上腺素受体激动剂，对于松弛支气管平滑肌，解除支气管平滑肌痉挛具有明确的活性，其对心肌β1受体的激动作用较弱，是一种安全、有效的平喘药物。它作用于从主气管至终端肺泡的平滑肌，并有拮抗支气管收缩作用，起效时间快，但容易出现β2受体耐受。在临床上，硫酸沙丁胺醇常用于治疗各种类型的气道阻塞，如支气管哮喘、慢性阻塞性肺病、喘息型气管炎以及肺气肿患者的支气管痉挛。硫酸沙丁胺醇的分子式为(C₁₃H₂₁NO₃)₂·H₂SO₄。外观为白色或几乎白色的粉末，在水中溶解度很大，在乙醇中微溶解，在氯仿或乙醚中几乎不溶。

硫酸沙丁胺醇已经上市了多种制剂形式，包括片剂、胶囊剂、注射剂、气雾剂和粉雾剂等。吸入用硫酸沙丁胺醇溶液具有药物直达病灶且起效迅速等优点。但吸入剂形式的药物存在递送剂量均一性差、混悬效果差的问题，容易出现分层、含量不均一、粒径增大等问题。

CN105832712A的一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液组合物及其制备方法，为了降低有关物质含量，提高稳定性，加入了依地酸二钠和抗氧化剂甲醛合次硫酸钠、甲硫氯酸等。由于引入了其它物质，容易引起安全隐患，加大了临床用药的风险。CN111904954A的一种用于呼吸系统疾病的沙丁胺醇脂质体吸入剂，利用亮氨酸具有疏水和亲水基团，在喷雾干燥过程中富集在颗粒表面，并产生疏水表面，由于亮氨酸的表面活性剂行为，减少了雾化过程中产生的液滴的尺寸，使沉积效果更好，但是操作麻烦，且包封率并不易控制，容易出现包封不均一或是未包封完全的问题。

发明内容

有鉴于此，本发明旨在提出一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液及其制备方法，以使制备的硫酸沙丁胺醇溶液具有良好的分散性能，含量均匀度高，稳定性好，疗效确切。

为达到上述目的，本发明的技术方案是这样实现的：

一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液，每1000mL的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液处方包括：硫酸沙丁胺醇0.5-3g、乳糖5-8g、等渗调节剂4-8g、pH调节剂、抗氧化剂，余量为注射用水。

进一步的，所述抗氧化剂为二氧化碳。

进一步的，所述等渗调节剂为氯化钠、氯化镁、葡萄糖中的至少一种。

进一步的，所述pH调节剂为硫酸、盐酸、醋酸、枸橼酸-枸橼酸钠、醋酸-醋酸钠中的至少一种，用量为调节所述吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的pH值为4.0-5.3。

本发明的另一方面还提出一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法，包括如下步骤：

S1.按处方量称取各原料；

S2.将等渗调节剂加入注射用水中，搅拌至完全溶解后充氮气25-35min；

S3.将乳糖加入到步骤S2的溶液中，并通入抗氧化剂二氧化碳气体，然后加入硫酸沙丁胺醇搅拌至完全溶解后，加入pH调节剂调节pH值为4.0-5.3；

S4.将步骤S3获得的溶液经过0.22μm的微孔滤膜滤过除菌，半成品检验合格后，充氮灌封。

进一步的，步骤S3中，先将抗氧化剂二氧化碳气体通入步骤S2的溶液至pH为5.6后，再加入硫酸沙丁胺醇。

进一步的，步骤S4中，充氮灌封后，以121℃灭菌15min，质检合格后即得成品。

相对于现有技术，本发明所述的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液及其制备方法具有以下优势：

(1)处方简单，较少的引入外来试剂或成分；

(2)本发明的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液稳定性好，长期放置杂质含量少，不会影响主要的成分和含量，作为药物制剂更加安全，存放周期长；

(3)本发明的吸入用硫酸沙丁胺醇为溶液制剂，药物含量均一，便于病人使用使准确控制吸入量，外界环境改变时也不会出现分层或沉淀的现象。

附图说明

构成本发明的一部分的附图用来提供对本发明的进一步理解，本发明的示意性实施例及其说明用于解释本发明，并不构成对本发明的不当限定。在附图中：

图1为本发明实施例所述的CO₂通入设备的结构示意图。

附图标记说明：

1、进气口，2、设备本体，3、出气口，4、流量调节阀。

具体实施方式

下面结合具体实施方式，进一步阐述本发明。首先应说明的是，下述实验例中的数据是由发明人通过大量实验获得，限于篇幅，在说明书中只展示其中的一部分，且本领域普通技术人员可以在此数据下理解并实施本发明。这些实施例仅用于说明本发明而不用于限制本发明的范围。此外应理解，在阅读了本发明的内容之后，本领域技术人员可以对本发明作各种改动或修改，这些改动或修改同样落于本申请所保护的范围。

下面将参考附图并结合实施例来详细说明本发明。

为了降低吸入用硫酸沙丁胺醇溶液在制备过程中被氧化降解，本申请考虑加入氧化剂。可供选择的氧化剂种类有很多，但是对于药物制剂来说，要尽可能的减少其他物质的引入，防止产生不利影响。二氧化碳气体无毒，通入后能降低溶液中的溶氧量和残氧量，同时二氧化碳遇水可形成碳酸，碳酸是一种二元弱酸，电离常数很小，易分解为二氧化碳，形成动态平衡，起到长时间发挥氧化的作用。因此可选用二氧化碳作为抗氧化剂。由于碳酸的热稳定性差，在加热过程中易分解释放出二氧化碳。可能会出现药物溶液中二氧化碳气体含量少的情况。本申请在制备吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的过程中通入二氧化碳气体，直到pH为5.6，使二氧化碳的浓度接近饱和或是达到饱和。

如图1所示，本申请提出一种CO₂通入设备，所述CO₂通入设备包括进气口1、设备本体2、出气口3和流量调节阀4。所述流量调节阀4用以控制进入设备本体2内CO₂的流速。所述出气口3和进气口1相连通。出气口3均匀分布多个于设备本体2的一面。在使用的时候，将CO₂通入设备置于溶液中，并将出气口3的开口方向朝下，即朝着药物溶液的一侧，便于CO₂气体进入溶液内。沿着进气口1进入设备本体2内的CO₂气体，通过出气口3稳流释放CO₂。由于CO₂的密度比空气高且在水中的溶解度也大于空气，能够有效的替换空气，减少溶液中氧气的含量。由于出气口3设置多个，可以减少气流形成射流而将周围空气带入，降低药物制备过程中的氧化。进一步的，通过流量调节阀4调节进入设备本体2内的二氧化碳流速为15-35L/min。

实施例1

处方组成如下：

硫酸沙丁胺醇0.5g；

乳糖5g；

氯化钠4g；

注射用水加至1000mL。

将氯化钠加入到注射用水中，搅拌至完全溶解并通入氮气25min；然后将乳糖加入，并采用CO₂通入设备通入二氧化碳气体直到溶液的pH达到5.6(在此过程中，通过流量调节阀4调节进入设备本体2内的二氧化碳流速为15L/min)，再加入硫酸沙丁胺醇搅拌至完全溶解，用硫酸调节pH值为4.0；最后将制备的溶液经过0.22μm的微孔滤膜滤过除菌，半成品检验合格后，充氮灌封，以121℃灭菌15min，质检合格后即得成品吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。

实施例2

处方组成如下：

硫酸沙丁胺醇3g；

乳糖8g；

葡萄糖8g；

注射用水加至1000mL。

将葡萄糖加入到注射用水中，搅拌至完全溶解并通入氮气35min；然后将乳糖加入，并采用CO₂通入设备通入二氧化碳气体直到溶液的pH达到5.6(在此过程中，通过流量调节阀4调节进入设备本体2内的二氧化碳流速为35L/min)，再加入硫酸沙丁胺醇搅拌至完全溶解，用枸橼酸-枸橼酸钠调节pH值为5.0；最后将制备的溶液经过0.22μm的微孔滤膜滤过除菌，半成品检验合格后，充氮灌封，以121℃灭菌15min，质检合格后即得成品吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。

实施例3

处方组成如下：

硫酸沙丁胺醇2.5g；

乳糖7g；

氯化镁7.3g；

注射用水加至1000mL。

将氯化镁加入到注射用水中，搅拌至完全溶解并通入氮气30min；然后将乳糖加入，并采用CO₂通入设备通入二氧化碳气体直到溶液的pH达到5.6(在此过程中，通过流量调节阀4调节进入设备本体2内的二氧化碳流速为20L/min)，再加入硫酸沙丁胺醇搅拌至完全溶解，用醋酸调节pH值为5.2；最后将制备的溶液经过0.22μm的微孔滤膜滤过除菌，半成品检验合格后，充氮灌封，以121℃灭菌15min，质检合格后即得成品吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。

实施例4

处方组成如下：

硫酸沙丁胺醇2.8g；

乳糖6.3g；

氯化钠8g；

注射用水加至1000mL。

将氯化钠加入到注射用水中，搅拌至完全溶解并通入氮气25min；然后将乳糖加入，并采用CO₂通入设备通入二氧化碳气体直到溶液的pH达到5.6(在此过程中，通过流量调节阀4调节进入设备本体2内的二氧化碳流速为28L/min)，再加入硫酸沙丁胺醇搅拌至完全溶解，用醋酸-醋酸钠调节pH值为5.0；最后将制备的溶液经过0.22μm的微孔滤膜滤过除菌，半成品检验合格后，充氮灌封，以121℃灭菌15min，质检合格后即得成品吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。

对比例1

对比例1的处方组成和制备方法同实施例1。区别之处在于通入二氧化碳时不采用CO₂通入设备，而是采用现有技术的方法，将二氧化碳直接通入药物溶液体系中。

对比例2

对比例2的处方组成和制备方法同实施例1。区别之处在于对比例2中的处方组成中不包括乳糖。

具体为：将氯化钠加入到注射用水中，搅拌至完全溶解并通入氮气25min；然后采用CO₂通入设备通入二氧化碳气体直到溶液的pH达到5.6(在此过程中，通过流量调节阀4调节进入设备本体2内的二氧化碳流速为15L/min)，再加入硫酸沙丁胺醇，搅拌至完全溶解，用硫酸调节pH值为4.0；最后将制备的溶液经过0.22μm的微孔滤膜滤过除菌，半成品检验合格后，充氮灌封，以121℃灭菌15min，质检合格后即得成品吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。

对比例3

对比例3的处方组成和制备方法同实施例1。区别之处在于乳糖和硫酸沙丁胺醇同时加入。

具体为：将氯化钠加入到注射用水中，搅拌至完全溶解并通入氮气25min；然后采用CO₂通入设备通入二氧化碳气体直到溶液的pH达到5.6(在此过程中，通过流量调节阀4调节进入设备本体2内的二氧化碳流速为15L/min)，再加入乳糖和硫酸沙丁胺醇，搅拌至完全溶解，用硫酸调节pH值为4.0；最后将制备的溶液经过0.22μm的微孔滤膜滤过除菌，半成品检验合格后，充氮灌封，以121℃灭菌15min，质检合格后即得成品吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。

对比例4

对比例4的处方和和制备方法同实施例1。区别之处在于使用CO₂通入设备时候，通过流量调节阀4调节进入设备本体2内的二氧化碳流速为40L/min)。

对比例5

对比例5的处方和和制备方法同实施例1。区别之处在于使用CO₂通入设备时候，通过流量调节阀4调节进入设备本体2内的二氧化碳流速为5L/min)。

对比例6

采用CN105832712A中实施例1方法制备的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。

对比例7

采用CN110898042A中实施例1方法制备的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液。

长期稳定性实验和冻融稳定性实验

一、长期稳定性实验

将实施例1-4和对比例1-7制得的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液，在40℃、RH75％的条件下储存，并按照中国药典2015版硫酸沙丁胺醇中有关物质方法，在0、12和18月分别检测其有关物质的含量。具体检测结果如表1所示。

表1

其中，“-”代表未检出。

二、冻融稳定性实验

将实施例1-4和对比例1-7制得的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液，置于-10℃至-20℃条件下存储6个月，取出后将其在40℃加速条件下贮存2天，并重复上述操作三次，取出放置至室温。按照《中国药典2010版(二部)》规定的方法进行硫酸沙丁胺醇的含量检测。由于吸入用硫酸沙丁胺醇溶液可能存在混悬效果差，含量不均一的问题，对每组样品进行多次且不同位置的随机取样检测硫酸沙丁胺醇的含量，具体实验结果如表2所示。此外观察并记录溶液的外观，具体实验结果如表3所示。

表2

表3

对上述实验结果进行分析，通过表1可知，采用本申请方法制备的实施例1-4的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液，有关物质的含量较低，经过18个月的加速实验后，有关物质含量增加较少。对于药物来说，有利于增加主药的纯度，减少有关物质对人体健康和药效的不利影响，且可以延长存放日期。而对比例1-7的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液，经过18个月的加速实验后，有关物质含量增加较多。例如对比例6的样品，有关物质含量从0个月的0.05％增加至18个月的0.48％，不利于长期存放。尽管对比例6的制备过程中也通入了二氧化碳气体，但是可能存在通入量不足或是加入的依地酸二钠带来的其他不利影响，长期放置后稳定性降低。

由于药物制剂的储存环境会随着运输、储存和使用环境的改变而改变，在不同温度条件下的稳定性也很重要。通过表2和表3考察了吸入用硫酸沙丁胺醇在温度改变时冻融前后的性状。由表2可知，冻融后实施例1-4的硫酸沙丁胺醇含量高于对比例1-7。实施例1-4的硫酸沙丁胺醇含量在冻融前后变化较小，适宜于作为药物制剂。而对比例1-7的硫酸沙丁胺醇含量在冻融前后含量变化较大，影响稳定性，不适宜作为药物制剂。对实施例1-4的硫酸沙丁胺醇样品进行多次不同位置取样进行测定，含量均一、差别较小，说明实施例1-4的硫酸沙丁胺醇溶液药物分布均匀，减少了药物含量分布不均匀对药效的影响。病人在雾化吸入的过程中，给药剂量能精准控制。反之对比例1-7的硫酸沙丁胺醇溶液多次随机取样进行测量，发现对于同一溶液来说，含量差异较大，均一性差。通过表3可知，冻融前后实施例1-4的硫酸沙丁胺醇溶液都是无色澄清液体，且无分层和沉淀现象，方便储存和病人用药。而对比例1-6的硫酸沙丁胺醇溶液冻融后有少许沉淀出现，对比例1和对比例6的溶液在冻融后甚至变成了淡棕色液体，外界环境的改变会带来对硫酸沙丁胺醇品质的不利影响。

对比例1的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液在制备的过程中，虽然也采用通入二氧化碳气体的方法，但是由于不采用本申请的CO₂通入设备，二氧化碳气体直接通入药物溶液体系中，会形成射流，将外界的空气带入，会对药物产生一定的不利影响。采用本申请的CO₂通入设备不仅可以减少射流，使二氧化碳气体均匀分布在药物溶液中，排出氧气防止药物被氧化，且可以借助从多个出气口3产生的气流对加入的乳糖产生冲击分散力，使乳糖分布在溶液中形成载体，且乳糖微粒与乳糖微粒之间存在间隙。加入乳糖后通二氧化碳气体，然后再加入硫酸沙丁胺醇，硫酸沙丁胺醇便进入乳糖微粒形成的间隙中，防止硫酸沙丁胺醇团聚在一起。此外乳糖具有良好的流动性，能够促进和改善硫酸沙丁胺醇的流动性，保证硫酸沙丁胺醇均匀分散在溶液中。因此，本申请实施例1-4的硫酸沙丁胺醇溶液不易被氧化，有关物质含量低，药物分布均匀，无分层和沉淀现象，对同一样品进行多次取样，药物的含量差别不大。对比例2和3可以更进一步来说明。对比例2缺少了乳糖的载体作用。对比例3改变了乳糖的添加顺序，并非是在通入二氧化碳气体之前加入乳糖，缺少了二氧化碳气流对乳糖的冲击作用，容易造成硫酸沙丁胺醇的聚集和团聚。因此对比例2和对比例3多次取样测得的硫酸沙丁胺醇含量差异较大。除此之外，本申请还发现通过控制进入设备本体2内二氧化碳气体的流速至15L/min-35L/min时，更有利于吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的均一性。推测可能原因是：当流速较大时，如对比例4二氧化碳流速为40L/min，乳糖自身容易在较高气流作用下聚集混合在一起，无法起到载体作用。当流速较小时，如对比例5二氧化碳流速为5L/min，乳糖微粒不易被分开，不利于加入的硫酸沙丁胺醇进入乳糖微粒与乳糖微粒之间形成的间隙中。相比于对比例6和对比例7的硫酸沙丁胺醇溶液，采用本申请方法的硫酸沙丁胺醇溶液引入了较少的外来物质(只有乳糖)，不论是从长期稳定性实验还是冻融稳定性实验来说，都取得了比现有技术较好的效果。通入二氧化碳作为抗氧化剂，并控制通入二氧化碳至pH在5.6进行终点控制，使药物溶液中二氧化碳浓度接近饱和。二氧化碳和碳酸之间存在动态平衡，能长效发挥抗氧化的作用，提高药物的稳定性。吸入用硫酸沙丁胺醇溶液使用时候需要雾化，超声雾化作用可以使存在的碳酸分解成为二氧化碳而释放，减少患者对碳酸影响人体的担忧。采用本发明方法制备的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液在保证药物稳定性的同时，可以将药物溶液的pH提高至4.0-5.3，更接近于中性环境，提高患者使用的安全性。

以上所述仅为本发明的较佳实施例而已，并不用以限制本发明，凡在本发明的精神和原则之内，所作的任何修改、等同替换、改进等，均应包含在本发明的保护范围之内。

Claims (4)

1.一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液，其特征在于，每1000mL的吸入用硫酸沙丁胺醇溶液处方包括：硫酸沙丁胺醇0.5-3g、乳糖5-8g、等渗调节剂4-8g、pH调节剂、抗氧化剂，余量为注射用水；

所述吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的制备方法包括如下步骤：

S1.按处方量称取各原料；

S2.将等渗调节剂加入注射用水中，搅拌至完全溶解后充氮气25-35min；

S3.将乳糖加入到步骤S2的溶液中，并通入抗氧化剂二氧化碳气体，然后加入硫酸沙丁胺醇搅拌至完全溶解后，加入pH调节剂调节pH值为4.0-5.3；

S4.将步骤S3获得的溶液经过0.22μm的微孔滤膜滤过除菌，半成品检验合格后，充氮灌封；

步骤S3中，先将抗氧化剂二氧化碳气体通入步骤S2的溶液至pH为5.6后，再加入硫酸沙丁胺醇；通入所述二氧化碳气体的流速为15-35L/min；

步骤S4中，充氮灌封后，以121℃灭菌15min，质检合格后即得成品。

2.根据权利要求1所述的一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液，其特征在于，所述抗氧化剂为二氧化碳。

3.根据权利要求1所述的一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液，其特征在于，所述等渗调节剂为氯化钠、氯化镁、葡萄糖中的至少一种。

4.根据权利要求1所述的一种吸入用硫酸沙丁胺醇溶液，其特征在于，所述pH调节剂为硫酸、盐酸、醋酸、枸橼酸-枸橼酸钠、醋酸-醋酸钠中的至少一种，用量为调节所述吸入用硫酸沙丁胺醇溶液的pH值为4.0-5.3。

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