RU2655696C2 - Фармацевтический состав, содержащий витамин b12 - Google Patents
Фармацевтический состав, содержащий витамин b12 Download PDFInfo
- Publication number
- RU2655696C2 RU2655696C2 RU2015125681A RU2015125681A RU2655696C2 RU 2655696 C2 RU2655696 C2 RU 2655696C2 RU 2015125681 A RU2015125681 A RU 2015125681A RU 2015125681 A RU2015125681 A RU 2015125681A RU 2655696 C2 RU2655696 C2 RU 2655696C2
- Authority
- RU
- Russia
- Prior art keywords
- vitamin
- pharmaceutical composition
- pharmaceutically acceptable
- acceptable carrier
- deficiency
- Prior art date
Links
- 239000008194 pharmaceutical composition Substances 0.000 title claims abstract description 29
- RMRCNWBMXRMIRW-WYVZQNDMSA-L vitamin b12 Chemical compound N([C@@H]([C@@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@H](CCC(N)=O)\C(N1[Co+]C#N)=C(/C)\C1=N\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NCC(C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO RMRCNWBMXRMIRW-WYVZQNDMSA-L 0.000 title 1
- 230000007812 deficiency Effects 0.000 claims abstract description 20
- 239000003937 drug carrier Substances 0.000 claims abstract description 15
- 230000002209 hydrophobic effect Effects 0.000 claims abstract description 9
- 239000002245 particle Substances 0.000 claims abstract description 6
- 239000000203 mixture Substances 0.000 claims abstract description 3
- FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7, Chemical compound [Co+3].N#[C-].C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O FDJOLVPMNUYSCM-UVKKECPRSA-L 0.000 claims description 44
- 235000007672 methylcobalamin Nutrition 0.000 claims description 15
- 239000011585 methylcobalamin Substances 0.000 claims description 15
- JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M methylcobalamin Chemical compound C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O JEWJRMKHSMTXPP-BYFNXCQMSA-M 0.000 claims description 15
- 239000006185 dispersion Substances 0.000 claims description 8
- 229940079593 drug Drugs 0.000 claims description 6
- 239000003814 drug Substances 0.000 claims description 6
- 210000000813 small intestine Anatomy 0.000 claims description 5
- 208000015943 Coeliac disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000011231 Crohn disease Diseases 0.000 claims description 4
- 208000015023 Graves' disease Diseases 0.000 claims description 4
- 210000001156 gastric mucosa Anatomy 0.000 claims description 4
- 150000003839 salts Chemical class 0.000 claims description 4
- 210000002784 stomach Anatomy 0.000 claims description 4
- 201000000596 systemic lupus erythematosus Diseases 0.000 claims description 4
- 208000024827 Alzheimer disease Diseases 0.000 claims description 3
- 208000019695 Migraine disease Diseases 0.000 claims description 3
- 206010002026 amyotrophic lateral sclerosis Diseases 0.000 claims description 3
- 208000029560 autism spectrum disease Diseases 0.000 claims description 3
- 235000014113 dietary fatty acids Nutrition 0.000 claims description 3
- 239000000194 fatty acid Substances 0.000 claims description 3
- 229930195729 fatty acid Natural products 0.000 claims description 3
- 150000004665 fatty acids Chemical class 0.000 claims description 3
- 230000015654 memory Effects 0.000 claims description 3
- 206010027599 migraine Diseases 0.000 claims description 3
- 238000001356 surgical procedure Methods 0.000 claims description 3
- 208000000412 Avitaminosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000023328 Basedow disease Diseases 0.000 claims 1
- 206010021135 Hypovitaminosis Diseases 0.000 claims 1
- 208000030401 vitamin deficiency disease Diseases 0.000 claims 1
- FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+3].N#[C-].N([C@@H]([C@]1(C)[N-]\C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C(\C)/C1=N/C([C@H]([C@@]1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=C\C1=N\C([C@H](C1(C)C)CCC(N)=O)=C/1C)[C@@H]2CC(N)=O)=C\1[C@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]1[C@@H](O)[C@@H](N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)O[C@@H]1CO FDJOLVPMNUYSCM-WZHZPDAFSA-L 0.000 abstract 3
- 239000011715 vitamin B12 Substances 0.000 abstract 3
- 230000000694 effects Effects 0.000 abstract 1
- 239000000126 substance Substances 0.000 abstract 1
- RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M cyanocobalamin Chemical compound N#C[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O RMRCNWBMXRMIRW-BYFNXCQMSA-M 0.000 description 12
- 238000010521 absorption reaction Methods 0.000 description 6
- 235000000639 cyanocobalamin Nutrition 0.000 description 6
- 239000011666 cyanocobalamin Substances 0.000 description 6
- 229960002104 cyanocobalamin Drugs 0.000 description 6
- 239000008159 sesame oil Substances 0.000 description 6
- 235000011803 sesame oil Nutrition 0.000 description 6
- 239000000725 suspension Substances 0.000 description 5
- YOZNUFWCRFCGIH-BYFNXCQMSA-L hydroxocobalamin Chemical compound O[Co+]N([C@]1([H])[C@H](CC(N)=O)[C@]\2(CCC(=O)NC[C@H](C)OP(O)(=O)OC3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)C)C/2=C(C)\C([C@H](C/2(C)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O YOZNUFWCRFCGIH-BYFNXCQMSA-L 0.000 description 4
- 239000007924 injection Substances 0.000 description 4
- 238000002347 injection Methods 0.000 description 4
- XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N water Substances O XLYOFNOQVPJJNP-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 4
- 208000003807 Graves Disease Diseases 0.000 description 3
- 239000007864 aqueous solution Substances 0.000 description 3
- 239000008280 blood Substances 0.000 description 3
- 210000004369 blood Anatomy 0.000 description 3
- 238000002474 experimental method Methods 0.000 description 3
- 102100036486 Cobalamin binding intrinsic factor Human genes 0.000 description 2
- 101710123904 Cobalamin binding intrinsic factor Proteins 0.000 description 2
- 238000004458 analytical method Methods 0.000 description 2
- 239000012153 distilled water Substances 0.000 description 2
- 208000001780 epistaxis Diseases 0.000 description 2
- 239000012530 fluid Substances 0.000 description 2
- 238000004128 high performance liquid chromatography Methods 0.000 description 2
- 235000004867 hydroxocobalamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011704 hydroxocobalamin Substances 0.000 description 2
- 229960001103 hydroxocobalamin Drugs 0.000 description 2
- 239000007788 liquid Substances 0.000 description 2
- 238000004519 manufacturing process Methods 0.000 description 2
- 238000000034 method Methods 0.000 description 2
- 239000007922 nasal spray Substances 0.000 description 2
- 239000003921 oil Substances 0.000 description 2
- 235000019198 oils Nutrition 0.000 description 2
- 208000035824 paresthesia Diseases 0.000 description 2
- 238000002360 preparation method Methods 0.000 description 2
- 239000007787 solid Substances 0.000 description 2
- 239000000243 solution Substances 0.000 description 2
- 229930003231 vitamin Natural products 0.000 description 2
- 235000013343 vitamin Nutrition 0.000 description 2
- 239000011782 vitamin Substances 0.000 description 2
- 229940088594 vitamin Drugs 0.000 description 2
- 150000003722 vitamin derivatives Chemical class 0.000 description 2
- OAJLVMGLJZXSGX-NDSREFPTSA-L (2r,3s,4s,5r)-2-(6-aminopurin-9-yl)-5-methanidyloxolane-3,4-diol;cobalt(3+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12 Chemical compound [Co+3].O[C@H]1[C@H](O)[C@@H]([CH2-])O[C@H]1N1C2=NC=NC(N)=C2N=C1.C1([C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)[N-]\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O OAJLVMGLJZXSGX-NDSREFPTSA-L 0.000 description 1
- CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 2,4-Hexadienoic acid, potassium salt (1:1), (2E,4E)- Chemical compound [K+].CC=CC=CC([O-])=O CHHHXKFHOYLYRE-UHFFFAOYSA-M 0.000 description 1
- NZRCMFDUKLMQKD-UHFFFAOYSA-K 2-[(4-amino-4-carboxybutanoyl)amino]-3-(carboxymethylamino)-3-oxopropane-1-thiolate;cobalt(3+);[5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] 1-[3-[2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,1 Chemical compound [Co+3].OC(=O)C(N)CCC(=O)NC(C[S-])C(=O)NCC(O)=O.OCC1OC(N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)C(O)C1OP([O-])(=O)OC(C)CNC(=O)CCC1(C)C(CC(N)=O)C2[N-]\C1=C(C)/C(C(C\1(C)C)CCC(N)=O)=N/C/1=C\C(C(C/1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\1=C(C)/C1=NC2(C)C(C)(CC(N)=O)C1CCC(N)=O NZRCMFDUKLMQKD-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 208000004300 Atrophic Gastritis Diseases 0.000 description 1
- 208000023275 Autoimmune disease Diseases 0.000 description 1
- OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N Carbon Chemical group [C] OKTJSMMVPCPJKN-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N Ethanol Chemical compound CCO LFQSCWFLJHTTHZ-UHFFFAOYSA-N 0.000 description 1
- 208000036495 Gastritis atrophic Diseases 0.000 description 1
- 208000031845 Pernicious anaemia Diseases 0.000 description 1
- 239000002253 acid Substances 0.000 description 1
- 239000004480 active ingredient Substances 0.000 description 1
- 230000001580 bacterial effect Effects 0.000 description 1
- 230000009286 beneficial effect Effects 0.000 description 1
- 230000015572 biosynthetic process Effects 0.000 description 1
- 230000036765 blood level Effects 0.000 description 1
- 230000015556 catabolic process Effects 0.000 description 1
- 208000016644 chronic atrophic gastritis Diseases 0.000 description 1
- AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M cobalt(2+);[(2r,3s,4r,5s)-5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] [(2r)-1-[3-[(1r,2r,3r,4z,7s,9z,12s,13s,14z,17s,18s,19r)-2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2 Chemical compound [Co+2].N#[C-].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP(O)(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O AGVAZMGAQJOSFJ-WZHZPDAFSA-M 0.000 description 1
- WBSXYJYELWQLCJ-UHFFFAOYSA-K cobalt(3+);[5-(5,6-dimethylbenzimidazol-1-yl)-4-hydroxy-2-(hydroxymethyl)oxolan-3-yl] 1-[3-[2,13,18-tris(2-amino-2-oxoethyl)-7,12,17-tris(3-amino-3-oxopropyl)-3,5,8,8,13,15,18,19-octamethyl-2,7,12,17-tetrahydro-1h-corrin-21-id-3-yl]propanoylamino]propan-2 Chemical compound O.[OH-].[Co+3].OCC1OC(N2C3=CC(C)=C(C)C=C3N=C2)C(O)C1OP([O-])(=O)OC(C)CNC(=O)CCC1(C)C(CC(N)=O)C2[N-]\C1=C(C)/C(C(C\1(C)C)CCC(N)=O)=N/C/1=C\C(C(C/1(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\1=C(C)/C1=NC2(C)C(C)(CC(N)=O)C1CCC(N)=O WBSXYJYELWQLCJ-UHFFFAOYSA-K 0.000 description 1
- 238000002967 competitive immunoassay Methods 0.000 description 1
- 238000006731 degradation reaction Methods 0.000 description 1
- 239000006196 drop Substances 0.000 description 1
- 206010013663 drug dependence Diseases 0.000 description 1
- 210000002919 epithelial cell Anatomy 0.000 description 1
- 235000013305 food Nutrition 0.000 description 1
- 210000004051 gastric juice Anatomy 0.000 description 1
- 108700005155 glutathionylcobalamin Proteins 0.000 description 1
- 230000011132 hemopoiesis Effects 0.000 description 1
- DQOCFCZRZOAIBN-WZHZPDAFSA-L hydroxycobalamin Chemical compound O.[Co+2].[N-]([C@@H]1[C@H](CC(N)=O)[C@@]2(C)CCC(=O)NC[C@@H](C)OP([O-])(=O)O[C@H]3[C@H]([C@H](O[C@@H]3CO)N3C4=CC(C)=C(C)C=C4N=C3)O)\C2=C(C)/C([C@H](C\2(C)C)CCC(N)=O)=N/C/2=C\C([C@H]([C@@]/2(CC(N)=O)C)CCC(N)=O)=N\C\2=C(C)/C2=N[C@]1(C)[C@@](C)(CC(N)=O)[C@@H]2CCC(N)=O DQOCFCZRZOAIBN-WZHZPDAFSA-L 0.000 description 1
- 210000000936 intestine Anatomy 0.000 description 1
- 229940029329 intrinsic factor Drugs 0.000 description 1
- 239000004570 mortar (masonry) Substances 0.000 description 1
- 239000007923 nasal drop Substances 0.000 description 1
- 229940100662 nasal drops Drugs 0.000 description 1
- 229940100656 nasal solution Drugs 0.000 description 1
- 229940097496 nasal spray Drugs 0.000 description 1
- 229940087672 nascobal Drugs 0.000 description 1
- 210000000653 nervous system Anatomy 0.000 description 1
- 239000002674 ointment Substances 0.000 description 1
- 244000045947 parasite Species 0.000 description 1
- -1 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 229920000139 polyethylene terephthalate Polymers 0.000 description 1
- 239000005020 polyethylene terephthalate Substances 0.000 description 1
- 230000004793 poor memory Effects 0.000 description 1
- 229940069338 potassium sorbate Drugs 0.000 description 1
- 235000010241 potassium sorbate Nutrition 0.000 description 1
- 239000004302 potassium sorbate Substances 0.000 description 1
- 230000003389 potentiating effect Effects 0.000 description 1
- 239000003755 preservative agent Substances 0.000 description 1
- 230000002335 preservative effect Effects 0.000 description 1
- 230000002285 radioactive effect Effects 0.000 description 1
- 230000035945 sensitivity Effects 0.000 description 1
- 239000002904 solvent Substances 0.000 description 1
- 239000007921 spray Substances 0.000 description 1
- 239000003381 stabilizer Substances 0.000 description 1
- 238000010186 staining Methods 0.000 description 1
- 238000003860 storage Methods 0.000 description 1
- 208000011117 substance-related disease Diseases 0.000 description 1
Images
Classifications
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/10—Dispersions; Emulsions
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
- A61K31/70—Carbohydrates; Sugars; Derivatives thereof
- A61K31/7135—Compounds containing heavy metals
- A61K31/714—Cobalamins, e.g. cyanocobalamin, i.e. vitamin B12
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
- A61K47/44—Oils, fats or waxes according to two or more groups of A61K47/02-A61K47/42; Natural or modified natural oils, fats or waxes, e.g. castor oil, polyethoxylated castor oil, montan wax, lignite, shellac, rosin, beeswax or lanolin
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
- A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
- A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
- A61K9/0043—Nose
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P1/00—Drugs for disorders of the alimentary tract or the digestive system
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
- A61P25/06—Antimigraine agents
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P3/00—Drugs for disorders of the metabolism
- A61P3/02—Nutrients, e.g. vitamins, minerals
-
- A—HUMAN NECESSITIES
- A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
- A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
- A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
- A61P37/02—Immunomodulators
Landscapes
- Health & Medical Sciences (AREA)
- Chemical & Material Sciences (AREA)
- Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
- Public Health (AREA)
- Pharmacology & Pharmacy (AREA)
- Veterinary Medicine (AREA)
- Medicinal Chemistry (AREA)
- General Health & Medical Sciences (AREA)
- Animal Behavior & Ethology (AREA)
- Epidemiology (AREA)
- Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
- Engineering & Computer Science (AREA)
- Organic Chemistry (AREA)
- General Chemical & Material Sciences (AREA)
- Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
- Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
- Molecular Biology (AREA)
- Dispersion Chemistry (AREA)
- Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
- Otolaryngology (AREA)
- Immunology (AREA)
- Pain & Pain Management (AREA)
- Hematology (AREA)
- Obesity (AREA)
- Diabetes (AREA)
- Nutrition Science (AREA)
- Neurosurgery (AREA)
- Neurology (AREA)
- Biomedical Technology (AREA)
- Medicinal Preparation (AREA)
- Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)
Abstract
Изобретение относится к фармацевтической промышленности и представляет собой фармацевтический состав для интраназального лечения состояния человека, связанного с дефицитом витамина В12, где состав содержит витамин В12 и фармацевтически приемлемый носитель, и при этом частицы витамина В12 диспергированы в гидрофобной дисперсионной фазе, являющейся фармацевтически приемлемым носителем. Изобретение обеспечивает высокую биодоступность и снижение интенсивности окраски. 2 н. и 7 з.п. ф-лы, 4 ил., 2 пр.
Description
Изобретение относится к фармацевтическому составу, содержащему витамин В12 и фармацевтически приемлемый носитель для интраназального введения человеку.
Витамин В12 является витамином, играющим роль в росте млекопитающих, кроветворении, продуцировании эпителиальных клеток и работе нервной системы. Витамин достаточно растворим в воде и поэтому может считаться вполне доступным обследуемым людям. Вместе с тем, всасывание из кишечника нормальных рационных количеств витамина В12 возможно зависит от гастрального внутреннего фактора (GIF), и потеря внутреннего фактора приводит к дефициту витамина В12. Потеря способности всасывать витамин В12 (B12) является наиболее распространенной причиной дефицита витамина B12 у взрослых. Такая потеря, например, может быть связана с пернициозной анемией (с потерей внутреннего Фактора) или с рядом других условий, уменьшающих продукцию желудочного сока, которая также играет роль во всасывании витамина B12 из пищи. Дефицит в значительной степени связан с недостаточным всасыванием, а не с низким потреблением, так как люди, которые потребляют в больших количествах витамин В12, могут по-прежнему испытывать дефицит, который показывает низкая концентрация в крови. Дефицит витамина В12 приводит к различным нежелательным состояниям, таким как утомляемость, депрессия, плохая память и т.д. [Источник: Wikipedia]. Другие причины дефицита витамина В12 включают в себя атрофические гастриты (истончение слизистой оболочки желудка), операцию, при которой удаляется часть желудка и/или тонкой кишки, условия, влияющие на тонкую кишку (такие, как болезнь Крона, глютеиновая болезнь, рост бактерий или паразитов), чрезмерное потребление алкоголя, аутоиммунные нарушения (такие как болезнь Грейвса или системная красная волчанка) и лекарственную зависимость.
Фармацевтические составы, содержащие витамин В12, согласно преамбуле, известны специалистам в области техники, например из US 5801161, Merkus, в котором раскрыт интраназальный спрей. Такой фармацевтический состав имеет ярко-красный цвет, с сопутствующим недостатком в том, что любая текучая среда фармацевтического состава, вытекающая из носа, выглядит, как кровотечение из носа. Дополнительно известный уровень техники включает i) Nascobal, назальный раствор цианокобаламина, имеется в продаже в США, и ii) Br. J. Clin. Pharmacol, 1998, January, 45(1):83-86, выдан Asselt et al., показывающий, что назальные спреи гидроксокобаламина эффективны в лечении дефицита витамина В12 у пожилых пациентов.
Задачей настоящего изобретения является создание фармацевтического состава для интраназального введения с хорошей биодоступностью активного ингредиента с уменьшенной интенсивностью окраски витамином В12.
Для решения поставленной задачи представлен фармацевтический состав, согласно преамбуле, который отличается тем, что частицы витамина В12 диспергированы в гидрофобной дисперсионной фазе, являющейся фармацевтически приемлемым носителем.
Неожиданно обнаружено, что такое диспергирование твердых частиц витамина В12 (кристаллических или аморфных) в гидрофобной дисперсионной фазе показывает очень хорошую биодоступность. Также, интенсивная красная окраска значительно уменьшается. Фармацевтический состав может иметь форму мази, назального спрея или назальных капель. В настоящей заявке термин витамин В12 включает цианокобаламин, гидроксокобаламин, метилкобаламин, 5'-деоксиаденосилкобаламин, аквакобаламин, глютатионилкобаламин и нитрилкобаламин, в том числе их фармацевтически приемлемые соли. В общем, концентрация витамина В12 в фармацевтическом составе находится в диапазоне между 0,01-25% масс./об.
Согласно подходящему варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель выбран из по меньшей мере одного из следующего: i) жир, ii) жирные кислоты и iii) воск.
Таким образом, создается гидрофобная среда для витамина В12. В общем, жирные кислоты имеют длину углеродной цепи, по меньшей мере равную 6.
Согласно предпочтительному варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель является маслом.
Такой жидкий фармацевтический состав подходит для введения и достижения быстрого всасывания витамина В12, на основе концентрации в крови обследуемого человека.
Согласно подходящему варианту осуществления, фармацевтически приемлемый носитель представляет собой безводный фармацевтически приемлемый носитель.
Это способствует высвобождению витамина В12 из фармацевтически приемлемого носителя. Безводный, в контексте настоящего изобретения, означает содержание воды меньше 5% масс./масс., предпочтительно меньше 1% масс./масс. и более предпочтительно меньше 0,2% масс./масс.
Согласно подходящему варианту осуществления, фармацевтический состав содержит метилкобаламин или его фармацевтически приемлемую соль, как витамин В12.
Метилкобаламин считается сильнодействующим лекарственным средством, но поскольку он легко распадается, данное качество не используется в интраназальных фармацевтических составах согласно известному уровню техники, так как он не подлежит хранению, или фармацевтические составы нужно держать замороженными. Гидрофобный фармацевтический состав, согласно настоящему изобретению, должен выигрывать от улучшенной стабильности, в частности, метилкобаламина. Не вдаваясь в теорию, считаем, что витамин В12 присутствует, поскольку частицы уменьшают его чувствительность к деградации. Предпочтительно по меньшей мере 25% масс. витамина В12 составляет метилкобаламин или его фармацевтически приемлемая соль.
Согласно подходящему варианту осуществления, концентрация витамина В12 находится в диапазоне 0,05-10% масс./об., предпочтительно в диапазоне 0,4-8% масс./об.
Типичная концентрация должна составлять, например, 1000 мкг на дозу 100 мкл. В общем, вводимое в нос количество составляет 50-150 мкл фармацевтического состава в каждую ноздрю, так как большее количество вытечет из носа и будет неэффективным.
Согласно подходящему варианту осуществления, витамин В12 коллоидно диспергирован.
Такой фармацевтический состав стабилен в течение более длительных периодов. Настоящее изобретение также относится к витамину В12, диспергированному в гидрофобной дисперсионной фазе для использования в интраназальном лечении дефицита витамина В12.
Описанные выше предпочтительные варианты осуществления являются в равной степени применимыми к такому использованию, упомянуты для такого использования и не повторяются для краткости. Обнаружено, что такое диспергирование твердых частиц витамина В12 (кристаллических или аморфных) в гидрофобной дисперсионной фазе показывает очень хорошую биодоступность. Также, интенсивная красная окраска значительно уменьшается. Дефицитом витамина В12 является любое состояние, при котором повышенный уровень является полезным пациенту. Указанное может являться одним из следующих состояний: расстройство аутистического спектра, утомляемость, дефицит памяти, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, дефицит, вызванный лекарственной зависимостью, истончение слизистой оболочки желудка, дефицит витамина В12 после операции, при которой удаляется часть желудка и/или тонкой кишки, болезнь Крона, глютеиновая болезнь, болезнь Грейвса, системная красная волчанка и мигрень.
Наконец, настоящее изобретение относится к способу лечения обследуемого человека, страдающего от любого из следующих состояний: расстройство аутистического спектра, утомляемость, дефицит памяти, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, дефицит, вызванный лекарственной зависимостью, истончение слизистой оболочки желудка, дефицит витамина В12 после операции, при которой удаляется часть желудка и/или тонкой кишки, болезнь Крона, глютеиновая болезнь, болезнь Грейвса, системная красная волчанка и мигрень, при которых фармацевтический состав по любому из пп. 1-7 вводится интраназально.
Способ позволяет избежать явления, которое выглядит, как кровотечение из носа, по причине интенсивной красной окраски витамина В12.
Изобретение описано в нескольких приведенных ниже примерах и со ссылкой на чертежи, на которых показано следующее.
На фиг. 1 показан график с экспериментальными данными после введения назальной дозы фармацевтического состава согласно изобретению.
На фиг. 2А-2С показаны ВЭЖХ (высокоэффективная жидкостная хроматография) хроматограммы эксперимента на стабильность с метилкобаламином.
Пример 3
3.1 Приготовление исходного продукта
Стабильность метилкобаламина в кунжутном масле была изучена с использованием водного раствора в качестве контрольного.
a) Приготовили 100 мл суспензии 2% масс./об. метилкобаламина в кунжутном масле (без стабилизатора).
b) Контроль: 100 мл раствора 2% масс./об. метилкобаламина приготовили в дистиллированной воде (класс качества: для инъекций, приобретено в свободной продаже). 0,1% сорбат калия использовали в качестве консерванта.
3.1 Хранение
Оба препарата хранили в течение 6 недель в коричневом флаконе из полиэтилентерефталата при комнатной температуре. Концентрацию метилкобаламина определяли согласно описанному ниже.
3.2 Анализ
Подготовка образцов:
3.2.1 Водный раствор предварительно обработали согласно Japanese Pharmacopoeia Ed. XV (page 844-845).
3.2.2 Суспензию метилкобаламина выделили с 2×25 мл дистиллированой воды (класс качества: для инъекций). Оставшееся масло не содержало дополнительно витамина В12, о чем свидетельствовало отсутствие цвета.
Анализ выполнили согласно Japanese Pharmacopoeia Ed. XV (page 844-845), используя октасульфокислоты в качестве растворителя. Свежеприготовленный раствор использовали как стандартный, что привело к образованию двух пиков (после 8' и 32'), как показано на фиг. 2a. Контрольный препарат показал главный пик на 14,5', и ни одного после 32' (фиг. 2b). Метилкобаламин, хранившийся в кунжутном масле, показал хроматограмму, идентичную стандартной (фиг. 2c).
3.3 Заключение
Хотя пик 8' не идентифицировали, эксперимент показал, что метилкобаламин показывает хорошую стабильность в данных условиях.
Пример 1
Цианокобаламин измельчили, используя пестик и ступку. Суспензию получили в кунжутном масле в концентрации 1500 мкг на 100 мкл.
Данная доза вводилась одним впрыскиванием в ноздрю с глубоким втягиванием. В каждую ноздрю вводилось одно впрыскивание 100 мкг. Пациент А получил суммарную дозу 200 мкл. Пациент В (контрольный) получил такое же количество кунжутного масла без цианокобаламина. Образцы крови брались в нулевой момент времени и каждый час после ингаляции. Витамин В12 измеряли с помощью конкурентного иммуноанализа.
Витамин B12
| t(час) | K(пмоль/л) | Средн. | Станд. | ОСО. | ||
| 0 | 646 | 676 | 673 | 665,0 | 16,52 | 2,5 |
| 1 | 2912 | 2800 | 2888 | 2866,7 | 58,97 | 2,1 |
| 2 | 2768 | 2640 | 2704,0 | 90,51 | 3,3 | |
| 3 | 2116 | 2160 | 2191 | 2155,7 | 37,69 | 1,7 |
| 4 | 1989 | 2107 | 2059 | 2051,7 | 59,34 | 2,9 |
| 5 | 1895 | 1990 | 1871 | 1918,7 | 62,93 | 3,3 |
| 6 | 1980 | 1830 | 1836 | 1882,0 | 84,92 | 4,5 |
| t(час) | M(пмоль/л) | Средн. | Станд. | ОСО. | ||
| 0 | 272 | 312 | 302 | 295,3 | 20,82 | 7,0 |
| 1 | 253 | 284 | 319 | 285,3 | 33,02 | 11,6 |
| 2 | 324 | 298 | 314 | 312,0 | 13,11 | 4,2 |
| 3 | 286 | 307 | 313 | 302,0 | 14,18 | 4,7 |
| 4 | 321 | 315 | 298 | 311,3 | 11,93 | 3,8 |
| 5 | 292 | 302 | 317 | 303,7 | 12,58 | 4,1 |
| 6 | 267 | 288 | 273 | 276,0 | 10,82 | 3,9 |
Указанные данные отображены графически на фиг. 1. Как можно увидеть на фиг.1, концентрация увеличилась до почти 3000 пмоль/л. Считаем, что о такой высокой концентрации для назального всасывания цианокобаламина ранее не сообщалось в литературе. Весьма слабо красноватая жидкость выходила из носа после введения Пациенту A. Как фармацевтический состав, так и контрольный хорошо переносились пациентами.
Пример 2
Эксперимент примера 1 повторили с гидроксокобаламином НСl. Получили суспензию с отношением 1,5% веса к объему в кунжутном масле. Мужчина (52 года) получал одну каплю этой суспензии в каждую ноздрю и затем втягивал. Общее количество составило 200 мкл. Через 1 час уровень в крови составлял 21070 пмоль/л в сравнении с 900 пмоль/л сразу перед введением.
Весьма слабо красноватая жидкость выходила из носа после введения пациенту. Как фармацевтический состав, так и контрольный хорошо переносились пациентами, ощущалось только небольшое покалывание в носу. Сравнение является предпочтительным по отношению к водному раствору витамина В12, где имели место неприятные ощущения.
Поскольку с цианокобаламином и метилкобаламином покалывание не наблюдалось, считаем, что фармацевтические составы согласно настоящему изобретению лучше подходят пациенту/потребителю.
Claims (9)
1. Фармацевтический состав для интраназального лечения состояния человека, связанного с дефицитом витамина В12, где состав содержит витамин В12 и фармацевтически приемлемый носитель, и при этом частицы витамина В12 диспергированы в гидрофобной дисперсионной фазе, являющейся фармацевтически приемлемым носителем.
2. Фармацевтический состав по п.1, в котором фармацевтически приемлемый носитель выбран из по меньшей мере одного из следующего: i) жир, ii) жирные кислоты и iii)воск.
3. Фармацевтический состав по п.1, в котором фармацевтически приемлемый носитель представляет собой масло.
4. Фармацевтический состав по п.1, в котором фармацевтически приемлемый носитель представляет собой безводный фармацевтически приемлемый носитель.
5. Фармацевтический состав по п.1, содержащий метилкобаламин или его фармацевтически приемлемую соль в качестве витамина В12.
6. Фармацевтический состав по п.1, в котором концентрация витамина В12 находится в диапазоне 0,05-10% масс./об., предпочтительно 0,4-8% масс./об.
7. Фармацевтический состав по п.1, в котором витамин В12 коллоидно диспергирован.
8. Витамин В12, диспергированный в гидрофобной дисперсионной фазе, предназначенный для интраназального применения при лечении дефицита витамина В12.
9. Фармацевтический состав по любому из пп.1-7, в котором состояние выбирают из следующих состояний: расстройство аутистического спектра, утомляемость, дефицит памяти, боковой амиотрофический склероз, болезнь Альцгеймера, дефицит, вызванный лекарственной зависимостью, истончение слизистой оболочки желудка, дефицит витамина В12 после операции, при которой удаляется часть желудка и/или тонкой кишки, болезнь Крона, глютеиновая болезнь, болезнь Грейвса, системная красная волчанка и мигрень.
Applications Claiming Priority (5)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| NL2009918 | 2012-11-30 | ||
| NL2009918 | 2012-11-30 | ||
| NL2010550 | 2013-03-30 | ||
| NL2010550A NL2010550C2 (en) | 2012-11-30 | 2013-03-30 | An intranasal pharmaceutical composition containing vitamin b12. |
| PCT/NL2013/050860 WO2014084736A1 (en) | 2012-11-30 | 2013-11-28 | A pharmaceutical composition containing vitamin b12 |
Publications (2)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| RU2015125681A RU2015125681A (ru) | 2017-01-10 |
| RU2655696C2 true RU2655696C2 (ru) | 2018-05-29 |
Family
ID=49759498
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| RU2015125681A RU2655696C2 (ru) | 2012-11-30 | 2013-11-28 | Фармацевтический состав, содержащий витамин b12 |
Country Status (19)
| Country | Link |
|---|---|
| US (1) | US9504650B2 (ru) |
| EP (1) | EP2925294B1 (ru) |
| CN (1) | CN104955442B (ru) |
| AU (1) | AU2013352633B2 (ru) |
| BR (1) | BR112015012281A2 (ru) |
| CA (1) | CA2893003C (ru) |
| DK (1) | DK2925294T3 (ru) |
| ES (1) | ES2690403T3 (ru) |
| HK (1) | HK1210411A1 (ru) |
| IL (1) | IL239064A (ru) |
| LT (1) | LT2925294T (ru) |
| MY (1) | MY170475A (ru) |
| NL (1) | NL2010550C2 (ru) |
| PL (1) | PL2925294T4 (ru) |
| PT (1) | PT2925294T (ru) |
| RS (1) | RS57698B1 (ru) |
| RU (1) | RU2655696C2 (ru) |
| SI (1) | SI2925294T1 (ru) |
| WO (1) | WO2014084736A1 (ru) |
Families Citing this family (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| NL2015506B1 (en) | 2015-09-25 | 2017-04-20 | Alouis Riepma Klaas | Oral administration of Vitamin B12 dispersed in a hydrophobic continuous phase |
| CN110916192B (zh) * | 2019-11-25 | 2021-04-13 | 垒途智能教科技术研究院江苏有限公司 | 一种具有防治儿童青少年自闭症的益生菌矿物粉及其应用 |
Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020022505A1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-02-21 | Freeburn James Henry | Circumferential thresher |
| EA006141B1 (ru) * | 2000-09-20 | 2005-10-27 | Никомед Фарма Ас | Приготовление эмульсий витаминов и их концентратов |
| US20060120967A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-08 | Qpharma, Llc | Solution forms of cyclodextrins for nasal or throat delivery of essential oils |
| RU2381025C2 (ru) * | 2004-10-13 | 2010-02-10 | Др. Герхард Манн Хем.-Фарм. Фабрик Гмбх | Композиция для лечения глаз, содержащая омега-3 жирные кислоты и омега-6 жирные кислоты |
Family Cites Families (5)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| EP0647717A1 (en) * | 1993-10-06 | 1995-04-12 | Takeda Chemical Industries, Ltd. | Method of producing vitamin B12 |
| BE1007839A6 (nl) | 1993-12-20 | 1995-10-31 | Merkus Franciscus W H M Prof | Farmaceutische compositie voor de nasale toediening van hydroxocobalamine. |
| US20020022052A1 (en) | 2000-04-06 | 2002-02-21 | Dransfield Charles William | Transdermal delivery system |
| JP2009504767A (ja) | 2005-08-17 | 2009-02-05 | フレミング・アンド・カンパニー・ファーマシューティカルズ | ビタミンｂ１２鼻用スプレーおよび使用方法 |
| EP2654638A4 (en) * | 2010-12-20 | 2014-07-02 | Polytherapeutics Inc | COMPOSITION FOR TRANSDERMAL ADMINISTRATION OF NON-STEROIDAL ANTI-INFLAMMATORY DRUG |
-
2013
- 2013-03-30 NL NL2010550A patent/NL2010550C2/en not_active IP Right Cessation
- 2013-11-28 DK DK13803282.6T patent/DK2925294T3/en active
- 2013-11-28 SI SI201331197T patent/SI2925294T1/sl unknown
- 2013-11-28 US US14/647,914 patent/US9504650B2/en active Active
- 2013-11-28 ES ES13803282.6T patent/ES2690403T3/es active Active
- 2013-11-28 WO PCT/NL2013/050860 patent/WO2014084736A1/en active Application Filing
- 2013-11-28 RS RS20181134A patent/RS57698B1/sr unknown
- 2013-11-28 AU AU2013352633A patent/AU2013352633B2/en not_active Ceased
- 2013-11-28 CA CA2893003A patent/CA2893003C/en not_active Expired - Fee Related
- 2013-11-28 LT LTEP13803282.6T patent/LT2925294T/lt unknown
- 2013-11-28 PT PT13803282T patent/PT2925294T/pt unknown
- 2013-11-28 EP EP13803282.6A patent/EP2925294B1/en active Active
- 2013-11-28 BR BR112015012281A patent/BR112015012281A2/pt not_active IP Right Cessation
- 2013-11-28 RU RU2015125681A patent/RU2655696C2/ru active
- 2013-11-28 PL PL13803282T patent/PL2925294T4/pl unknown
- 2013-11-28 MY MYPI2015701731A patent/MY170475A/en unknown
- 2013-11-28 CN CN201380062440.3A patent/CN104955442B/zh not_active Expired - Fee Related
-
2015
- 2015-05-28 IL IL239064A patent/IL239064A/en active IP Right Grant
- 2015-11-11 HK HK15111111.4A patent/HK1210411A1/xx not_active IP Right Cessation
Patent Citations (4)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| US20020022505A1 (en) * | 2000-08-15 | 2002-02-21 | Freeburn James Henry | Circumferential thresher |
| EA006141B1 (ru) * | 2000-09-20 | 2005-10-27 | Никомед Фарма Ас | Приготовление эмульсий витаминов и их концентратов |
| RU2381025C2 (ru) * | 2004-10-13 | 2010-02-10 | Др. Герхард Манн Хем.-Фарм. Фабрик Гмбх | Композиция для лечения глаз, содержащая омега-3 жирные кислоты и омега-6 жирные кислоты |
| US20060120967A1 (en) * | 2004-12-07 | 2006-06-08 | Qpharma, Llc | Solution forms of cyclodextrins for nasal or throat delivery of essential oils |
Also Published As
| Publication number | Publication date |
|---|---|
| US20150306033A1 (en) | 2015-10-29 |
| NL2010550C2 (en) | 2014-06-04 |
| MY170475A (en) | 2019-08-06 |
| CA2893003A1 (en) | 2014-06-05 |
| DK2925294T3 (en) | 2018-10-15 |
| CN104955442B (zh) | 2018-01-30 |
| EP2925294B1 (en) | 2018-06-27 |
| IL239064A (en) | 2016-06-30 |
| ES2690403T3 (es) | 2018-11-20 |
| AU2013352633A1 (en) | 2015-07-02 |
| CA2893003C (en) | 2016-11-01 |
| RS57698B1 (sr) | 2018-12-31 |
| RU2015125681A (ru) | 2017-01-10 |
| WO2014084736A1 (en) | 2014-06-05 |
| EP2925294A1 (en) | 2015-10-07 |
| AU2013352633B2 (en) | 2017-09-28 |
| CN104955442A (zh) | 2015-09-30 |
| LT2925294T (lt) | 2018-10-25 |
| PT2925294T (pt) | 2018-10-26 |
| PL2925294T4 (pl) | 2019-03-29 |
| SI2925294T1 (sl) | 2019-01-31 |
| HK1210411A1 (en) | 2016-04-22 |
| PL2925294T3 (pl) | 2018-11-30 |
| IL239064A0 (en) | 2015-07-30 |
| BR112015012281A2 (pt) | 2017-07-11 |
| US9504650B2 (en) | 2016-11-29 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| JP6634034B2 (ja) | 医薬水中油型ナノエマルジョン | |
| KR100810872B1 (ko) | 감기 치료용 조성물 | |
| US11896575B2 (en) | Transdermal formulation for delivery of hydrophobic compounds and process for the preparation thereof | |
| US20090258865A1 (en) | Administration of benzodiazepine compositions | |
| EP4085899A1 (en) | Administration of benzodiazepine | |
| CN111297803A (zh) | S-盐酸氯胺酮的药物组合物 | |
| US20100047360A1 (en) | Use Of Polyamines In The Treatment Of Psoriasis | |
| US6790847B2 (en) | Topical application of cetirizine and loratadine | |
| US20030139386A1 (en) | Pharmaceutical compositions based on azetidine derivatives | |
| RU2655696C2 (ru) | Фармацевтический состав, содержащий витамин b12 | |
| US20130338200A1 (en) | Pharmaceutical dosage forms of tizanidine and administration routes thereof | |
| US20190117634A1 (en) | Treatment of Vulvodynia | |
| US11065206B2 (en) | Topical formulations including lipid microcapsule delivery vehicles and their uses | |
| JP7153429B2 (ja) | 活性酸素消去剤 | |
| CA2425367A1 (en) | Oct formulations | |
| US20190125821A1 (en) | Composition for treating and preventing rheumatoid arthritis | |
| CN117813117A (zh) | 一种芦可替尼组合物及其用途 | |
| WO2022271537A1 (en) | Compositions and methods relating to injectable microemulsions |