CN104955442A - 含维生素b12的药物组合物 - Google Patents

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Abstract

本发明涉及用于向人受试者鼻内施用的含有维生素B12和药学上可接受的载体的药物组合物。根据本发明，维生素B12颗粒分散在作为药学上可接受的载体的疏水连续相中。固体维生素B12颗粒(晶体或非晶)在疏水连续相中的这样的分散展现非常令人满意的生物利用度。同样地，强烈的红色也得以显著地减弱，这使得所述药物组合物对于鼻内使用是可接受的。

Description

含维生素B12的药物组合物
技术领域
本发明涉及用于向人受试者鼻内施用的含有维生素B12和药学上可接受的载体的药物组合物。
背景技术
维生素B12是在哺乳动物生长、造血作用、上皮细胞的产生和神经系统的维持中起作用的维生素。其在水中的溶解度相当高，因此可被预期其可容易地被人受试者利用。然而，正常饮食量的维生素B12的肠道吸收被认为是依赖于胃内因子(GIF)，并且内因子的损失导致维生素B12缺乏。吸收维生素B12(B12)的能力的损失是成人B12缺乏的最常见原因。这样的损失可以是例如因恶性贫血(与内因子的损失相关)或许多其它减少胃酸的产生的病症而引起的，所述胃酸也在从食物吸收B12中起作用。缺乏与吸收不足而非低消耗最显著相关，因为消耗大量维生素B12的那些人仍可能会经历缺乏，如由低血浓度证明的。维生素B12缺乏导致各种不期望的病症诸如疲劳、抑郁、记忆力差等。[来源：维基百科]。维生素B12缺乏的其它原因包括萎缩性胃炎(胃壁变薄)、胃和/或小肠的部分被除去的手术、影响了小肠的病症(诸如克罗恩病、腹腔疾病、细菌生长或寄生虫)、过量饮酒、自身免疫性疾病(诸如格雷夫斯病或系统性红斑狼疮)和药物滥用。
根据前文的含维生素B12的药物组合物，例如根据属于Merkus的US5801161(其公开了鼻内用喷雾剂)，在本领域中是已知的。这样的药物组合物是鲜红色的，作为伴随缺点，从鼻流出的该药物组合物的任何流体将产生流鼻血的外观。其它现有技术包括：i)Nascobal，可在美国获得的氰钴胺的鼻用溶液，和ii)(属于Asselt等人的Br.J.Clin.Pharmacol,1998年1月，45(1):83–86，显示羟钴胺素鼻用喷雾剂在治疗中老年人的维生素B12缺乏中是有效的。
发明内容
本发明的目的是提供用于鼻内施用的具有良好的活性成分生物利用度以及具有减弱的因维生素B12导致的颜色强度的药物组合物。
为此，根据前文的药物组合物的特征在于维生素B12颗粒分散在作为药学上可接受的载体的疏水连续相中。
令人惊讶地，已经发现固体维生素B12颗粒(晶体或非晶)在疏水连续相中的这样的分散显示非常令人满意的生物利用度。此外，强烈的红色得以明显减弱。该药物组合物可以以呈软膏、鼻用喷雾剂或滴鼻剂的形式存在。在本申请中，术语维生素B12包括氰基-钴胺素、羟基-钴胺素、甲基-钴胺素、5'-脱氧腺苷钴胺素、水钴胺素、谷胱甘基-钴胺素和次氮基-钴胺素，包括其药学上可接受的用盐。一般地，维生素B12在药物组合物中的浓度为0.01重量/体积％-25重量/体积％。
根据有利的实施方式，所述药学上可接受的载体选自如下物质中的至少一种：i)脂肪、ii)脂肪酸和iii)蜡。
因此，提供了用于维生素B12的疏水环境。一般地，所述脂肪酸具有至少为6的碳链的长度。
根据有利的环境，药学上接受的载体是油。
这样的液体药物组合物便于施用以及便于引起维生素B12的高吸收(基于人受试者的血液中的浓度)。
根据有利的实施方式，所述药学上可接受的载体是无水的药学上可接受的载体。
这促进维生素B12从药学上可接受的载体释放。本发明的说明书中的无水含义是指低于5重量/重量％，优选地低于1重量/重量％，更优选低于0.2重量/重量％的含水量。
根据有利的实施方式，药物组合物包含甲基钴胺素或其药学上可接受的盐作为维生素B12。
甲基钴胺素被认为是强效药物，但因为其容易分解，因此该价值在根据现有技术的鼻内用药物组合物中从未被实现，因为其不能被贮存或必须将所述药物组合物保持冷冻。根据本发明的疏水药物组合物将从特别地甲基钴胺素的改善的稳定性获益。不希望受任何特定理论束缚，据信维生素B12以颗粒形式存在的事实减小了其对降解的敏感性。优选地，至少25重量％的维生素B12为甲基钴胺素或其药学上可接受的盐。
根据有利的实施方式，维生素B12的浓度在0.05-10重量/体积％范围内，优选0.4-8重量/体积％的范围内。
典型浓度为例如1000μg/100μl的剂量。通常地，对鼻施用的量为每鼻孔50-150μl的药物组合物，因为更多的量将流出鼻，从而无效。
根据有利的实施方式，维生素B12胶态分散。
这样的药物组合物可稳定更长时期。
本发明还涉及用于维生素B12缺乏的鼻内治疗的在疏水连续相中分散的维生素B12。
上述讨论的优选实施方式同样适用于该用途，并且通过引用被包括用于该用途，以及仅为了简洁而不再重复。业已发现，固体维生素B12颗粒(晶体或非晶)在疏水连续相中的这样的分散显示非常令人满意的生物利用度。同样地，强烈的红色显著减弱。维生素B12缺乏是其中升高的水平将有益于受试者的任何病症。其可以是选自自闭症谱系障碍、疲劳、记忆缺陷、ALS、阿尔茨海默氏症、由药物滥用引起的缺陷、胃壁变薄、在胃和/或小肠的部分被切除的手术后的维生素B12缺乏、克罗恩病、腹腔疾病、格雷夫斯病、系统性红斑狼疮和偏头痛的病症。
最后，本发明涉及治疗患有病症的人受试者的方法，所述病症选自自闭症谱系障碍、疲劳、记忆缺陷、ALS、阿尔茨海默氏症、由药物滥用引起的缺陷、胃壁变薄、在胃和/或小肠的部分被切除的手术后的维生素B12缺乏、克罗恩病、腹腔疾病、格雷夫斯病、系统性红斑狼疮和偏头痛，其中鼻内施用根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物。
所述方法避免因维生素B12的强烈红色而表现出象流鼻血的情况。
附图说明
本发明现参考下文中的实施例部分和参考附图来进行举例说明，其中
图1显示施用一个鼻剂量的根据本发明的药物组合物后的实验数据的图示；和
图2a至2c显示利用甲基钴胺素的稳定性实验的HPLC色谱图。
具体实施方式
实施例1
用杵和研钵减小氰钴胺素的尺寸。以1500μg/100微升的浓度在芝麻油中制备悬浮液。
在鼻孔中通过一次喷雾施用给定的剂量，并深深地吸入。在每个鼻孔中一次喷施100μl。受试者A接收200μl的总剂量。受试者B(对照)接收等量的不含氰钴胺素的芝麻油。在时间为0时和在吸入后每隔一小时采集血液样品。使用竞争性酶免疫法测量维生素B12。
维生素B12
这些数据以图形显示于图1中。如可从图看到的，浓度升高至几乎3000pmol/l。这样的高的浓度据信没有在关于氰钴胺素的鼻吸收的先前的文献中报道过。随后在向受试者A施用后没有红色液体从鼻流出。所述药物组合物和对照都被两个受试者良好地耐受。
实施例2
利用羟基-钴胺素HCl重复实施例1的实验。在芝麻油中制备按w/v计1.5％的羟基-钴胺素的悬浮液。男性受试者(52岁)的每一个鼻孔接收单滴的该悬浮液，随后吸入。总量为200μl。
1小时后，血液水平相较于即将施用前的900pmol/l，为21070pmol/l。
随后在向受试者施用后没有红色液体从鼻流出。所述药物组合物和对照都被良好地耐受，在鼻中仅有轻微麻感。这相较于产生令人不快感受的维生素B12的水溶液是非常有利的。
顺便说一句，对于作为氰钴胺素和甲基钴胺素未感受到麻感，因此认为根据本发明的药物组合物将看到更好的患者/受者顺从性。
实施例3
3.1原液的制备
使用水溶液作为对照研究甲基钴胺素在芝麻油中的稳定性。
a)制备100ml的2w/v％的甲基钴胺素在芝麻油中的悬浮液(无稳定剂)。
b)对照：在纯化水(等级：用于注射目的。购买的)中制备100ml的2w/v％的甲基钴胺素溶液。0.1％山梨酸钾用作防腐剂。
3.1贮存
将两种制剂在棕色PET瓶中于室温下贮存6周。如下文中所示测定甲基钴胺素的浓度。
3.2测定
样品制备：
3.2.1如日本药典第XV版(第844-845页)中所公开的预处理水溶液。
3.2.2用2x25ml纯化水(等级：用于注射目的)萃取甲基钴胺素悬浮液。剩余的油不再含有维生素B12，如通过颜色的不存在证明的。
使用辛基磺酸(octasulphonic acid)作为洗脱剂，如日本药典第XV片(第844-845页)中所公开的，进行测定。将新鲜制备的溶液用作标准，这导致2个峰(在8分钟和32分钟后)，如图2a中显示的。对照导致在第14.5分钟的主峰，32分钟后无峰(图2b)。贮存在芝麻油中的甲基钴胺素导致与标准相同的色谱图(图2c)。
3.3结论
尽管在8分钟上的峰是未知的，但所述实验显示甲基钴胺素在这些条件下展示优良的稳定性。

Claims (9)

1.一种用于向人受试者鼻内施用的药物组合物，包含维生素B12和药学上可接受的载体，其特征在于维生素B12颗粒分散在作为药学上可接受的载体的疏水连续相中。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体选自i)脂肪、ii)脂肪酸和iii)蜡中的至少一种。
3.根据权利要求1或2所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体是油。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药学上可接受的载体是无水的药学上可接受的载体。
5.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述药物组合物包含甲基钴胺素或其药学上可接受的盐作为维生素B12。
6.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述维生素B12的浓度在0.05-10重量/体积％范围内，优选0.4-8重量/体积％的范围内。
7.根据前述权利要求中任一项所述的药物组合物，其中所述维生素B12胶态分散。
8.分散在疏水连续相中的维生素B12，其用于维生素B12缺乏的鼻内治疗。
9.一种治疗患有病症的人受试者的方法，所述病症选自自闭症谱系障碍、疲劳、记忆缺陷、ALS、阿尔茨海默氏症、由药物滥用引起的缺陷、胃壁变薄、在胃和/或小肠的部分被切除的手术后的维生素B12缺乏、克罗恩病、腹腔疾病、格雷夫斯病、系统性红斑狼疮和偏头痛，其中鼻内施用根据权利要求1至7中任一项所述的药物组合物。
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