CN111297803A - S-盐酸氯胺酮的药物组合物 - Google Patents
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Abstract
本发明涉及S‑盐酸氯胺酮的药物组合物。本发明涉及优选地用于鼻腔给药的S‑盐酸氯胺酮水性制剂,其中所述制剂不包含抗菌防腐剂。
Description
本申请是申请日为2014年3月14日,申请号为201480015763.1,发明名称为“S-盐酸氯胺酮的药物组合物”的发明专利申请的分案申请。
相关申请的交叉引用
本申请要求于2013年3月15日提交的美国临时申请61/791,505的权益,该临时申请以引用方式全文并入本文。
技术领域
本发明涉及优选地用于鼻腔给药的S-盐酸氯胺酮水性制剂,其中该制剂不包含抗菌防腐剂。
背景技术
氯胺酮(相应的S-对映体和R-对映体的外消旋混合物)是NMDA受体拮抗剂,其对人类产生广泛的作用,包括镇痛、麻醉、幻觉、解离作用、升高血压和支气管扩张。氯胺酮主要用于诱导和维持全身麻醉。其他用途包括在重症监护中的镇静作用,镇痛(具体地是在急诊医疗中)以及治疗支气管痉挛。氯胺酮还被证明在抑郁症的治疗中是有效的(具体地,对于那些对当前抗抑郁治疗没有反应的人而言)。在患有重性抑郁障碍的患者中,氯胺酮还被证明可产生快速抗抑郁作用,在数小时内起效。
S-氯胺酮对映体(或S-(+)-氯胺酮或艾氯胺酮)对于NMDA受体具有较高的效能或亲和力,因此可能允许较低的有效剂量;并且可用于医疗用途,以商品名KETANEST S通过IV(静脉)给药或IM(肌内)给药。
在药物合成的配方中,活性成分的稳定性是主要考虑因素。一般来讲,药物物质在水性介质中比固体剂量更不稳定,并且重要的是适当地稳定和保存液体水性制剂,诸如溶液、混悬剂和乳剂。酸碱反应,包括酸或碱催化、氧化和还原,可在这些产物中发生。这些反应可由药物物质与赋形剂相互作用、赋形剂与赋形剂相互作用或容器与产物相互作用而引起。具体地,对于pH敏感化合物,这些相互作用可改变pH而且可降低溶解度,并且可能引起沉淀。
氧化的不稳定药物物质或维生素、精油以及几乎所有脂肪和油类均可通过自氧化而被氧化。此类反应可通过热、光、过氧化物或者其他不稳定化合物或重金属(诸如铜或铁)引发。
可通过使用螯合剂(诸如EDTA)使痕量金属的效果最小化。抗氧化剂可通过在自由基形成(淬灭)时与其迅速反应来推迟或延迟氧化。常用抗氧化剂包括没食子酸的丙基酯、辛基酯和十二烷基酯,丁基化羟基苯甲醚(BHA)、丁基化羟基甲苯(BHT)、抗坏血酸、抗坏血酸钠、硫代甘油、焦亚硫酸钾或焦亚硫酸钠、丙酸、没食子酸丙酯、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠以及生育酚或维生素E。
除了药物制剂抵抗物理和化学降解的稳定性,液体和半固体制剂,尤其是多剂量制剂,通常必须受到保护以免受微生物污染。与固体制剂相反,水溶液、浆液、乳剂和混悬剂通常为微生物诸如霉菌、酵母和细菌(例如,铜绿假单胞菌(Pseudomonas Aeruginosa)、大肠杆菌(E.Coli)、沙门氏菌属(Salmonella spp.)、金黄色葡萄球菌(Staphylococcusaureus)、白色念珠菌(Candida albicans)、黑曲霉(Aspergillus niger)提供优良的生长培养基。由这些微生物引起的污染可在制造多剂量制剂期间或者在从多剂量制剂取走一定剂量时发生。微生物的生长在制剂中存在有足量水的情况下进行。
眼科制剂和注射制剂通常通过高压灭菌或过滤来灭菌。然而,它们中的许多需要抗菌防腐剂的存在以在其整个规定的保质期内保持无菌条件,尤其是对于多剂量制剂而言。
当需要防腐剂时,其选择基于若干考虑因素,具体地基于使用部位是内部、外部还是眼睛(更多详细信息,可参见例如Remington,The Science and Practice of Pharmacy,第21版,Lippincott Williams&Wilkins,2005)。
用于口服给药的许多液体制剂,尤其是多剂量制剂,包含对羟基苯甲酸酯作为防腐剂,例如对羟基苯甲酸甲酯(4-羟基苯甲酸甲酯)和对羟基苯甲酸丙酯(4-羟基苯甲酸丙酯)。例如,在德国,包含对羟基苯甲酸酯的液体口服制剂以商标:Cetirizin-Pipamperon 和出售。其他商业化液体制剂包含山梨酸或其钾盐作为防腐剂,例如布洛芬液体制剂和吗啡液体制剂。
由于这些制剂中的赋形剂和添加剂的含量,建议将所有成分列在容器上以减小施用这些产品时遇到过敏患者的风险。
防腐剂苯扎氯铵和山梨酸钾还广泛用于例如鼻滴剂和鼻喷剂。最近,报道了由苯扎氯铵和山梨酸钾造成的黏膜损伤所产生的副作用(cf.C.Y.Ho等人,Am J Rhinol.2008,22(2),125-9)。就眼睛局部治疗中的防腐剂的过敏反应而言,季铵(苯扎氯铵)通常与刺激性毒性反应相关联,而有机汞(硫柳汞)和醇(氯丁醇)分别与变态反应具有高的相关性(cf.J.Hong等人,Curr Opin Allergy Clin Immunol.2009,9(5),447-53)。对羟基苯甲酸酯涉及与皮肤暴露相关联的接触敏感性的多种情况(cf.M.G.Soni等人,Food ChemToxicol.2001,39(6),513-32),并且已被报道可产生弱雌激素活性(cf.S.Oishi,FoodChem Toxicol.2002,40(12),1807-13,以及M.G.Soni等人,Food Chem Toxicol.2005,43(7),985-015)。
由于已知防腐剂的这些不期望的副作用,因此希望提供这样的水性药物组合物(例如,用于鼻腔给药),该水性药物组合物在不存在防腐剂或至少存在相对较少量防腐剂的情况下表现出足够长的保质期和使用稳定性。
发明内容
本发明涉及S-盐酸氯胺酮的药物组合物,其包含S-盐酸氯胺酮和水,其中该药物组合物不包含抗菌防腐剂。
在一个实施例中,本发明涉及S-盐酸氯胺酮的药物组合物,其中该制剂不包含抗菌防腐剂,并且其中该药物组合物被配制用于鼻腔给药。
具体实施方式
本发明涉及S-盐酸氯胺酮的药物组合物,其中该药物组合物不包含抗菌防腐剂。
本发明的药物组合物基于S-盐酸氯胺酮表现出防腐特性的意外发现。因此,当配制S-盐酸氯胺酮的药物组合物,尤其是水性液体组合物时,可完全省去防腐剂,同时仍实现期望的保质期。另外,虽然本发明的S-盐酸氯胺酮的药物组合物不包含抗菌防腐剂,但所述组合物不需要在无菌条件下制备并且/或者不需要在制备之后灭菌。
此外,其中本发明的药物组合物被配制成用于鼻腔给药,不存在防腐剂导致与所述防腐剂相关联的不利影响的消除,所述不利影响包括例如对粘膜的刺激或损伤。
如本文所用,除非另外指明,否则术语“S-氯胺酮”、“S-盐酸氯胺酮”和“艾氯胺酮”应指氯胺酮的(S)-对映体,作为其对应的盐酸盐,式(I)的化合物
也称为(S)-2-(2-氯苯基)-2-(甲基氨基)盐酸环已酮。
如本文所用,术语“组合物”旨在涵盖包含规定量的规定成分的产品,以及通过规定量的规定成分的组合而直接或间接得到的任何产品。
术语“药物组合物”包括被定制用于施用给人类或动物的任何药物制剂或配方。优选地,该组合物包含一种或多种生理学上可接受的载体和/或赋形剂。优选地,本发明的药物组合物包含水。
为了制备本发明的药物组合物,根据常规药物配混技术,将作为活性成分的S-盐酸氯胺酮与药用载体(优选地为水)紧密混合,根据期望施用的制剂形式,所述载体可采取各种各样的形式。合适的药学上可接受的载体是本领域所熟知的。这些药学上可接受的载体中的一些的描述可在American Pharmaceutical Association(美国药学协会)和Pharmaceutical Society of Great Britain(英国药学会)出版的The Handbook of Pharmaceutical Excipients中找到。
配制药物组合物的方法在由Marcel Dekker,Inc.出版的多种出版物中均有描述,诸如Pharmaceutical Dosage Forms:Tablets,第二修订增发版,第1-3卷,Lieberman等人编辑);Pharmaceutical Dosage Forms:Parenteral Medications,第1-2卷,Avis等人编辑;以及Pharmaceutical Dosage Forms:Disperse Systems,第1-2卷,Lieberman等人编辑。
在一个实施例中,本发明涉及S-氯胺酮的水性制剂,其包含水和S-氯胺酮,其中基于药物组合物的总体积计,S-氯胺酮以约100mg/mL至约250mg/mL范围内的量,或其中的任何量或范围存在。优选地,S-氯胺酮以约150mg/mL至约200mg/mL范围内的量,或其中的任何量或范围存在。更优选地,S-氯胺酮以约150mg/mL至约175mg/mL范围内的量,或其中的任何量或范围存在。更优选地,S-氯胺酮以约160mg/mL至约163mg/mL范围内的量,例如以约161.4mg/mL的量存在。
在一个实施例中,本发明涉及S-氯胺酮的水性制剂,其包含水和S-氯胺酮,其中基于药物组合物的总体积计,S-氯胺酮以约100mg/mL当量至约250mg/mL当量范围内的量,或其中的任何量或范围存在。优选地,S-氯胺酮以约125mg/mL当量至约180mg/mL当量范围内的量,或其中的任何量或范围存在。更优选地,S-氯胺酮以约140mg/mL当量至约160mg/mL当量范围内的量,或其中的任何量或范围,例如以约140mg/mL当量的量存在。
根据本发明的药物组合物优选地为水性制剂。如本文所用,除非另外指明,否则术语“水性”应指制剂的主要液体组分为水。优选地,水占药物组合物的液体组分的大于约80重量%,更优选地大于约90重量%,更优选地大于约95重量%,更优选地为约98重量%。
在本发明的实施例中,基于组合物的总重量计,组合物的水含量在85±14重量%的范围内,更优选地在85±12重量%的范围内,还更优选地在85±10重量%的范围内,最优选地在85±7.5重量%的范围内,并且具体地在85±5重量%的范围内。
在本发明的另一个实施例中,基于组合物的总重量计,组合物的水含量在90±14重量%的范围内,更优选地在90±12重量%的范围内,还更优选地在90±10重量%的范围内,最优选地在80±7.5重量%的范围内,并且具体地在90±5重量%的范围内。
在本发明的另一个实施例中,基于组合物的总重量计,组合物的水含量在95±4.75重量%的范围内,更优选地在95±4.5重量%的范围内,还更优选地在95±4重量%的范围内,还更优选地在95±3.5重量%的范围内,最优选地在95±3重量%的范围内,并且具体地在95±2.5重量%的范围内。
在本发明的另一个实施例中,基于组合物的总重量计,组合物的水含量在75至99.99重量%的范围内,更优选地在80至99.98重量%的范围内,还更优选地在85至99.95重量%的范围内,还更优选地在90至99.9重量%的范围内,最优选地在95至99.7重量%的范围内,并且具体地在96.5至99.5重量%的范围内。
在另一个实施例中,本发明的药物组合物还包含一种或多种缓冲剂和/或缓冲系统(即,共轭酸碱对)。
如本文所用,术语“缓冲剂”应指任何固体或液体组合物(优选地为水性液体组合物),其在添加到水性制剂中时调整所述制剂的pH。本领域的技术人员将认识到,缓冲剂可以从任何方向(朝向更强酸性、更强碱性或更加中性的pH)调节水性制剂的pH。优选地,缓冲剂是药学上可接受的。
可用于本发明的水性制剂中的缓冲剂的合适例子包括但不限于柠檬酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、硼酸、硼酸钠、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、乳酸、富马酸等。优选地,缓冲剂或缓冲系统选自NaOH、柠檬酸、磷酸二氢钠和磷酸氢二钠。
在一个实施例中,缓冲剂被选择为将本发明的S-盐酸氯胺酮药物组合物(例如,本文所述的水性制剂)的pH调节至约pH 3.5至约pH 6.5范围内的pH,或其中的任何量或范围。优选地,缓冲剂被选择为将本发明的S-盐酸氯胺酮组合物的pH调节至大约在约pH 4.0至约pH 5.5的范围内,或其中的任何量或范围,更优选地在约pH 4.5至约pH 5.0的范围内,或其中的任何量或范围。
优选地,分别优选地为NaOH的缓冲剂和缓冲系统的浓度被调节用于提供足够的缓冲能力。
在一个实施例中,本发明涉及包含S-盐酸氯胺酮、水以及缓冲剂或缓冲系统(优选地为NaOH)的药物组合物,其中缓冲剂或缓冲系统以足以产生pH在约pH 4.0至约pH 6.0的范围内,或者是其中的任何量或范围的制剂的量存在。
本发明的药物组合物不包含防腐剂。
如本文所用,除非另外指明,否则术语“抗菌防腐剂”和“防腐剂”优选地是指通常添加到药物组合物中以保护其免受微生物降解或微生物生长的任何物质。就这一点而言,微生物生长通常起着至关重要的作用,即防腐剂用于避免微生物污染的主要目的。作为另一方面,可能还期望避免微生物在活性成分和赋形剂中的任何作用,即避免微生物降解。
防腐剂的代表性例子包括但不限于苯扎氯铵、苄索氯铵、苯甲酸、苯甲酸钠、苄醇、溴硝丙二醇、溴棕三甲铵、氯化十六烷基吡啶、氯已定、氯丁醇、氯甲酚、氯二甲苯酚、甲酚、乙醇、甘油、海克替啶、咪脲、苯酚、苯氧乙醇、苯乙醇、硝酸苯汞、丙二醇、丙酸钠、硫柳汞、对羟基苯甲酸甲酯、对羟基苯甲酸乙酯、对羟基苯甲酸丙酯、对羟基苯甲酸丁酯、对羟基苯甲酸异丁酯、对羟基苯甲酸苄酯、山梨酸和山梨酸钾。
当S-盐酸氯胺酮的含量足够高以使得由于其防腐特性,所需保质期或使用稳定性可通过药物本身的存在而实现时,本发明的药物组合物中完全不存在防腐剂是优选的。优选地,在这些情况下,S-盐酸氯胺酮的浓度为至少120mg/mL当量,优选地在约120mg/mL当量至约175mg/mL当量的范围内,或者为其中的任何量或范围,更优选地为在约125mg/mL当量至约150mg/mL当量范围内的量,或者为其中的任何量或范围,例如为约126mg/mL当量,或约140mg/mL当量。
本发明的药物组合物还可包含一种或多种另外的赋形剂,例如润湿剂、表面活性剂组分、增溶剂、增稠剂、着色剂、抗氧化剂组分等。
如果使用,合适的抗氧化剂组分的例子包括但不限于以下物质中的一种或多种:亚硫酸盐;抗坏血酸;抗坏血酸盐,诸如抗坏血酸钠、抗坏血酸钙或抗坏血酸钾;抗坏血酸棕榈酸酯;富马酸;乙二胺四乙酸(EDTA)或其钠盐或钙盐;生育酚;没食子酸盐,诸如没食子酸丙酯、没食子酸辛酯或没食子酸十二烷酯;维生素E;以及它们的混合物。抗氧化剂组分向液体组合物提供长期稳定性。添加抗氧化剂组分可有助于增强和确保组合物的稳定性并且使组合物在40℃下六个月后仍然稳定。如果存在,抗氧化剂组分的合适量为组合物总重量的约0.01重量%至约3重量%,优选地为约0.05重量%至约2重量%。
增溶剂和乳化剂可包括在内,以有利于活性成分或通常不溶于液体载体中的其他赋形剂更均匀地分散。如果使用,合适的乳化剂的例子包括但不限于例如明胶、胆固醇、阿拉伯树胶、黄蓍胶、果胶、甲基纤维素、卡波姆以及它们的混合物。合适的增溶剂的例子包括聚乙二醇、甘油、D-甘露糖醇、海藻糖、苯甲酸苄酯、乙醇、三氨基甲烷、胆固醇、三乙醇胺、碳酸钠、柠檬酸钠、水杨酸钠、醋酸钠以及它们的混合物。
优选地,增溶剂包括甘油。增溶剂或乳化剂通常以足以在载体中溶解或分散活性成分(即,S-氯胺酮)的量存在。当增溶剂或乳化剂包括在内时,典型的量为组合物总重量的约1重量%至约80重量%,优选地为约20重量%至约65重量%,并且更优选地为约25重量%至约55重量%。
如果使用,合适的等渗剂包括氯化钠、甘油、D-甘露糖醇、D-山梨糖醇、葡萄糖以及它们的混合物。当包括在内时,等渗剂的合适量通常为组合物总重量的约0.01重量%至约15重量%,更优选地为约0.3重量%至约4重量%,并且更优选地为约0.5重量%至约3重量%。
可在本发明的药物组合物中添加混悬剂或增粘剂,以例如增加在鼻中的停留时间。合适的例子包括但不限于羟丙基甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、微晶纤维素、卡波姆、果胶、藻酸钠、脱乙酰壳多糖盐、结冷胶、泊洛沙姆、聚乙烯吡咯烷酮、黄原胶等。
如本文所述,术语“保质期”是指药物组合物的密闭容器的存储稳定性。
优选地,根据本发明的药物组合物表现出符合鼻腔药物组合物的要求(例如,Ph.Eur.要求)的抗菌稳定性。对于以下生物体的要求列于下表1中:金黄色葡萄球菌、大肠杆菌(Escherichia coli)、铜绿假单胞菌(Pseudomonas aeruginosa)、白色念珠菌(Candida albicans)、黑曲霉(Aspergillus niger)(例如巴西曲霉(A.Brasiliensis),一个曲霉品种),以及滕黄微球菌(Micrococcus luteus)(内部J&J生物体)。
表1:对于鼻用组合物的细菌和真菌要求
优选地,抗菌稳定性针对大肠杆菌、金黄色葡萄球菌(S.aureus)、铜绿假单胞菌(Ps.Aeruginosa)、沙门氏菌属(S.spp.)、滕黄微球菌(M.luteus)和/或白色念珠菌(C.albicans)而实现。
优选地,本发明的药物组合物在加速储存条件下表现出的保质期为至少1个月,更优选地为至少2个月,还更优选地为至少3个月,还更优选地为至少4个月,最优选地为至少5个月,并且具体地为至少6个月。优选地,保质期根据Ph.Eur.确定,具体地如实验部分所述。加速储存条件优选地意指40℃/75%相对湿度(RH%)。
优选地,本发明的药物组合物在环境条件下表现出的保质期为至少6个月,更优选地为至少12个月,还更优选地为至少15个月,还更优选地为至少18个月,最优选地为至少21个月,并且具体地为至少24个月。
在一个实施例中,本发明涉及药物组合物,该药物组合物包含:(a)161.4mg/mL S-盐酸氯胺酮;(b)NaOH,适量加至pH 4.5,其中NaOH优选地添加至药物组合物中成为1N溶液;(c)纯化水,适量加至1000μL,并且其中药物组合物不包含抗菌防腐剂。
在一个实施例中,本发明的药物组合物通过以下方式制备:将水添加至S-盐酸氯胺酮;随后添加1N NaOH(aq)以将所得混合物的pH调节至期望的pH,优选地调节至约pH 3.5至约pH 6.0范围内的pH,更优选地调节至约pH 4.0至约pH 5.0范围内的pH,更优选地调节至约pH 4.5。
在优选的实施例中,本发明的药物组合物随时可用,即在其被施用到患者之前不需要特别的处理步骤,诸如溶于溶剂中。
技术人员应认识到,本发明的药物组合物可以可选地以干粉形式的前体商购获得,所述干粉在第一次使用之前要以适当量的水溶解或分散。
在一个实施例中,本发明涉及药物组合物(140mg/mL当量的S-盐酸氯胺酮),其包含S-盐酸氯胺酮、柠檬酸(优选地一水合柠檬酸)、依地酸二钠、氢氧化钠和水。
在另一个实施例中,本发明涉及药物组合物(140mg/mL当量的S-盐酸氯胺酮),其包含或基本上包含具有下列量的组分:
适量加至=达到所需标准(例如,pH、进样量)需添加的足够量。
本发明的另一个方面涉及包含根据本发明的药物组合物的药物剂量。上文结合根据本发明的组合物描述的所有优选实施例还应用于根据本发明的剂量。
在一个实施例中,根据本发明的剂量适于鼻腔给药。优选地,根据本发明的剂量适于每几天给药一次(仅对于个别确定的天数),或一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次或甚至更频繁,或者聚集为在1至约60分钟范围内的有限时间段内在2次与最多至8次之间连续给药。
本发明还涉及用于治疗抑郁症,优选地为顽固性抑郁症或难治性抑郁症的方法,该方法包括将治疗有效量的本文所述任一药物组合物施用给需要其的受试者。优选地,给药为鼻腔给药。
在一个实施例中,本发明涉及用于治疗抑郁症,优选地为顽固性抑郁症或难治性抑郁症的方法,该方法包括将如上所述的根据本发明的药物组合物或如上所述的根据本发明的药物剂量经鼻施用给需要其的受试者。
重性抑郁障碍被定义为存在不能诊断为精神障碍或双相性精神障碍的一次或多次严重抑郁发作。严重抑郁发作的特征在于在相同的2周时间内满足以下条件中的五个或更多个,所述条件表示功能改变并且至少包括抑郁/悲伤的情绪或丧失兴趣或乐趣,冷漠或情感淡漠,或者易怒;并且通常与许多植物神经系统功能的改变相关联,包括睡眠模式、食欲和体重、运动性激越或迟滞、疲劳、注意力和决策障碍、羞愧或内疚感、死亡的想法或垂死(Harrison’s Principles of Internal Medicine,2000)。抑郁发作的症状包括抑郁情绪;对一天中大部分时间的所有或几乎所有活动的兴趣或乐趣显著减少;没有节食但体重减轻或体重增加,或者几乎每天食欲减小或增加;几乎每天失眠或睡眠过度;几乎每天精神运动性激越或迟滞;几乎每天疲劳或精力丧失;几乎每天都有无价值感或者过度或不适当的内疚感;思考或集中精神的能力减弱;或者几乎每天都犹豫不决;反复出现死亡念头,没有具体计划的反复自杀意念,或者自杀企图或有自杀的具体计划。另外,所述症状会在社会、职业或其他重要领域的活动中引起临床上显著的抑郁或损害。(Diagnostic andStatistical Manual of Mental Disorders,第4版,American PsychiatricAssociation,1994)
如本文所用,术语“抑郁症”应定义为包括重性抑郁障碍、单相抑郁症、难治性抑郁症、顽固性抑郁症、焦虑性抑郁症、双相抑郁症和心境恶劣(也称为心境恶劣障碍)。优选地,所述抑郁症是重性抑郁障碍、单相抑郁症、难治性抑郁症、顽固性抑郁症、焦虑性抑郁症或双相抑郁症。
如本文所用,术语“难治性抑郁症或耐治疗抑郁症”和缩写“TRD”应定义为对足够疗程的至少两种抗抑郁药,优选地两种或更多种抗抑郁药,更优选地两种至三种抗抑郁药不响应的重性抑郁障碍。
如本文所用,术语“双相抑郁症”旨在意指与双相性精神障碍相关联、双相性精神障碍特征性的或双相性精神障碍症状性的抑郁症。因此,本发明的治疗双相抑郁症的方法涉及治疗抑郁症和/或双相性精神障碍的抑郁期的方法。
本领域的技术人员将认识到,对足够疗程的给定抗抑郁药响应失败可回顾性或前瞻性地确定。在一个实施例中,对足够疗程的抗抑郁药响应失败中的至少一次被前瞻性地确定。在另一个实施例中,对足够疗程的抗抑郁药响应失败中的至少两次被前瞻性地确定。在另一个实施例中,对足够疗程的抗抑郁药响应失败中的至少一次被回顾性地确定。在另一个实施例中,对足够疗程的抗抑郁药响应失败中的至少两次被回顾性地确定。
如本文所用,除非另外指明,否则术语“治疗(动词)”、“治疗(名词)”等应包括出于抗击疾病、病症或障碍的目的对受试者或患者(优选地为哺乳动物,更优选地为人)进行管理和护理,还包括施用本发明的化合物以预防症状或并发症的发作、减轻症状或并发症或者消除该疾病、病症或障碍。
如本文所用,术语“治疗有效量”意指能在组织系统、动物或人体中引起研究人员、兽医、医生或其他临床医师正在寻求的生物或药物反应(包括所治疗疾病或障碍的症状的缓解)的活性化合物或药剂的量。
本领域技术人员可容易地确定待给予的最佳剂量,并且最佳剂量将随所使用的具体化合物、给药方式、制剂强度、给药方式、在有限时间段(例如,最多至60分钟)内连续给药的次数,以及疾病状况的进展而变化。此外,与接受治疗的具体患者相关的因素,包括患者年龄、体重、饮食以及给药时间,将导致需要调节剂量。
如本文所用,术语“受试者”是指已成为治疗、观察或实验的目标的动物,优选地为哺乳动物,最优选地为人。优选地,受试者已经历和/或表现出待治疗和/或预防的疾病或障碍的至少一种症状。
为了提供更简洁的描述,本文中一些定量表述被叙述为约X量至约Y量的范围。应当理解,当叙述范围时,所述范围并不限制于所叙述的上下界限,而应包括约X量至约Y量的整个范围,或其中的任何量或范围。
为了提供更简明的描述,本文给出的一些数量表达没有用术语“约”来限制。应当理解,无论是否明确地使用了术语“约”,本文所给出的每个量都意在指代实际的给定值,并且还意在指代由本领域的普通技术人员可合理推测出的此类给定值的近似值,包括此类给定值的由实验和/或测量条件所引起的近似值。
以下实例是为了帮助理解本发明而给出的,并非旨在且不应该被解释为以任何方式限制实例之后的权利要求书中所列出的本发明。
实例1:含有S-盐酸氯胺酮(140mg/mL当量)的鼻喷剂药物组合物的微生物挑战试
验
S-盐酸氯胺酮水性制剂(以下称为“140mg/mL当量的S-氯胺酮”)通过在水中混合S-盐酸氯胺酮(以161.4mg/mL的浓度),然后添加1N NaOH(aq)至pH 5.0而制备。
引发挑战试验,以研究该制剂能否抑制微生物增殖。挑战试验包括用规定的微生物接种体挑战该制剂。然后将接种后的制剂保存在室温下,并且以指定的时间间隔取出样品,对样品中的微生物进行计数。
如下表2所示,140mg/mL当量的S-氯胺酮(pH 5.0)的挑战试验结果表明,140mg/mL当量的S-氯胺酮(pH 5.0)降低了细菌(即,铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌以及环境分离的溶血葡萄球菌(Staphylococcus haemolyticus))以及酵母白色念珠菌的初始峰值(105-106CFU/mL)。140mg/mL当量的S-氯胺酮(pH 5.0)不能将巴西曲霉(Aspergillusbrasiliensis)的初始峰值减少至与细菌和酵母相同的程度,但是在室温下培养28天后未观察到增加。
表2:140mg/mL当量的S-氯胺酮(pH 5.0)挑战试验(CFU/mL)
ND:未测定
实例2:含有S-盐酸氯胺酮的鼻喷剂药物组合物的微生物挑战
下表3中列出的S-盐酸氯胺酮的水性制剂通过在水中混合S-盐酸氯胺酮(以列出的浓度),然后添加1N NaOH(aq)至列出的pH水平而制备。
表3:不合格批料的边缘的组合物
制剂 | 浓度API(mg/mL) | pH |
F-1 | 126(当量) | 4.0 |
F-2 | 140(当量) | 4.5 |
F-3 | 126(当量) | 5.0 |
F-4 | 126(当量) | 4.5 |
低浓度巴西曲霉挑战
使用巴西曲霉对上表3列出的制剂进行低浓度挑战,以评估该配方能否减小该较低峰值,其结果如下表4所示。选择103CFU/mL的峰值,而不是105-106CFU/mL,其为挑战试验的标准峰值。
表4:使用巴西曲霉的低浓度挑战
上表3列出的结果表明,经过28天培养后,在试验制剂中未观察到巴西曲霉的增加,而是观察到较小和缓慢的减少。
完全AET挑战试验
还对表3中列出的制剂进行完全AET挑战,单个制剂的结果在下表5至8中示出。另外,下表9提供了包含0.00mg/mL S-盐酸氯胺酮、苯甲地那铵(用于模拟S-盐酸氯胺酮制剂的味道)并用1N NaOH调节至pH 5.21的参比制剂的完全AET挑战结果。
表5:完全AET挑战试验
制剂F-1:126mg/mL当量的S-氯胺酮(pH 4.0)(CFU/mL)
ND:未测定
表6:完全AET挑战试验
制剂F-2:140mg/mL当量的S-氯胺酮(pH 4.5)(CFU/mL)
ND:未测定
表7:完全AET挑战试验
制剂F-3:126mg/mL当量的S-氯胺酮(pH 5.0)(CFU/mL)
ND:未测定
表8:完全AET挑战试验
制剂F-4:126mg/mL当量的S-氯胺酮(pH 4.5)(CFU/mL)
ND:未测定
表9:完全AET挑战试验
参比制剂:0.0mg/mL S-氯胺酮,苯甲地那铵(用于模拟S-盐酸氯胺酮的味道),pH
5.21
如上表5-10所示,28天后,所有试验制剂降低了细菌(即,铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌以及环境分离的溶血葡萄球菌)和环境滕黄微球菌,以及酵母白色念珠菌的初始峰值(105-106CFU/mL)。试验制剂不能将巴西曲霉的初始峰值减少至与细菌和酵母相同的程度,但是在室温下培养28天后未观察到增加。
概括地说,生物学实例1和生物学实例2中呈现的结果表明,S-盐酸氯胺酮表现出针对铜绿假单胞菌、金黄色葡萄球菌、大肠杆菌、环境分离的溶血葡萄球菌、环境滕黄微球菌和酵母白色念珠菌的较强抗菌特性。对于巴西曲霉,微生物的减少不太明显,但也没有观察到增加,这表明具有一定的抑制活性。
实例3
S-盐酸氯胺酮制剂的微生物挑战
制备包含下列组分的S-盐酸氯胺酮鼻用制剂。
如下所述制备应用的培养基和稀释剂。用15.0g/L酪蛋白制成的蛋白胨、5.0g/L大豆制成的蛋白胨、5.0g/L氯化钠和15.0g/L琼脂混合制备胰酶大豆琼脂(TSA)。用10.0g/L蛋白胨、40.0g/L D(+)葡萄糖和15.0g/L琼脂混合制备沙氏葡萄糖琼脂(SAB)。用15.0g/L酪蛋白制成的蛋白胨、10.0g/L肉制成的蛋白胨、5.0g/L肉类提取物、2.0g/L酵母提取物、10.0g/L氯化钠、0.7g/L卵磷脂、0.1g/L亚硫酸氢钠和5.0g/L聚山梨醇酯80混合制备改良Letheen肉汤。制备以下接种悬浮液用于测试:
生物体 | 悬浮液(CFU/mL) |
巴西曲霉 | 1.7×10<sup>7</sup> |
白色念珠菌 | >1.00×10<sup>8</sup> |
铜绿假单胞菌 | >1.00×10<sup>8</sup> |
金黄色葡萄球菌 | >1.00×10<sup>8</sup> |
大肠杆菌 | >1.00×10<sup>8</sup> |
阿莱塔葡萄球菌(S.arlettae) | >1.00×10<sup>8</sup> |
在接种悬浮液中对上述三个批次的制剂进行试验,得到0小时、2天、7天、14天和28天后的结果,这些结果列于下表10、表11和表12中。
表10;第1批:抗菌效力结果
表11:第2批:抗菌效力结果
表12:第3批:抗菌效力结果
实例4
6至12个月的稳定性评估,S-氯胺酮鼻用制剂
制备包含下列组分的S-盐酸氯胺酮鼻用制剂。
在长期加速条件(在25℃/40%RH下储存12个月,在40℃/20%RH下储存6个月)下,评估如上所述的140mg/mL当量S-盐酸氯胺酮制剂在12个月中的稳定性,该制剂装在组装到鼻腔喷雾装置中的1型透明玻璃瓶中(以水平位置储存)。容器包括玻璃瓶(MGlas AG Bi-Dose瓶,FIOLAX玻璃,1型)、柱塞(West Pharma Resin PH 4432/50,氯化丁基橡胶配方,灰色)和装置(Aptar Container Holder PP Natural和Aptar Actuator,Actuator_ASM,Nasal Adult,ADD,白色)。评估中采用了以下测试参数(和测试方法):
(a)液滴粒度分布(激光衍射);
(b)喷雾模式(激光衍射,高速摄影记录);
(c)致动力(力分布记录);
(d)羽流几何形状(高速摄影记录);
(e)静止体积(现行USP<1151>,基于Ph.Eur.2.9.17);和
(f)渗透压(现行USP<785>,基于Ph.Eur.2.2.35)。
根据下表13中所列的计划,对这些参数的测试进行评估。
表13:测试参数和时间
时间 | 长期(25℃/40%RH) | 加速(40℃/20%RH) |
0个月(初始) | a、b、c、d、e、f | 未测试 |
3个月 | a、b、c | a、b |
6个月 | a、b、c | a、b |
12个月 | a、b、c、d | 未测试 |
结果:
液滴粒度分布:在不同储存条件下的储存过程中,未观察到3cm和6cm的激光高度处的液滴粒度分布发生与稳定性相关的实质变化。喷雾模式:在不同储存条件下的储存过程中,未观察到3cm和6cm的激光高度处的喷雾模式发生与稳定性相关的实质变化。致动力:在不同储存条件下的储存过程中,未观察到致动力发生与稳定性相关的实质变化。羽流几 何形状:在初始时间点未观察到羽流几何形状的偏差。静止体积:在初始时间点未观察到静止体积的偏差。渗透压:在初始时间点未观察到渗透压的偏差。
实例5
6至12个月的稳定性评估,S-氯胺酮鼻用制剂
制备包含下列组分的S-盐酸氯胺酮鼻用制剂。
在加速条件(40℃/25%RH)下,评估140mg/mL当量的S-盐酸氯胺酮制剂在12个月中的稳定性,该制剂装在透明玻璃瓶或装置中。装置包括玻璃瓶(MGlas AG Bi-Dose瓶,FIOLAX玻璃,1型,透明)、柱塞(West Pharma Resin PH 4432/50,氯化丁基橡胶配方,灰色)和装置(容器支架,PP,Natural和Actuator_ASM,Nasal Adult,白色)。评估中采用了以下测试参数(和测试方法):
(a)外观(目测检查);
(b)S-盐酸氯胺酮的测定(超高效液相色谱法(UPLC));
(c)色谱纯度(UPLC);
(d)pH(现行USP<791>/基于Ph.Eur.2.2.3);
(e)立体异构体纯度(HPLC,基于Ph.Eur.1742);
(f)颗粒物(现行USP<788>);
(g)无菌性(现行USP<71>,基于Ph.Eur.2.6.1);
(h)使用中的外观(目测检查);
(i)按重量计的喷雾量(测定质量);
(j)测定的喷雾量(超高效液相色谱法(UPLC)或高效液相色谱法(HPLC));和
(k、)重量损失(测定质量)。
根据下表14中所列的计划,对这些参数的测试进行评估。
表14:测试参数和时间
结果:
外观:在不同储存条件下的储存过程中,未观察到与稳定性相关的实质变化。S-盐 酸氯胺酮测定:在不同储存条件下的储存过程中,未观察到与稳定性相关的实质变化。色谱 纯度:在不同储存条件下的储存过程中,未观察到与稳定性相关的实质变化。pH:在不同储存条件下的储存过程中,未观察到与稳定性相关的实质变化。立体异构体纯度:在不同储存条件下的储存过程中,未观察到与稳定性相关的实质变化。颗粒物:在不同储存条件下的储存过程中,观察到颗粒物略有减少。无菌性:在12个月后的储存过程中,未观察到与稳定性相关的实质变化。使用中的外观:在不同储存条件下的储存过程中,未观察到与稳定性相关的实质变化。按重量计的喷雾量均匀度:在不同储存条件下的储存过程中,未观察到与稳定性相关的实质变化。测定的喷雾量均匀度:在不同储存条件下的储存过程中,未观察到与稳定性相关的实质变化。重量损失:在储存过程中观察到重量损失,并且在加速储存条件下更明显。
实例6
3个月的稳定性评估,S-盐酸氯胺酮鼻用制剂
制备包含下列组分的S-盐酸氯胺酮鼻用制剂。
在3个月中,分别在初始(时间=0)、八小时、两周、一个月和三个月评估140mg/mL当量的S-盐酸氯胺酮制剂的稳定性,该制剂装在透明玻璃瓶或装置中。对储存在玻璃容器或装置中的制剂评估三组参数。
A部分:
评估所用的测试参数(和测试方法)如下表15中所列。评估所用的温度、湿度、光照、制剂容器(玻璃容器/瓶或装置)和储存位置(水平或竖直)列于表16中。在使用一组给定条件测试一个以上样品的情况下,样品的数量列为n=#。
表15:测试参数和测试方法(A部分)
表16:3个月稳定性研究试验条件(A部分)
B部分:
评估所用的测试参数(和测试方法)如下表17中所列。评估所用的温度、湿度、光照、制剂容器(玻璃容器/瓶或装置)和储存位置(水平或竖直)列于表18中。在使用一组给定条件测试一个以上样品的情况下,样品的数量列为n=#。
表17:测试参数和测试方法(B部分)
表18:3个月稳定性研究试验条件(B部分)
C部分:
评估所用的测试参数(和测试方法)如下表19中所列。评估所用的温度、湿度、光照、制剂容器(玻璃容器/瓶或装置)和储存位置(水平或竖直)列于表20中。在使用一组给定条件测试一个以上样品的情况下,样品的数量列为n=#。
表19:测试参数和测试方法(C部分)
表20:3个月稳定性研究试验条件(C部分)
结果:
初始间隔:在玻璃瓶和装置中进行初始测试。在初始分析中未出现偏差,并且未对初始分析进行研究。八小时间隔:在玻璃瓶和装置中进行八小时测试。在八小时分析中未出现偏差。两周间隔:在玻璃瓶和装置中进行两周测试。在两周分析中未出现偏差。一个月间隔:在玻璃瓶和装置中进行一个月测试。在一个月分析中未出现偏差。三个月间隔:在玻璃瓶和装置中进行三个月测试。在三个月分析中未出现偏差。
虽然上述说明书教导了本发明的原理,并出于说明的目的提供了实例,但应当理解,本发明的实施涵盖落入以下权利要求书及其等同物范围内的所有惯常的变化、改变和/或修改。
Claims (19)
1.一种药物剂型,该药物剂型适用于鼻腔给药,包括药物组合物,其中所述药物组合物包含水和S-盐酸氯胺酮,其中基于所述药物组合物的总体积计,所述S-盐酸氯胺酮以125mg/mL当量至250mg/mL当量范围内的浓度存在。
2.根据权利要求1所述的药物剂型,其中所述药物组合物具有4.0至6.5范围内的pH值。
3.根据权利要求1或权利要求2所述的药物剂型,其中所述S-盐酸氯胺酮以125mg/mL当量至180mg/mL当量范围内的浓度存在。
4.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述S-盐酸氯胺酮以140mg/mL当量至160mg/mL当量范围内的浓度存在。
5.根据权利要求1所述的药物剂型,其中所述S-盐酸氯胺酮以125mg/mL当量至150mg/mL当量范围内的浓度存在。
6.根据权利要求1所述的药物剂型,其中所述S-盐酸氯胺酮以150mg/mL至175mg/mL范围内的浓度存在。
7.根据权利要求1所述的药物剂型,其中所述S-盐酸氯胺酮以126mg/mL当量至140mg/mL当量范围内的浓度存在。
8.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述组合物还包含缓冲剂。
9.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述组合物还包含一种或多种赋形剂,所述赋形剂选自下列:润湿剂、表面活性剂组分、增溶剂、增稠剂、等渗剂、混悬剂、着色剂以及抗氧化剂。
10.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述剂型是鼻喷剂。
11.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其中所述剂型包含防腐剂。
12.根据前述权利要求中任一项所述的药物剂型,其用于医疗。
13.根据权利要求1-11中任一项所述的药物剂型,其用于抑郁症的治疗。
14.根据权利要求13所述的药物剂型,其中所述抑郁症选自重性抑郁障碍、单相抑郁症、难治性抑郁症、顽固性抑郁症、焦虑性抑郁症和双相抑郁症。
15.根据权利要求14所述的药物剂型,其中所述抑郁症是重性抑郁障碍。
16.根据权利要求12-15中任一项所述的药物剂型,其中所述药物剂型经鼻腔给药。
17.根据权利要求12-16中任一项所述的药物剂型,其中所述剂型每几天给药一次。
18.根据权利要求12-16中任一项所述的药物剂型,其中所述剂型一天一次、一天两次、一天三次、一天四次、一天五次、一天六次或一天超过六次给药。
19.根据权利要求12-16中任一项所述的药物剂型,其中所述剂量在1至60分钟范围内的有限时间段内以在2次与最多至8次之间连续给药的群集给药。
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Cited By (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN113813250A (zh) * | 2021-07-21 | 2021-12-21 | 广州新济药业科技有限公司 | 含氯胺酮的药物组合物及其制备方法和应用 |
CN114903840A (zh) * | 2021-02-08 | 2022-08-16 | 四川普锐特药业有限公司 | 一种治疗抑郁症的低剂量r-氯胺酮经鼻药物 |
Families Citing this family (15)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
RS62516B1 (sr) | 2013-09-13 | 2021-11-30 | Univ Chiba Nat Univ Corp | Primena r-ketamina i njegove soli kao farmaceutskih proizvoda |
WO2015108985A1 (en) * | 2014-01-14 | 2015-07-23 | Children's Hospital Medical Center | Compositions comprising ketamine for treating an autism spectrum disorder |
US9844551B2 (en) | 2015-01-14 | 2017-12-19 | Children's Hospital Medical Center | Compositions and methods for treatment of fragile X syndrome |
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CN106562952B (zh) * | 2015-10-09 | 2020-06-09 | 江阴安博生物医药有限公司 | 氯胺酮在治疗重性抑郁障碍中的应用 |
WO2018191482A2 (en) * | 2017-04-13 | 2018-10-18 | Ovid Therapeutics Inc. | Methods of treating developmental encephalopathies |
PL3505157T3 (pl) | 2017-12-29 | 2022-04-11 | Celon Pharma S.A. | Kompozycja ketaminy w postaci suchego proszku do podawania dopłucnego w leczeniu depresji opornej na leczenie |
EP3813808A4 (en) | 2018-05-04 | 2022-01-26 | Perception Neuroscience, Inc. | DRUG TREATMENT METHODS |
EP3628313A1 (en) | 2018-09-28 | 2020-04-01 | Celon Pharma S.A. | Ketamine composition for use in a method of treatment of depression by pulmonary administration |
JP2022542746A (ja) | 2019-05-31 | 2022-10-07 | セロン ファーマ エス.アー. | 医薬組成物の電子的に監督された投与 |
KR20220016484A (ko) | 2019-05-31 | 2022-02-09 | 셀론 파르마 에스.에이. | 약학적 조성물의 전자적으로 관리된 비경구 투여용 흡입기 |
KR20220079859A (ko) * | 2019-09-13 | 2022-06-14 | 얀센 파마슈티칼즈, 인코포레이티드 | 에스케타민의 비강내 투여 |
US11160799B2 (en) * | 2019-10-22 | 2021-11-02 | Cessatech A/S | Pediatric combination |
JP2023505963A (ja) * | 2019-12-20 | 2023-02-14 | ▲ユ▼展新藥生技股分有限公司 | ケタミンパモエート塩の長時間作用型注射用製剤 |
CN116942647A (zh) * | 2022-04-26 | 2023-10-27 | 宜昌人福药业有限责任公司 | 艾司氯胺酮液体制剂及其用途 |
Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994023711A1 (de) * | 1993-04-13 | 1994-10-27 | Gödecke Aktiengesellschaft | Stabile ketamin-lösungen |
WO2007111880A2 (en) * | 2006-03-22 | 2007-10-04 | Mount Sinai School Of Medicine | Intranasal administration of ketamine to treat depression |
Family Cites Families (4)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
US6572849B2 (en) * | 2000-09-20 | 2003-06-03 | Lee Shahinian, Jr. | Self-preserved antibacterial nasal, inhalable, and topical ophthalmic preparations and medications |
US6881731B1 (en) | 2000-10-23 | 2005-04-19 | Shanbrom Technologies, Llc | Enhancers for microbiological disinfection |
DE102007009888A1 (de) * | 2007-02-28 | 2008-09-04 | Hermann, Holger Lars, Dr. | Verwendung von S-(+)-Ketamin zur Behandlung von Depressionen |
JP6722453B2 (ja) * | 2012-08-23 | 2020-07-15 | スチュアート エル ウェグ | 抗不安薬組成物、製剤および使用方法 |
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2023
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Patent Citations (2)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
WO1994023711A1 (de) * | 1993-04-13 | 1994-10-27 | Gödecke Aktiengesellschaft | Stabile ketamin-lösungen |
WO2007111880A2 (en) * | 2006-03-22 | 2007-10-04 | Mount Sinai School Of Medicine | Intranasal administration of ketamine to treat depression |
Non-Patent Citations (1)
Title |
---|
SEDEF GOCMEN等: "In Vitro Investigation of the Antibacterial Effect of Ketamine", 《UPSALA J MED SCI》 * |
Cited By (3)
Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
---|---|---|---|---|
CN114903840A (zh) * | 2021-02-08 | 2022-08-16 | 四川普锐特药业有限公司 | 一种治疗抑郁症的低剂量r-氯胺酮经鼻药物 |
CN113813250A (zh) * | 2021-07-21 | 2021-12-21 | 广州新济药业科技有限公司 | 含氯胺酮的药物组合物及其制备方法和应用 |
CN113813250B (zh) * | 2021-07-21 | 2023-05-05 | 广州新济药业科技有限公司 | 含氯胺酮的药物组合物及其制备方法和应用 |
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BR112015022970B1 (pt) | Composição farmacêutica e forma de dosagem farmacêutica adaptada para administração nasal compreendendo s-cetamina |
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