KR20220016484A - 약학적 조성물의 전자적으로 관리된 비경구 투여용 흡입기 - Google Patents

약학적 조성물의 전자적으로 관리된 비경구 투여용 흡입기 Download PDF

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KR20220016484A
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마시에주 비에크조렉
아르투르 비에크조렉
에바 트라트키에비치
마시에주 메이즈스트럭
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셀론 파르마 에스.에이.
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Abstract

건조 분말 약학적 조성물의 전자적으로 관리된 비경구 투여를 위한 흡입기(400)가 제공되고, 상기 흡입기는 건조 분말 형태의 약학적 조성물을 위한 저장 수단(410); 상기 약학적 조성물의 투여를 위한 투여 수단(411); 메모리(404) 및 프로세싱 수단(402); 통신 수단(401); 상기 약학적 조성물의 투여를 차단하기 위한 제어된 차단 수단(403)을 포함하고, 상기 흡입기(400)는, 투여 계획(11)에 상응하는 데이터를 수신하고, 할당된 인증 토큰을 갖는 상기 모바일 기기(300)가 존재하는지를 결정하며, 할당된 인증 토큰(12)을 갖는 모바일 기기(300)의 존재 하에 상기 투여 계획(11)에 따라서만 상기 약학적 조성물의 투여를 가능하게 하기 위해 상기 제어된 차단 수단(403)을 제어하도록 구성된다.

Description

약학적 조성물의 전자적으로 관리된 비경구 투여용 흡입기
본 발명은 약학적 조성물의 전자적으로 관리된 비경구 투여를 위한 흡입기에 관한 것으로, 더 상세하게는, 우울증의 치료에 사용되는 케타민을 갖는 건조 분말 약학적 조성물의 남용 및 오용을 제한하는 흡입기에 관한 것이다.
우울증, 특히 주요우울 장애, 양극성 장애 및 치료저항성 우울증(TRD)은 현대 사회에서 심각한 문제이다. 환자들의 편의를 위해 경구 투여요법에서 단독요법 또는 병용요법을 포함하는, 우울증의 치료를 위한 많은 치료 방법들이 개발되었다. 그러나, 기존의 항우울제들에 대해 난치성 또는 부분적이거나 전체적인 치료저항성인 환자들이 비교적 높은 비율로 존재한다.
케타민은 마취 및 만성 통증의 치료에 사용되는 알려진 마취제 및 진통제이다. 케타민은 키랄 화합물로서, 라세미체 및 S-거울상이성질체(에스케타민으로 알려짐) 또는 R-거울상이성질체(아르케타민으로 알려짐)로서 존재할 수 있다. 케타민은 약학적으로 허용가능한 염을 형성할 수 있고, 약학적 용도들에서 일반적으로 바람직한 염산염으로 사용된다. 거울상이성질체의 선광도는 케타민과 그의 염들 간에 다를 수 있다. 예를 들어, 에스케타민 유리 염기는 우회전성 S-(+)인 반면, 에스케타민 염산염은 좌회전성 S-(-)이다.
약 10년 이래로, 특히 치료저항성 또는 난치성 우울증의 치료에서 케타민의 항우울 활성이 탐구되었다(G. Serafini 등, The Role of Ketamine in Treatment-Resistant Depression: A Systematic Review., Current Neuropharmacology, 2014, 12, 444-461). 치료저항성 우울증은 적절한 시기 동안 적절한 투여량의 적어도 2종의 항우울제의 적합한 치료 과정에 충분히 반응하지 않는 주요우울 장애의 경우들을 기술하기 위해 임상 정신의학에서 사용되는 용어이다.
지금까지 모아진 데이터는 케타민 및 에스케타민의 예외적 특성들을 보여준다. 그 효과는 매우 빠르고(투여 후 약 2-3시간), 의약의 1회 투여 후 수일동안의 비교적 긴기간 동안 지속된다. 시판되는 항우울제들의 효과는 적어도 2주 후, 심지어 3주 내지 4주의 매일의 투여 후에 나타나기 때문에, 상기 임상 효과의 신속성은 놀라울 정도로 높고 예상밖이다. 따라서, 케타민 또는 에스케타민은, 기존의 경구 우울제들에 내성이 있는, 높아진 자살 위험을 갖는 주요우울증에 걸린 환자들에게 1순위로 선택되는 의약으로서 사용될 수 있다. 상기 효과의 정도 또한 매우 높다; 치료저항성 우울증을 갖는 환자들의 약 2/3가 케타민 치료에 반응한다.
케타민의 약물학에 관한 지식은 여전히 미흡하다. 해리성 마취제로서, 케타민은 해리 효과 및 향정신 효과(DP)를 나타낼 수 있다. 이용가능한 데이터는 상기 효과들이 케타민의 전신 농도와 관련이 있음을 보여준다. 해리 효과 및 향정신 효과는 특히 종종 부작용이 관찰되고, 환자들의 편안함을 상당히 저하시킨다. 그러나, DP 효과들의 경험없이 케타민에 의한 치료에 반응하는 환자들 그룹이 여전히 있다. 따라서, DP 없이 우울증의 치료에 케타민의 효과적이고 안전한 사용을 위한 치료창이, 비록 좁지만, 여전히 존재한다.
케타민은 간에서의 광범위한 초회통과(first-pass) 대사 효과를 겪는다. 우선, 노르케타민이 초기 대사물로서 생성된다. 그런 다음, 노르케타민은 대사작용되어 추가 대사물로 된다. 노르케타민 및 추가 대사물들에 대한 지식은 여전히 충분하지 않다. NMDA 수용체에 대한 작용 수준에 있어, 노르케타민은 많은 경우에 케타민보다 덜 활성적이다. 다른 대사물들은 또한 케타민보다 대부분 덜 활성적이다.
또한, 노르케타민 및 다른 대사물들의 독성에 대해 거의 알려져 있지 않다. 이로 인해, 간 효소들의 상태에 따른 그들의 농도의 높은 개별 편차와 조합되어, 대체로 바람직하지 않은 화합물들이 되어 버린다. 또한, 정신병 증상 및 해리 증상과 일부 케타민의 히드록실화 대사물들의 상관관계에 대한 보고들이 있다.
이전의 연구들에서, 우울증의 치료에서 케타민 및 에스케타민이 정맥내로 또는 비강내로 투여되었다. 경구 투여 시도들은 일반적으로 성공적이지 못했거나 투여 후 수주 후에나 되어서야 효과들이 관찰되었다.
문헌들은 투여 경로에 따른 케타민 약물동력학의 많은 예들을 기술하고 있다.
현재 기대되는 최소 수준의 대사물을 생성하는 투여 경로는 정맥내 투여이다. 40분 동안 0.5mg/kg으로 라세믹 케타민을 정맥내 주입한 후에, 약 40분 동안 약 200ng/ml의 전신 농도를 유지하고, 그 후 상기 농도는 2시간 미만의 반감기로 빠르게 떨어진다. 동시에, 노르케타민은 케타민 농도의 10-20% 수준의 그의 최대 농도에 도달한다. 케타민에 대한 노르케타민의 곡선하면적(AUC) 백분률은 약 20-40%이다.
경구 투여는 대사물들의 최대 농도가 예상되는 투여 경로이다. 그러나, 경구 투여 후에, 케타민은 빠르게 노르케타민으로 대사처리된다. 노르케타민은 케타민 수준의 500-1000%와 같다. 노르케타민에 대한 곡선하면적(AUC)은 1000%를 초과하여 극히 높다.
경구 투여된 케타민의 생체이용률은 매우 낮다(약 16-20%); 반면에, 정맥내 투여는 케타민 생체이용률의 현저한 증가를 초래하고, 또한 많은 불리한 점들을 갖는다(예로서, 장시간 주입, 환자의 불편함, 감시의 필요성).
US2007/0287753A1는 치료저항성 또는 난치성 우울증을 치료하기 위한 케타민의 사용을 개시한다. 테스트된 유일한 제제는 정맥내 주입되고, 또한 경피 투여가 고려된다. 미세하게 분쇄된 케타민 분말, 분산제 및 증량제를 포함하는 건조 분말 에어로졸 제제의 비강내 투여를 포함하여, 비강내 투여가 단지 주로 기재되어 있다. 그러나, 구인두 부위에 케타민을 비강내 투여하면, 환자에 의해 상당량의 케타민이 경구 경로로 삼켜지게 될 것이고, 노르케타민으로 전신 대사될 수 있어 바람직하지 않은 부작용들을 야기할 수 있다.
DE102007009888는 우울증의 치료에서 0.3 내지 1.0mg/kg의 투여량으로 S-케타민의 사용을 개시한다. 모든 가능한 투여 경로들이 일반적으로 언급되어 있으나, 상기한 특허문헌에서 언급한 바와 같이, 테스트된 유일한 제제는 정맥내 주입된다.
WO2013/138322는 난치성 또는 치료저항성 우울증의 치료에서 에스케타민의 사용을 개시한다. 에스케타민의 효능에 대한 테스트는 에스케타민을 정맥내 주입하는 예상적 실시예로 기재되어 있다.
WO2014/143646 및 WO2014/152196은 난치성 또는 치료저항성 우울증의 치료에 사용되기 위한, 바람직하게는 코 투여용의, 에스케타민 염산염의 수성 제제 형태의 에스케타민의 약학적 조성물을 개시한다.
에스케타민 점막접착성 경구 형태 및 경구 투여 후의 에스케타민의 약물동력학이 WO2014/020155에 기재되어 있다.
K. Jonkman 등, Anesthesiology 127 (4), 675-683, 10, 2017은 케타민의 새로운 투여 경로로서 분무된 에스케타민 염산염 생리액의 흡입에 의한 케타민 전달의 안전성 및 실현가능성에 대해 건강한 자원봉사자들을 대상으로 연구하였다. 흡입된 케타민의 생체이용성은 투여량-의존적 및 투여량-독립적인 폐로의 흡수에 의한 장애로 인해 감소되었음이 확인되었다. 이는 에스케타민의 높은 점성과 관련이 있었다; 에스케타민의 점성은 물의 점성보다 3배 내지 4배 더 높다. 이 때문에, 분무를 통한 투여는 부정확하고 신뢰할 수 없을 것이다.
Singh 등, Biological Psychiatry 80:424-413, 2016은 0.20mg/kg 또는 0.40mg/kg의 에스케타민을 정맥내로 주입하고 나서 40분 후에 치료저항성 우울증(TRD)을 가진 환자들에게서 확실한 항우울 효과가 신속히 시작되었음을 관찰하였다. 상기한 적은 투여량은 효능은 유지하면서 더 양호한 내약성을 가능하게 할 수 있다.
상기 종래 보고들은, 높은 환자 적응성을 확보하기 위하여, 외래 환자 기준의 자가-투여를 포함하는, 환자에 의한 매일의 자가-투여를 위한 편리하고도 쉬우면서 매우 효과적인 고용량 케타민 제제의 개발에 대한 절대적인 의학적 필요성 및 중요성을 시사한다. 그러한 제제는 우선 케타민의 치료적 투여량을 혈액으로 전달하여야만 하고, 정확한 투여량에 기인하여, 신속한 치료 효과 및 DP와 같은 바람직하지 않은 효과의 낮은 위험성을 포함하여 고효율성을 특징적으로 가져야만 한다. 그러한 제제는 노르케타민 및 히드록실화 대사물들과 같은 전신적 초회통과 대사물들이 단지 최소 수준으로 생성되도록 하여야 하고, 특히, 실제로 투여된 케타민 농도의 감소 및 원치않는 대사물 효과를 피하기 위해, 허용가능한 정도의 (에스)케타민의 (에스)노르케타민으로의 대사를 보장하여야만 한다.
상기 목표는, 환자에게 더욱 편리하고 부작용이 적은 투여 경로를 사용하여 40분 동안 계속되는 0.20mg/kg의 정맥내 주입을 실시한 Singh 등에 의해 제시된 것과 비슷한 케타민 혈장 농도 및 그에 따른 비슷한 항우울효과를 달성하기 위한 것이었다.
상기 과제는, 신뢰성있고 재현가능하며 편리한 방식으로 폐 투여 경로에 의한 우울증의 치료 방법에 사용되기 위한, 고용량의 안정한 건조 분말 케타민 약학적 조성물을 제공하는 본 발명에 의해 해결되었다.
그러나, 의약에 있어서, 광범위한 의료 상황으로 인해, 신경계, 특히 뇌, 말초신경 및 척수에 관련된 상태들을 위해 일반적으로 처방되는 약 및 의약과 같은 약물의 정확한 섭취를 통제 및/또는 모니터링할 필요가 종종 있다. 이러한 범위 내에서, 오피오이드와 같은 통증 완화 목적의 의약을 포함하는 신경 약물 및 신경계 약물로서 FDA(미국 식품의약국)에 의해 개시되고 리스트된 의약 및 약물들이 있고, 이들에 대해 엄격한 통제 및 관련 효과의 모니터링의 필요성이 있다. 오피오이드와 같은 통증 완화 목적의 의약들에 관해, 본 명세서에서는 다음의 4가지 카테고리를 참조할 것이다: 오피에이트, 반합성 오피오이드, 합성 오피오이드, 및 내생 오피오이드.
상기한 약 및 의약은, 수술후 암치료뿐 아니라 다음과 같은 뇌 및 뇌신경계 상태들에 관한 다양한 타입의 환자의 상태들에 대해 넓은 적용 스펙트럼을 가질 수 있다: 관련 처방 및 그 효과들에 대해 세심한 추적이 요구되는, 알츠하이머병, 주의력 결핍 과잉행동 장애(ADHD), 수근관 증후군, 헌팅턴병, 치매, 기억상실, 다발성 경화증, 근위축증, 파킨슨병, 투렛 증후군 등.
신경 및 신경계를 위한 승인된 FDA 의약 리스트는 의사들에 의해 환자에게 처방되어질 그러한 약물의 복수의 타입들을 포함하고, 이들 약물은 "처방약" 또는 "독한 처방 의약"으로 간주되며, 다음을 포함한다: 메타돈, 몰핀, 옥시코돈(옥시콘틴), 펜타닐, 수펜타닐, 레보르파놀, 옥시몰폰, 하이드로몰폰, 메페리딘(데메롤) 및 트라마돌과 같은 오피에이트 통증 완화제로서의 오피오이드, 및 이들의 화학적 변형체 또는 이들의 조합.
오피에이트 통증 완화제들과 함께 사용되도록 처방될 수 있는 의약들. 이러한 의약들은 통상적으로 환자의 증상을 치료하는 통증 의약 거동을 돕기 위해 처방되며, 이들은 특정 타입의 통증에 대해 특별히 처방된다. 이들 의약들은, 제한되지는 않지만, 다음을 포함한다: 비스포스포네이트(예로서, 덱사메타손 및 프레드니손), 항염증 의약 및 코르티코스테로이드, 국부 마취제(예로서, 피부 및 주변 조직의 통증을 돕기 위한, 리도카인 및 캡사이신), 항경련제, 항우울제, 및 유사한 효과를 목적으로 하는 다른 의약들. 상기에 기재된 의약들은 개별 환자의 특정 상태에 따라 몇몇 방식으로 환자에게 공급되고, 일반적으로는 입을 통해 공급된다. 몇몇 상황에서, 예를 들어, 빠른 통증 완화가 요구되는 경우를 포함하여, 환자가 캡슐을 삼키기 어렵거나 관련 문제를 가질 수 있을 경우, 상기 의약 타입들은 다른 방식들로 섭취될 수 있다.
일반적으로, 이들 의약을 섭취하는 다음과 같은 통상적인 방식들이 있다: 경구: 알약, 캡슐, 정제, 액체, 및 혀 위 및 혀 밑에서 용해되는 의약들, 및 입과 호흡기를 통해 신체 내로 흡수되는 에어로졸; 스킨 패치의 사용: 상기 패치는 피부를 통해 신체 내로 흡수되는 의약이 통합되어 있다; 직장용 좌약: 예로서, 직장 내부에 놓여져서 신체 내로 흡수되는 알약 또는 캡슐; 주사기: 예로서, 주사 또는 정맥내 주사(IV-정맥내). IV를 통해 약을 투여받는 환자는 일부 제한된 방식으로 환자가 통증약을 조절할 수 있게 하는 통증 자가 조절(PCA) 펌프를 사용할 수 있다.
이러한 타입들의 의약들의 특이성으로 인해, 규정된 처방전을 따르지 않는 경우들 및 다음과 같은 주요 실패 방식들에 의해 야기될 수 있는 오용의 위험 상황과 관련된, 환자들에 대한 잠재적 문제 및 위험성이 있다:
1) 처방전에 따라 투여되어질 오피오이드를 포함하는 특정 약물 또는 의약 제품의 섭취 빈도 및/또는 양에 대한 환자의 자기 통제의 부족 - 약학적 조성물의 오용으로 분류됨;
2) 처방전에 따른 양 및/또는 빈도를 벗어나서, 환자가 오피오이드를 포함하는 특정 약물 또는 의약 제품을 고의로 잘못 섭취하는 것 - 약학적 조성물의 남용으로 분류됨;
3) 처방전에 따른 특정 약물 또는 의약 제품의 의도된 환자 및 사용자가 아닌 사람에 의한 무의식적 섭취 또는 고의적 섭취.
따라서, 약학적 조성물의 관리되지 않은 투여 또는 자가 투여는, 투여 계획(administration scheme) 또는 프로토콜의 남용 또는 위반의 상황에서도 그로 인한 효과가 예상가능한 정도이고 건강 손상의 위험이 제한되는 제한적 효과를 갖는 약학적 조성물에 제한된다. 이러한 문제는, 의약 또는 약학적 조성물의 투여를 위한 통제된 조건을 확립하기 위해 많은 다양한 방식으로 종래 기술에서 해결되었다.
EP1973593 공보에는, 의약 투여 형태를 환자에게 제공하기 위한 의약 저장 및 분배 장치가 개시되어 있다. 상기 분배 장치는 해당 분배 장치를 잠그기 위한 프로그램가능한 폐쇄 구성을 가지며, 사용자의 정체를 감지할 수 있다. 이 발명은, 이 발명의 분배 장치를 사용하여 의약 투여 형태를 환자에게 투여함으로써 환자를 치료하는 방법을 더 제공한다.
US2017/242976에 개시된 디스펜서는: a) 분배되어질 제품의 적어도 하나의 단위를 수용하기 위한 공동을 갖는 컨테이너의 개구 위 및/또는 주변에 고정되거나 고정되기 위한 재폐쇄가능한 개구; b) 상기 재폐쇄가능한 개구의 개방을 조절하도록 구성된 컨트롤러; c) 사용자 승인 신호를 수신하도록 구성된 수신기; d) 상기 컨트롤러 및 상기 수신기에 전력을 공급하기 위한 전력원을 포함하고, 상기 디스펜서는 상기 수신기가 사용자 승인 신호를 수신한 경우에만 재폐쇄가능한 개구가 개방되도록 한다. 이 특허문헌은 또한 분배 시스템, 분배 방법 및 상기한 디스펜서를 포함하는 부품들의 키트를 개시한다. 이 발명은 특히 의도된 수령자에게만 약학적 제품을 분배하기 위해, 또한 투여 요법에 따르는 것을 보장하기 위해 적합하다.
US2010/100237은 디스펜서 내에 함유된 알약의 대량 공급물로부터 원하는 수의 알약을 분배하는 수단을 갖는 디스펜서를 개시한다. 상기 디스펜서는 알약의 대량 공급물 및 계수 구획으로 알약을 비워내는 방출 포트를 갖는 저장 구획을 포함한다. 상기 계수 구획은 제1 및 제2 속도로 이동하는 제1 및 제2 컨베이어를 포함하고, 상기 제2 속도는 제1 속도보다 빨라서, 알약 분리를 가능하게 하며; 상기 제2 컨베이어는 알약들을 분배 구획 내로 방출한다. 센서들은 분배 구획 내로 방출된 알약들을 계수하기 위해 상기 컨베이어들을 따라 전략적으로 배치된다. 알약 회수 시스템 및 장치는, 분배 사이클이 완료됨에 따라 컨베이어들 상에 잔류한 알약들을 회수하여, 회수된 알약들을 다음의 분배 사이클들에 사용하기 위해 저장 구획으로 다시 예치하기 위한 수단을 갖는 디스펜서 내부에 배치된다. 디스펜서를 수용하기 위한 용기들을 갖는 도킹 스테이션이 제공된다. 도킹 스테이션은 개인 컴퓨터와 양방향 통신을 가능하게 하는 통신 포트들을 갖는다. 상기 디스펜서는, 입구 및 출구에 잠금 메커니즘을 포함하는 다중 안전 요소들; 및 디스펜서의 내부 시계로부터 유래되는 "불능(disable)" 전기 신호에 반응하는 내부 전기회로망 및 상기 디스펜서와 통신 연결되는 원격 서버를 포함한다.
US2013/226339는 사용자에 의한 가능한 의약 오용을 탐지하기 위한 시스템 및 방법을 개시한다. 상기 시스템은 분배 장치와 통신가능하게 결합된 컴퓨터를 포함한다. 상기 컴퓨터는 분배 장치에 의해 지시된 바에 따른 사용자에 의한 의약 사용 패턴 및 사용자에 의한 의약의 실제 소비와 관련된 테스트 결과를 수신한다. 상기 사용 패턴에 기초하여, 상기 컴퓨터는 적어도 하나의 미리결정된 테스트에 상응하는 테스트의 예상 결과를 산출한다. 상기 예상 결과와 상기 테스트 결과를 비교하여, 사용자가 의약을 오용한 것인지에 대한 결정이 이루어진다.
US2014/297028은 제어된 방식으로 의약 필름 스트립을 분배하는 전지로 가동되는 재충전가능한 소형 장치를 개시한다. 상기 장치는 패스워드에 의해 보호되고, 투여량을 제한하며, 의사와 약사가 상기 장치를 모니터링하여 상기 장치가 분실, 도난 또는 마음대로 조작되는 경우 원격으로 해당 의약을 파괴시킬 수 있도록 서버 호스트와 무선으로 통신한다. 상기 장치는 GPS 위치에 의해 추적가능할 수 있다. 소프트웨어는, 규제사항들의 준수를 확인하기 위해, 의사의 담당건수 및 상기 장치를 추적할 수 있다. 상기 장치는, 인간적 요소를 제거하고 환자가 프로그램된 요법에 따르도록 하기 위해 정교한 전자기기들을 사용하는 자동화된 장치이다. 또한, 상기 장치는 의사가 모니터링하고 추적하는 과정을 단순화한다. 어린이에게 노출되는 사고가 생길 문제도 배제된다. 의약의 남용 및 유용의 문제가 효과적으로 통제되고 제한된다. 인간의 해석의 여지 또는 실시에 있어서의 변동성이 전혀 없다.
WO2019/038580은 사용자에게 의약을 전달하기 위한 의약 디스펜서를 개시하고, 상기 의약 디스펜서는 하나 이상의 의약을 저장하기 위한 하나 이상의 내부 저장소; 상기 하나 이상의 내부 저장소에 접근하여 미리규정된 분배 프로토콜에 기초하여 의약을 분배하도록 구성된 분배 유닛; 사용자 승인 데이터를 수집하도록 구성된, 사용자 인식 유닛을 포함하는 제어 유닛; 및 상기 사용자 승인 데이터 및 상기 미리규정된 분배 프로토콜과 관련된 전달 제어 데이터를 원격 서버로/원격 서버로부터 송신/수신하도록 구성된 통신 모듈을 포함하고; 상기 제어 유닛은 상기 사용자 승인 데이터 및 상기 전달 제어 데이터에 기초하여 상기 분배 유닛을 가동/중지하도록 구성된다. 또한, 사용자 상태의 승인 및 인증에 따라 의약 디스펜서와 함께 사용되는 의약 재충전 장치를 개시한다.
상기한 바와 같이, 투여 과정을 통제할 책임이 있는 권한있는 개체의 직접적인 통제없이 이루어지는 약학적 조성물의 투여는 그/그녀의 건강에 대한 환자의 책임감에만 의존하는 치료요법의 일부이다. 약학적 조성물의 관리되지 않는 투여는 또한 약학적 조성물의 오용 또는 남용을 유발하는 주요 요인이다. 또한, 그것은 약학적 조성물이 종종 할당된 프로토콜을 따르지 않는 환자들에 의해 계획을 벗어나서 투여되기 때문에, 적용된 치료요법이 효과적이지 않게 되는 주요 이유이다.
본 발명은 청구항 1에 따른 흡입기를 제공한다.
본 발명에 따른 시스템은 선행 기술에 존재하는 문제점들을 제거하고, 투여 계획을 제어하는 안전한 방법을 제공한다. 인증 토큰을 사용함으로써, 시간 제어, 개인 인증의 컴퓨팅 정합 수단의 필요성이 배제된다. 이는, 개인 생체 데이터의 저장, 패스워드의 기억 및 복잡한 인증 절차의 필요성이 배제된다.
본 발명은 폐 투여에 의해 우울증의 치료 방법에 사용되기 위한 의약으로서 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 건조 분말 약학적 조성물을 갖는 흡입기를 제공한다.
다른 측면에서, 본 발명은 우울증의 치료 방법에 사용되기 위한 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 갖는 흡입기를 제공하고, 상기 케타민 또는 그의 역학적으로 허용가능한 염은 건조 분말 약학적 제제로서 폐 경로에 의해 투여된다.
본 발명에 따른 흡입기는 선행 기술에 존재하는 문제점들을 제거하고, 투여 계획을 제어하는 안전한 방법을 제공한다. 인증 토큰을 사용함으로써, 시간 제어, 개인 인증의 컴퓨팅 정합 수단의 필요성이 배제된다. 이는, 개인 생체 데이터의 저장, 패스워드의 기억 및 복잡한 인증 절차의 필요성이 배제된다.
개인 장치를 사용한 안전한 인증을 제공함으로써, 모바일폰이 항상 개인에게 있는 경우 관찰된 새로운 행동 패턴을 취하는 이점이 있다.
본 발명에 따른 시스템의 추가적 이점은, 의약의 분배가 의약의 적절한 투여와 같다는 선행 기술에서 발견된 추정을 배제하는 투여 과정을 적용하는 의사를 위한 고품질의 모니터링 데이터를 제공하는 시스템을 제공한다.
본 발명의 특징적 구성들 및 본 발명을 수행하는 방식들뿐 아니라 추가의 다른 이점들은 첨부된 도면들의 구성을 참조하면서, 비제한적 실시예들을 통해 제시된 후술하는 바람직한 구체예의 상세한 설명으로부터 명백하게 될 것이다.
도 1은 실시예 1의 조성물에 대한 NGI 침착(deposition) 데이터를 나타낸다.
도 2는 실시예 2의 조성물에 대한 NGI 침착 데이터를 나타낸다.
도 3은 실시예 3의 조성물에 대한 NGI 침착 데이터를 나타낸다.
도 4는 실시예 4의 조성물에 대한 NGI 침착 데이터를 나타낸다.
도 5는 실시예 5의 조성물에 대한 NGI 침착 데이터를 나타낸다.
도 6은 실시예 6의 조성물에 대한 NGI 침착 데이터를 나타낸다.
도 7은 실시예 2의 건조 분말 조성물의 다양한 일회 투여량의 투여 후의 에스케타민 혈장 농도 대 시간을 나타낸다.
도 8은 실시예 2의 건조 분말 조성물의 일련의 일회 투여량의 투여 후의 에스케타민 혈장 농도 대 시간을 나타낸다.
도 9는 실시예 2의 건조 분말 조성물의 투여 후의 부작용 분포를 나타낸다(PART A).
도 10은 실시예 2의 건조 분말 조성물의 투여 후의 부작용 분포를 나타낸다(PART B).
도 11은 본 발명에 따른 흡입기를 이용하는 약학적 조성물의 전자적으로 관리된 비경구 투여를 위한 시스템의 제1 구체예의 개략도이다.
도 12는 본 발명에 따른 흡입기를 제어하기 위해 제어 스테이션에 의해 생성된 제어 신호의 개략도이다.
도 13은 본 발명에 따른 흡입기의 개략도이다.
도 14는 본 발명에 따른 측정 유닛을 갖는 흡입기의 개략도이다.
도 15는 본 발명에 따른 흡입기를 이용하는 약학적 조성물의 전자적으로 관리된 비경구 투여를 위한 시스템에 사용되기 위한 순위 매트릭스(ranking matrix)의 개략도이다.
도 16은 본 발명에 따른 흡입기를 이용하는 약학적 조성물의 전자적으로 관리된 비경구 투여를 위한 시스템에서의 순위 매트릭스를 사용하여 측정된 물성들에 품질 측정값을 할당하는 과정의 개략도이다.
도 17은 본 발명에 따른 흡입기를 이용하는 약학적 조성물의 전자적으로 관리된 비경구 투여를 위한 시스템의 제2 구체예의 개락도이다.
도 18은 본 발명에 따른 흡입기의 다른 구체예의 개락도이다.
본 발명의 일 구체예는, 폐 투여, 즉 폐 경로를 통한 투여에 의해 우울증을 치료하는 방법에 사용되기 위한 의약으로서 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는 건조 분말 약학적 조성물을 갖는 흡입기이다.
상기 흡입기는 우울증의 치료 방법에 사용되기 위한 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 가질 수 있고, 상기 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 건조 분말 약학적 제제로서 폐 경로를 통해 투여된다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 사용에 있어서, 에스케타민, 특히 에스케타민 염산염은, 적어도 3번의 일회 투여와 같은 복수의 일회 투여(흡입 이벤트)로 이루어지는 일련의 투여에 의해 건조 분말 에스케타민 조성물 또는 제제를 흡입함으로써 환자에 의해 폐로 자가-투여되는데, 각각의 흡입 이벤트는 1, 2, 3 또는 4 퍼프(puff), 바람직하게는 3 또는 4 퍼프와 같은 다수의 퍼프로 이루어지며, 상기 일련의 투여는 흡입하지 않는 중지기(break period)(휴지기)를 두고 서로 분리된다. 바람직하게는, 일련의 투여는 적어도 30분, 예를 들어 30분 동안 지속되고, 연속 3회의 투여를 포함하고, 그 사이의 중지기들은 바람직하게는 동일한데, 즉, 각각의 중지기는 15분의 중지(휴지)기이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 사용에 있어서, 에스케타민, 특히 에스케타민 염산염은 3번의 일회 투여(흡입 이벤트)로 이루어지는 30분 동안 지속되는 일련의 투여에 의해 건조 분말 에스케타민 조성물 또는 제제를 흡입함으로써 환자에 의해 폐로 자가-투여되는데, 각각의 흡입 이벤트는 3 또는 4 퍼프로 이루어지며, 각각의 퍼프는 건조 분말 조성물 또는 제제 중의 4mg의 에스케타민 명목(nominal) 투여량에 상응한다. 그러한 조성물 또는 제제는 하기의 실시예 2에 기재되어 있다. 그러한 각각의 흡입 이벤트(일회 투여) 사이에, 어떠한 흡입도 없는 중지기가 제공되며, 바람직하게는 약 15분 동안 지속되는 두번의 동일한 중지기가 있는데, 즉, 첫번째 일회 투여는 0 시간에 투여되고, 두번째 일회 투여는 약 15분 후에 투여되며, 세번째 투여는 30분에 투여된다. 이러한 시퀀스는, 정맥내 주입에 의한 선행기술의 테스트들에서 알려진 바와 같이, 항우울 효과를 갖는 수준에서 혈장 농도 주입을 제공하는 혈장 농도 프로파일을 얻을 수 있게 한다.
본 발명에 따르면, 용어 "케타민"은 라세믹 케타민 및 그의 거울상 이성질체들인 에스케타민 및 아르케타민을 포함하며, 이 둘은 유리 염기 및 그의 약학적으로 허용가능한 염이다.
바람직한 일 구체예에서, 케타민은 에스케타민이다.
바람직한 다른 구체예에서, 케타민은 라세믹 케타민이다.
바람직한 약학적으로 허용가능한 케타민 염은 염산염이다.
가장 바람직한 일 구체예에서, 본 발명의 조성물은 에스케타민 염산염을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은 라세믹 케타민 염산염을 포함한다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 사용에 있어서, 케타민, 특히 에스케타민 염산염과 같은 에스케타민은, 적어도 3번의 일회 투여와 같은 복수의 일회 투여(흡입 이벤트)로 이루어지는 일련의 투여에 의해 건조 분말 에스케타민 조성물 또는 제제를 흡입함으로써 환자에 의해 폐로 자가-투여되는데, 각각의 일회 투여 또는 흡입 이벤트는 1, 2, 3 또는 4 퍼프, 바람직하게는 3 또는 4 퍼프와 같은 다수의 퍼프로 이루어지며, 상기 일련의 투여는 흡입하지 않는 중지기(휴지기)를 두고 서로 분리된다. 바람직하게는, 일련의 투여는 적어도 30분, 예를 들어 30분 동안 지속되고, 연속 3회의 투여를 포함하고, 그 사이의 중지기들은 바람직하게는 동일한데, 즉, 각각의 중지기는 15분의 중지(휴지)기이다.
바람직하게는, 본 발명에 따른 사용에 있어서, 에스케타민 염산염과 같은 에스케타민은 3번의 일회 투여(흡입 이벤트)로 이루어지는 30분 동안 지속되는 일련의 투여에 의해 건조 분말 에스케타민 조성물 또는 제제를 흡입함으로써 환자에 의해 폐로 자가-투여되는데, 각각의 흡입 이벤트는 3 또는 4 퍼프로 이루어지며, 각각의 퍼프는 건조 분말 조성물 또는 제제 중의 4mg의 에스케타민 명목 투여량에 상응한다. 그러한 조성물 또는 제제는 하기의 실시예 2에 기재되어 있다. 그러한 각각의 흡입 이벤트(일회 투여) 사이에, 어떠한 흡입도 없는 중지기가 제공되며, 바람직하게는 약 15분 동안 지속되는 두번의 동일한 중지기가 있는데, 즉, 첫번째 일회 투여는 0 시간에 투여되고, 두번째 일회 투여는 약 15분 후에 투여되며, 세번째 투여는 30분에 투여된다. 이러한 시퀀스는, 정맥내 주입에 의한 선행기술의 테스트들에서 알려진 바와 같이, 항우울 효과를 갖는 수준에서 혈장 농도 주입을 제공하는 혈장 농도 프로파일을 얻을 수 있게 한다.
본 명세서에서 사용된 용어 "의약(medicine)"은 용어 "의약 제품(medicinal product)"과 호환적으로 사용될 수 있다. "의약" 및 "의약 제품"은 본 발명의 관점에서 필수적으로 동일한 의미를 갖는 것으로 이해되어야 한다.
용어 "치료저항성(treatment-resistant) 또는 난치성(treatment refractory) 우울증"(TRD)은 당분야에서 잘 알려져 있고, 통상적으로 알려진 항우울증 치료요법을 사용하여 적어도 두번의 선행된 적절한 항우울증 치료 시도들에 반응하지 않는 환자들의 우울증을 의미한다. 상기 용어는 일반적으로, 예를 들어 US8,785,500 및 US2015/0056308에 기재되어 있다.
용어 "양극성 장애"는 당분야에 잘 알려져 있고, 우울한 기간과 비정상적으로 상승된 기분의 기간을 야기하는 장애를 의미한다.
용어 "주요(major) 우울증"은 당분야에 잘 알려져 있고, 대부분의 상황에서 존재하는 적어도 2주의 저조한 기분으로 특징지워지는 장애를 의미한다.
일 측면에서, 본 발명의 조성물은 명목상의 단위 투여량 당 유리 염기로서 계산하여 2mg 내지 100mg의 케타민을 포함한다.
특정 일 구체예에서, 본 발명의 조성물은, 명목 단위 투여량 당 유리 염기로서 계산하여, 2mg 내지 60mg의 케타민, 특히 2mg 내지 40mg의 케타민, 예로서 3mg 내지 15mg의 케타민을 포함한다.
다른 구체예에서, 본 발명의 조성물은, 상기 조성물의 전체 중량에 대하여, 30 내지 95중량%의 탄화수소 증량제 및 0.2 내지 3중량%의 안정화제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 더 포함한다.
상기 조성물은 1-10㎛, 예로서 1-8㎛, 특히 3㎛의 d50, 0.2-5㎛의 d10, 및 3-35㎛의 d90을 갖는 케타민, 특히 에스케타민 염산염을 포함한다.
평균입자크기 d50은 ASPIROS 피더가 장착된 Sympatec HELOS 레이저 회절계를 사용하여 건조 분산으로 수행되는 레이저 회절 기술에 의해 수득되는 파라미터이다. 측정을 위하여, 원료 케타민, 특히 에스케타민 염산염은 시료 당 30mg의 총 함량으로 3.0bar의 압력으로 분산된다.
상기 조성물은 건조 분말 흡입기를 사용하는 투여를 위한 건조 분말 제제이다. 이 목적을 위하여, 통상적이고 전형적인 건조 분말 흡입기들이 사용될 수 있다.
상기 용어 "건조 분말(dry powder)"은 기술자들에게 알려져 있고, 당분야에서의 통상적인 의미에 따라, 흡입기의 작동 후에 환자가 흡입할 때 유체화되는 입자들의 고형 혼합물로서 이해되어야 한다.
본 발명에 따른 상기 용어 "명목 단위 투여랑(nominal unit dose)"은 일회 투여되어질 조성물 내에 존재하는(함유된) 케타민 용량을 나타낸다. 상기 명목 단위 투여량은, 하나의 캡슐 또는 블리스터 내의 일회 구획분과 같은 일회 단위 내에 함유된, 환자가 섭취하고자 하는 건조 분말의 측정된 투여량, 또는 복수회-투여량의 건조 분말 저장소로부터 전달을 위해 취해지는 일회 투여량일 수 있다.
상기 용어 "방출 투여량(emitted dose)"은 환자에 의한 흡입 후에 상기 장치에서 퇴출/배출되는 명목 단위 투여량의 비율을 나타낸다.
본 발명에 따른 사용을 위한 건조 분말 약학적 조성물 또는 제제는 약학적 첨가제들, 즉, 상기 조성물의 전체 중량에 대하여, 30 내지 95중량%의 탄화수소 증량제(담체) 및 0.2 내지 3중량%의 안정화제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 더 포함할 수 있다.
적합한 탄화수소 증량제(담체)는 락토오스, D-만니톨, 글루코오스 일수화물, 트레할로스, 특히 트레할로스 이수화물, 에리트리톨, 덱스트로스, 말토오스, 솔비톨, 또는 자일리톨일 수 있다. 특히 편리한 증량제는 락토오스 일수화물 또는 무수 락토오스와 같은 가공한 락토오스, 특히 적절한 입자 크기를 갖는 락토오스 일수화물이다. 적합한 입자 크기는 주요 거친 분획(특히 80㎛)으로서 d50 30-200㎛(Sympatec HELOS)를 갖는 것으로 규정된다. 적합한 락토오스 일수화물의 상업 등급들의 예들은 Lactohale 200(LH200), Lactohale 100(LH100) 및 Lactohale 200LP이다. 다양한 타입의 흡입기들은 그들의 작동을 위해 가장 적합한 락토오스 등급의 적절한 선택을 필요로 할 것이다. 그러한 선택은 기술자들의 통상적인 기술의 범위 내이다.
본 발명의 조성물 내에서의 증량제의 전형적인 양은, 상기 조성물의 전체 중량에 대하여, 30 내지 95중량%, 특히 30 내지 80중량%이다.
약학적 부형제/첨가제는 또한 안정화제(또한 강제 제어제-FCA로도 불림), 즉 부착 및 응집을 감소시키는 물질을 포함한다. 적합한 안정화제는, 예를 들어 마그네슘 스테아레이트, 레시틴, 및 류신과 같은 아미노산들이다. 특히 바람직한 안정화제는 마그네슘 스테아레이트이다.
안정화제는 소립자들 간의 약한 결합력을 "방해(disturb)"하여, 입자들이 분리된 상태를 유지하고, 소립자들의 자기-부착 및 만약 제제 내에 다른 입자들이 존재한다면 그러한 다른 입자들에 대한 부착을 감소시키고, 흡입기의 내부 표면에 대한 부착을 감소시키며, 또한 분말-분말 유동성의 유동 특성을 향상시키도록 돕는다.
상기 안정화제의 양은, 상기 조성물의 전체 중량에 대하여, 0.2-3중량%, 특히 0.8중량%이다.
본 발명에 따른 사용을 위한 조성물 또는 제제는 고전단 믹서에서 적합한 입자 크기의 증량제/담체를 안정화제와 혼합한 다음, 적합한 입자 크기의 케타민, 특히 에스케타민 염산염을 첨가하고, 다시 고전단 믹서에서 혼합함으로써 제조된다.
또는, 고전단 믹서에서 적합한 입자 크기의 케타민, 특히 에스케타민 염산염을 안정화제와 공-가공(혼합)한 다음, 증량제/담체를 첨가하고, 고전단 믹서에서 다시 혼합한다.
상기 조성물은 건조 분말 흡입기를 사용하는 투여를 위한 건조 분말 제제이다. 이 목적을 위하여, 통상적이고 전형적인 건조 분말 흡입기들이 사용될 수 있다.
상기 제제는 다음의 세가지 장치 카테고리에 의해 투여될 수 있다: 캡슐 내의 투여량과 같은 각 투여량이 사용 전에 장치 내에 로딩되는 일회-단위 투여량 흡입기; 복수회의 투여량을 갖는 건조 분말의 대량 공급물(bulk supply)이 장치 내로 사전 로딩되는 복수회-투여량 저장 흡입기; 및 복수의 일회 투여량이 블리스터 공동(cavity)과 같은 분리 구획들 내에 개별적으로 밀봉되어, 상기 장치가 작동되는 매회마다 배출되는 복수회-단위 투여량 흡입기. 복수의 일회 투여량이 블리스터 내에 밀봉되는 것과 같이 개별적으로 밀봉되어, 장치가 작동되는 매회마다 방출되는 복수회-단위 투여량 흡입기가 바람직하다.
상기에서 규정된 바와 같은 본 발명에 따른 사용을 위한 하나의 구체예에서, 폐 경로를 통한 투여를 위한 의약은 미리 측량되어 개별적으로 밀봉된 복수의 개별 명목 단위 투여량을 갖는 블리스터이다. 그러한 흡입기의 하나의 바람직한 예는 Diskus 타입 흡입기이다.
상기에서 규정된 바와 같은 본 발명에 따른 사용을 위한 다른 구체예에서, 폐 경로를 통한 투여를 위한 의약은 일회 명목 단위 투여량을 갖는 캡슐이다.
상기에서 규정된 바와 같은 본 발명에 따른 사용을 위한 다른 구체예에서, 폐 경로를 통한 일회 투여량의 투여를 위한 의약은 복수회-투여량 분말 레저부아(reservoir)이다.
본 발명에 따른 사용을 위한 조성물은 유리 염기로서 계산된 적어도 1.0mg의 케타민 투여량을 방출하고, 이는 1.2mg의 케타민 염산염에 상응한다.
본 발명에 따른 사용을 위한 조성물은 방출된 단위 투여량의 적어도 40%, 예로서 40 내지 50%, 특히 40 내지 60%, 특히 85%까지를 폐로 직접 국부적으로 전달하는 투여량 분획(fraction)을 제공한다.
방출 투여량은 흡입기로부터 방출되어 에어로졸로서 흡입기로부터 빠져나와서 환자가 이용가능한 명목 단위 투여량의 일부이다.
방출 투여량의 단지 일부만이 폐에 도달하고, 따라서 폐에 전달된 투여량(미세입자 투여량-FPD로도 불림) 또는 폐에 전달된 분획(미세입자 분획-FPF로도 불림)으로서 환자의 혈액을 순환한다. 일부는 구강인두 및 입 경로를 통해 위장관에 도달하여, 팽윤되고, 바람직하지 않은 일차 대사에 이용될 수 있다.
놀랍게도, 폐 투여를 위한 활성 물질의 고용량의 흡입 건조 분말 제제에 관한 잘 알려진 문제들에도 불구하고, 균일하고 안정적인 고용량 케타민, 특히 에스케타민 염산염 건조 분말 조성물은, 폐 경로를 통해 투여될 경우 환자의 순환 혈액 내에 치료적 케타민 수준, 즉 적어도 50 내지 100ng/ml, 예로서 70 내지 100ng/ml, 예로서 70 내지 80ng/ml, 예로서 100ng/ml의 케타민을 제공한다는 것이 밝혀졌다. 치료적 케타민 수준은 우울증, 특히 치료저항성 또는 난치성 우울증과 같은 주요 우울장애의 치료에 효과적인 혈액 내 수준을 의미하고, 이는 대상, 성별, 나이, 질병 심각도, 흡입기 종류에 따라 다를 수 있고, 케타민이 라세믹 케타민인지 거울상 이성질체 케타민인지에 따라 달라질 수 있다.
폐로 전달된 방출 투여량의 상기 분획은, 방출 투여량의 단지 15 내지 20%만 폐로 전달되는 것이 표준인 전형적인 흡입 조성물들과 비교 시, 놀랍게도 높은 것이다.
국부적으로 폐로 직접 전달된 방출 투여량의 분획(미세입자 분획-FPF로도 불림)은 잘 알려진 통상적인 방법들 및 분석들을 사용하여 결정될 수 있다. 그러한 방법들 및 분석들은 European Pharmacopeia 9.0, Chapter 2.9.18, Preparations for inhalation; Aerodynamic assessment of fine particles for determination of Fine Particle Dose에 기재된 것들 중 어느 것을 포함한다. 특히, Next Generation Pharmaceutical Impactor(NGI)(Ph. Eur. Apparatus E)가 공기역학적 입자 크기 분포(APSD)를 분석 및 제어하기 위해 사용될 수 있다. NGI 장치는 European Pharmacopeia 9.0의 333 페이지의 도 2.9.18.-12 및 2.9.18.-13에 나타나 있다.
방출 투여량 및 미세입자 투여량 및 분획(FPF 및 FPD)은 두가지 요소, 즉 제제 및 장치에 매우 의존적이다. 장치의 경우, 방출 투여량에 가장 차별적 요소는 저항성이다. 건조 분말 흡입기(DPI)의 저항성은 흡입 채널, 계량컵 및 공기 주입구의 설계에 따른 고유값이다. DPI들은 4kPa의 압력 강하를 생성하는데 요구되는 흡입 흐름에 관해 4개의 저항성 그룹들(저, 중, 중상, 고)로 분류될 수 있다. 이 값은 DPI로부터 방출된 투여량의 시험관내 특성에 대해 약전에 의해 추천되는 것이기 때문에 선택되었다. 추가적으로, 캡슐-기반의 DPI들은 캡슐 및 장치 내의 분말 보유에 제한이 있을 수 있다.
방출 투여량 테스트는 비교적 간단하다. 상기 장치는 필터 상에 측정된 투여량을 포획할 수 있는 샘플링 장치 내로 '발사(fired)'된다. 흡입된 제품의 공기역학적 입자 크기 분포는 다단계 케스케이드 밀착 기술, 즉 Next Generation Impactor(NGI)를 사용하여 측정된다. 활성 성분들의 회수량은 HPLC 분석에 의해 더 결정된다. 흡입기는 미리결정된 유속에서 테스트되고, 흡입기를 가로지르는 압력 강하는 Ph Eur과의 선상에서 4.0kPa이다.
효율적인 입자 포획은 1-7 단계들의 각각의 입자 수집 표면 및 MOC 및 예비-세퍼레이터 베이스를 코팅물질로 코팅함으로써 보장된다. 상기 예비-세퍼레이터의 중앙컵은 적절한 희석제로 충전된다.
흡입기를 가로질러 4kPa의 압력 강하를 생성하는 흐름 제어로 요구되는 시간동안 양방향 솔레노이드 밸브를 개방함으로써 NGI로 분말을 방출(일회의 분석에 대해 임팩터 당 n=1 작동 수)한 후에, 다음의 작동들이 수행된다:
Ⅰ. 단계 1 내지 7 및 MOC. 각 단계는 적절한 희석제로 세척(의약 물질의 추출)된다. Copley Gentle Rocker 상에 컵들이 로딩된 NGI 트레이를 10분 동안 부드럽게 흔든다.
Ⅱ. 마우스피스 어댑터. 어댑터 상에 침착된 흡입 분말을 적절한 희석제를 이용하여 정량 플라스크 내로 씻어내고, 10분 동안 초음파 처리한다.
Ⅲ. 유도 포트. 유도 포트로부터 침착된 흡입 분말을 적절한 희석제를 이용하여 정량 플라스크 내로 씻어내고, 10분 동안 초음파 처리한다.
Ⅳ. 예비 세퍼레이터. 이 컴포넌트로부터 침착된 흡입 분말을 적절한 희석제를 이용하여 정량 플라스크 내로 씻어내고, 10분 동안 초음파 처리한다.
임팩터의 각 단계로부터 최종적으로 수집된 시료들을 필터링하여 고성능 액체 크로마토그래피로 분석한다.
본 발명에 따른 사용을 위한 조성물은, 흡입에 의해 폐로 직접적으로 폐 투여된 후에 40분 동안 대략 50 내지 100ng/ml의 케타민 혈장 농도를 달성할 수 있는, 적절한 케타민, 특히 에스케타민 염산염 약동력학적 프로파일을 갖는다. 상기 혈장 농도는 항우울 효과에 상응한다. 상기 시간 동안 상기 농도를 유지하는 것은, 우울증에 효과적이고 잘 견딜수 있는 것으로 알려진 40분간 정맥내 주입과 유사하다.
본 발명은 하기 실시예들을 참조하여 설명될 것이나, 하기 실시예들은 제한을 의도하는 것은 아니다.
실시예
일반 제조 공정:
락토오스 일수화물 및 마그네슘 스테아레이트의 합계량을 0.25mm 메쉬를 통해 체질하고, 고전단 믹서에서 3분 동안 혼합한다. 얻어진 혼합물을 0.5mm 메쉬를 통해 활성 물질을 체질하고, 고전단 믹서에서 5분 동안 혼합한다.
정전하를 제거하기 위해, 상기 공정 동안 대전방지 PE 백들을 사용한다.
진공 충전 공정(블리스터):
블리스터 충전을 위해 진공-드럼 기술 투여량 형성 공정이 사용된다. 상기 블리스터의 공동은 15 내지 45mm3(특히 약 30mm3) 범위의 부피이다. 공동 내로 충전되는 분말은 10-30mg(특히 23mg)의 양이다.
상기 공정 동안에, 진공-드럼 장치의 파라미터들은 다음과 같다:
진공 압력: -0 - 500 mBar, 특히 50 - 400 mBar
유동화(fluidization) 압력: -0.1 - -0.4 Bar
유동화 시간: 50 - 2000 ms, 특히 50 -300 ms
충전 시간: 50 - 700 ms, 특히 50 - 400 ms
밀봉 시간: 100 - 600ms
충전된 블리스터들의 밀봉 테스트는 진공 하에서 수행된다.
마지막으로, 상기 블리스터 스트립들은 흡입기 내로 감겨진다.
충전 공정(캡슐):
충전될 캡슐들은 아래로 폐쇄된 말단들을 갖는 소켓들 내에 놓여진다. 공급기(dosator)로부터 분말이 방출되어 직접 캡슐들에 도달된다. 캡슐들 내로 충전되어질 상기 분말은 공급기 내에 위치하다가, 상기 캡슐들 내로 탬핑(tamped)되어 방출될 수 있다.
상기 공정 동안에, 캡슐 충전 장치의 파라미터들은 다음과 같다:
회전: 1- 70 rpm
탬핑 높이: 1 - 10mm
공급기 높이: 1 - 250mm
마지막으로, 충전된 캡슐들은 흡입기 내에 장착된다.
블리스터 및 캡슐용 케타민 건조 흡입 분말
상기한 일반 공정에 따라 0.9kg 규모의 하기 조성물들이 제조되었다.
실시예 1
성분 함량(mg/unit)
에스케타민 염산염 3.45(에스케타민 2.99mg에 상응)
락토오스 일수화물 LH200 LP 19.16
마그네슘 스테아레이트 0.39
실시예 2
성분 함량 (mg/unit)
에스케타민 염산염 4.61(에스케타민 4mg에 상응)
락토오스 일수화물 LH200 LP 18.20
마그네슘 스테아레이트 0.18
실시예 3
성분 함량 (mg/unit)
에스케타민 염산염 5.06 (에스케타민 4.39mg에 상응)
락토오스 일수화물 LH200 LP 17.581
마그네슘 스테아레이트 0.359
상기 조성물들은 Ph.Eur.2.9.40의 요건에 따라 균일한 것으로 확인되었다. 평균 에스케타민 염산염 함량(n=10)은 92.5%-107.5% 범위의 명목 투여량이었다.
상기 공정은 1.8kg 규모로 확대될 수 있음이 확인되었다.
본 발명에 따른 조성물의 실시예 1, 2 및 3의 조성물들에 대한 공기역학적 입자 크기 분포(APSD) 테스트
분말 흡입기에 대한 절차에 따라, 본 발명의 실시예 1, 2 및 3의 조성물들을 Next Generation Pharmaceutical Impactor(NGI)(Ph. Eur. Apparatus E)를 사용하여 테스트하였다.
상기 테스트의 결과는 하기 표 1 및 도 1(실시예 1), 도 2(실시예 2) 및 도 3(실시예 3)에 나타나 있고, 도면에서 위쪽 다이어그램은 전체 NGI에 대한 APSD 데이터를 나타내고, 아래쪽 다이어그램은 단계 1-7 및 MOC에 대한 APSD 데이터를 나타낸다. 하기 약어들이 상기 테스트의 결과에 대해 사용되었다.
MA - 마우스 어댑터(mouth adapter)
T- 유도 포트(induction port)
PS - 예비-세퍼레이터(Pre-separator)
S1-S7 - NGI 단계들
MOC - 마이크로-오리피스 수집기(micro-orifice collector)
ISM - 임팩터 크기 질량(Impactor sized mass); 크기를 벗어난 부분들을 제외하고 임팩터에 주입되는 질량
MMAD (㎛) - 질량 중앙값 공기역학적 지름(mass median aerodynamic diameter). 입자의 50질량%가 더 크고, 50%가 더 작은 지름으로 규정됨.
GSD - 기하 표준편차(geometric standard deviation). 공기역학적 입자 크기 분포의 확산의 측정
FPF - 미세 입자 분율(fine particle fraction)(%)
FPD - 미세 입자 투여량(fine particle dose)
[표 1] NGI 침착 데이터
Figure pct00001
상기 수득된 결과들은 기대한 품질 특성들을 갖는 제품을 보여주었다.
본 발명의 조성물은 적절한 균질성 및 다음과 같은 매우 고수준의 미세 입자 분획을 나타내었다:
FPF > 49%, FPD 1.0 mg; 방출된 투여량: 2.3 mg, 실시예 1
FPF > 47%, FPD: 1.7 mg; 방출된 투여량: 3.6 mg, 실시예 2, 및
FPF > 44%, FPD: 1.6 mg; 방출된 투여량: 3.9 mg, 실시예 3.
캡슐용 에스케타민 건조 흡입 분말
상기한 일반 공정에 따라 0.9kg 규모의 하기 조성물들이 제조되었다.
실시예 4
성분 함량(mg/unit)
에스케타민 염산염 5.00(에스케타민 4.34mg에 상응)
락토오스 일수화물 LH200 LP 19.8
마그네슘 스테아레이트 0.2
실시예 5
성분 함량 (mg/unit)
에스케타민 염산염 10.00(에스케타민 8,67mg에 상응)
락토오스 일수화물 LH200 LP 39.6
마그네슘 스테아레이트 0.4
실시예 6
성분 함량 (mg/unit)
에스케타민 염산염 20.00(에스케타민 17.34mg에 상응)
락토오스 일수화물 LH200 LP 79.2
마그네슘 스테아레이트 0.8
본 발명의 실시예 4, 5, 및 6의 조성물들에 대한 공기역학적 입자 크기 분포(APSD) 테스트
분말 흡입기를 위한 절차에 따라, 본 발명의 실시예 4, 5, 및 6의 조성물들을 Next Generation Pharmaceutical Impactor(NGI)(Ph. Eur. 장치 E)를 사용하여 테스트하였다.
테스트의 결과는 하기 표 2 및 도 4(실시예 4), 도 5(실시예 5) 및 도 6(실시예 6)에 나타내고, 도면에서, 위쪽 다이어그램은 전체 NGI에 대한 APSD 데이터를 나타내고, 아래쪽 다이어그램은 단계 1-7 및 MOC에 대한 APSD 데이터를 나타낸다.
[표 2] NGI 침착 데이터
Figure pct00002
상기 수득된 결과들은 기대한 품질 특성들을 갖는 제품을 보여주었다.
본 발명의 조성물은 적절한 균질성 및 다음과 같은 매우 고수준의 미세 입자 분획을 나타내었다:
FPF > 59%, FPD 2.4 mg; 방출된 투여량: 4.2 mg, 실시예 4
FPF > 54%, FPD: 3.9 mg; 방출된 투여량: 7.1 mg, 실시예 5, 및
FPF > 51%, FPD: 7.9 mg; 방출된 투여량: 16.5 mg, 실시예 6.
본 발명의 건조 분말 약학적 조성물은 명목 투여량의 97% 까지, 예로서 85%까지의 방출된 에스케타민 염산염을 제공하고, 그리고 방출된 에스케타민 투여량에 대한 적어도 40%의 미세 입자 분획(폐로 전달된 분획)을 제공한다.
실시예 7
건강한 자원자들에게 흡입된 에스케타민 건조 분말의 약물동력학
실시예 2의 에스케타민 염산염 건조 분말 제제를 건강한 자원봉사자들에게 폐로 투여, 즉 건조 분말 흡입기를 사용하여 폐로 직접 투여(자가-투여)하였다.
건조 분말 제제의 일회 퍼프는 에스케타민 유리 염기 4mg에 해당하는 에스케타민 염산염 4.6mg과, 부형제로서 18.22mg의 락토오스 일수화물 및 0.18mg의 아그네슘 스테아레이트를 함유하였다.
일회 투여는 1 내지 6 퍼프, 즉 4 내지 24mg의 에스케타민 유리 염기 명목 투여량으로 이루어지는 흡입 이벤트였다.
원-센터 단일 증가 투여량으로 설계된 본 연구의 A 파트에서, 의약은 18명의 건강한 자원봉사 대상자들에게 매일 1회의 단일 투여량(single dose)(최대 연속적인 6 퍼프)으로 전달되었다. 대상자들은 6 코호트로 나뉘었고, 각각의 코호트는 단일 투여(흡입 이벤트(inhalation event))에서 1, 2, 3, 4, 5 또는 6 퍼프를 흡입하였다.
에스케타민 및 에스케타민 농도의 결정을 위한 혈액 샘플들의 수집 및 약물동력학적 파라미터들의 계산은 테스트 개시 후 24 시간까지 수행되었다.
본 연구의 목적은 40분 동안 0.20mg/kg의 정맥내 주입에 의한 항우울 효과를 달성하기에 충분한 혈장 농도와 유사한 혈장 농도를 수득하는데 필요한 퍼프의 양을 결정하기 위한 것이었다. 선행문헌의 데이터에 기초하면, 이는 40분 동안 약 60 내지 100ng/ml의 주입에서의 농도에 상응하는 것으로 예상할 수 있다. 또한, 본 연구는 향정신적 부작용 및 해리 효과를 유도하는 중요 요소로 여겨지는 혈장 농도의 예리한 피크를 피하도록 해주는 퍼프 수를 결정하는 것을 목적으로 한다.
본 테스트의 A 파트의 결과는 도 7에 나타내었고, 이는 실시예 2의 건조 분말 조성물의 다양한 단일 투여들의 투여 후의 시간에 따른 에스케타민 혈장 농도를 보여준다. 도면에 나타난 바와 같이, 항우울 효과를 위해 충분한 혈장 에스케타민 농도를 예리한 피크 없이 달성하도록 해주는 퍼프 수는 1 내지 4 퍼프인 것으로 확인되었고, 이는 4 내지 16mg의 에스케타민 유리 염기 명목 투여량에 상응한다.
따라서, 1 내지 4 퍼프로 이루어지는 단일 투여(흡입 이벤트)를 본 테스트의 다음 B 파트를 위해 선택하였다.
본 연구의 B 파트에서, 실시예 2의 조성물을 4 코호트로 나누어진 12명의 건강한 자원봉사 대상자들에게 각 코호트 당 30분 동안 단일 투여(흡입 이벤트)를 3번 수행하는 것으로 구성되는 투여 시퀀스로, 1일 4번의 다른 단일 투여들(즉, 각 각 1, 2, 3 또는 4 퍼프로 이루어지는 각각의 단일 투여)로 투여하였다. 흡입 이벤트들 사이에, 15분의 중지기가 있었고, 즉, 첫번째 단일 투여는 0분에 투여되었고, 두번째 단일 투여는 15분에 투여되었고, 세번째 단일 투여는 30분에 투여되었다.
B 파트의 목적은 건강한 대상자들에게 서로 다른 투여 계획에 따른 에스케타민의 약물동력학적 특성들을 조사하고, 40분의 정맥내 주입과 유사한, 시간에 따른 적절한 혈장 농도를 달성할 수 있게 하는 투여 계획을 결정하기 위한 것이다.
본 테스트의 B 파트의 결과는 도 8에 나타내었고, 이는 30분 동안 일련의 3번의 단일 투여들로 실시예 2의 건조 분말 조성물의 다양한 단일 투여량의 투여 후의 시간에 따른 에스케타민 혈장 농도를 보여준다. 도 8은 또한 40분 동안 0.2mg/kg의 정맥내 주입 후의 에스케타민 혈장 농도의 시뮬레이션(굵은 검은선들 사이의 영역)을 보여준다.
도 8에서 알 수 있듯이, 3 또는 4 퍼프로 이루어지는 3번의 단일 투여들의 투여 시퀀스에 의해 항우울 효과에 상응하는 수준의 에스케타민 정맥내 주입과 상당히 유사한 혈장 농도 프로파일을 얻을 수 있었다.
본 연구의 A 파트 및 B 파트 모두에서, 정신과의사에 의해 부작용이 모니터링 및 분석되었다. 부작용의 요약은 도 9에 나타내었다. 도면에서 알 수 있듯이, 심각한 부작용은 전혀 관찰되지 않았고, 모든 부작용은 가볍거나, 가끔 보통 정도인 것으로 분석되었다. 향정신 효과는 일시적인 것으로, 투여 후 최대 30분까지 지속되었다. 부작용 또는 독성에 기인한 중단은 없었다.
상기한 내용은 에스케타민의 폐 투여, 즉 폐로 직접 투여하는 것은 환자에 의한 편리한 자가-투여에 의해 우울증, 특히 TRD를 치료하기 위한 유망한 방법임을 보여준다. 혈장 농도 프로파일은 상당히 고르고, 목표 프로파일과 일치하며, 만성적 투여에 대해서도 안전하다.
본 발명에 따른 약학적 조성물의 전자적으로 관리된 투여를 위한 시스템은 의약저항성 우울증의 치료법에 사용되는 건조 분말 흡입기와 관련된 비제한적 구체예에서 개시된다.
본 발명에 따른 흡입기를 이용한 약학적 조성물의 전자적으로 관리된 비경구 투여를 위한 시스템은 디지털 통신 수단, 인증된 엔티티(authorised entity)를 위한 제어 터미널, 및 약학적 조성물의 투여를 위한 흡입기를 포함한다. 바람직하게는, 흡입기는 흡입기의 내부 관점에서 투여 프로세스를 특징짓는 적어도 하나의 물성을 측정하기 위한 센서들을 구비할 수 있고, 또한 상기 시스템은 측정된 물성값을 변환하여 그 값을 투여 과정의 품질(quality) 측정값으로 변환하도록 구성되는 프로세싱 스테이션을 포함할 수 있다.
도 11에 도시된 시스템의 구체예에서, 시스템(1)은 다음의 몇몇 노드(node)들을 포함한다: 인증된 개체를 위한 제어 터미널(100), 프로세싱 스테이션(200) 및 약학적 조성물의 투여를 위한 흡입기(400)와 함께 환자의 모바일 기기(300).
통신 수단은 상기 시스템 노드들 간에 통신 링크, 바람직하게는 TLS/SSL 암호화 프로토콜을 사용하는 안전하게 암호화된 통신 링크를 확립할 수 있는 통신 시스템의 구성요소들로서, 화살표들에 의해 상징적으로 도시된다.
통신 수단은 시스템의 노드들 간에 메시지 프레임들을 전송할 수 있는, 당분야에 알려진 디지털 통신을 위한 임의의 표준 통신 수단일 수 있으며, 이는 케이블, 무선, 인터넷 통신 프로토콜 TCP/IP를 보조하는 그라운드 또는 위성 통신 시스템을 포함한다. 상기 통신 수단은 또한 NFC, 블루투스 등과 같은 근접통신 시스템을 포함한다. 이들은 환자의 모바일 기기(300)와 흡입기(400) 사이의 통신 링크를 확립하는데 특히 적합하다.
상기 모바일 기기(300)는 모바일폰, 태블릿, 전자 시계, 사용자 인터페이스, 메모리, 프로세싱 수단 및 통신 수단을 갖는 밴드 또는 임의의 다른 소형 또는 웨어러블 기기이다.
본 발명의 제1 구체예에서, 제어 터미널(100)은 인증된 엔티티와 제어 터미널(100)의 상호작용을 가능하게 하는 사용자 인터페이스를 구비한 컴퓨터 터미널이다. 상기 인증된 엔티티는 본 발명에 따른 시스템(1)의 일부인 흡입기(400)의 사용으로 구현될 필요가 있는 환자에 대한 특정 치료를 선택한 의사일 수 있다. 그러나, 상기 인증된 엔티티는 또한 지역 건강 케어 시스템 내의 기관 또는 다수의 기관들일 수 있다. 예를 들어, 상기 인증된 엔티티는 정기적인 처방을 발행함으로써 환자에 대한 치료를 선택하는 의사, 환자에게 흡입기를 지급할 약국에서 일하는 약사, 또는 상기 약학적 조성물이 로딩된 흡입기들을 제조하는 제약회사를 포함할 수 있다. 상기 인증된 엔티티의 공통적 특징은, 상기 엔티티 내의 적어도 한 사람은 흡입기(400) 내에 분포된 약학적 조성물을 사용하는 치료요법에 대해 특정의 확인된 환자를 지정하기 위한 인증을 갖고 있고, 투여 계획(11) 및 환자의 모바일 기기(300)에 할당하기 위한 인증 토큰(12)으로 제어 신호(5)를 생성하는 적어도 하나의 터미널이 있다는 것이다. 바람직하게는, 상기 인증 엔티티는 한 사람, 예를 들어 처방전을 발행하는 의사일 수 있으나, 상기에 기재된 기능을 하는 분포된 인증 엔티티도 동일하게 가능하다.
도 12는 제어 신호(5)를 나타내고, 상기 제어 신호(5)는 투여 계획(11)이 환자에 대해 선택될 때 생성된다. 상기 제어 신호(5)는 투여 계획(11) 및 인증 토큰(12)에 의한 제어 신호의 고유의 확인(identification) 데이터(10) 및 안전 블록(13)을 포함한다. 투여 계획(11)에 상응하는 데이터 및 모바일 기기(300)를 위한 인증 토큰(12) 모두를 생성함으로써, 상기 인증 엔티티가 상기 모바일 기기(300)와만 통신하는 것이 요구되기 때문에 상기 시스템(1)은 단순화된다. 인증 엔티티가 추가적으로 직접 의료 기기(400)와 통신할 필요는 없다. 투여 계획(11)에 상응하는 데이터 및 인증 토큰(12)이 동일 신호 내에서 제공됨으로써, 단지 하나의 신호(5)만이 요구되기 때문에 상기 시스템(1)은 단순화된다.
상기 확인 데이터(10)는 제어 신호(5)의 ID 코드 또는 시간 스탬프를 포함하는 신호 ID 헤더, 제어 신호의 일련 번호, 처방전 번호 등일 수 있다. 상기 확인 블록(10)의 일차적 기능은 제어 신호(5)의 생성 이벤트를 특유하게 확인하는 것이다.
상기 투여 계획(11)은 제어 신호(5)의 일부이고, 이는 환자에게 처방된 약학적 조성물 및 투여 파라미터들을 확인한다. 상기 투여 계획(11)은 단순히 승인된 표준 치료요법의 식별자, 또는 약학적 조성물, 투여 요법, 투여량 등을 지시하는 데이터 세트일 수 있고, 또는 투여 계획이 환자의 치료 요구에 따라 맞춤화될 때 약학적 조성물을 확인하는 데이터 세트일 수 있다. 바람직하게는, 상기 제어 터미널(100)은 승인된 범위 내에서 투여 계획의 맞춤화된 파라미터들을 크로스 체크하는 크로스 체크 기능을 구비한다.
인증 토큰(12)은 제어 신호에 고유한 제어 신호의 일부이고, 환자에 의한 처방된 약학적 조성물의 사용에 대한 승인을 나타낸다. 이는 승인을 하기 위한 고유의 일련번호 또는 해쉬일 수 있다. 상기 인증 토큰은 순수 전자 코드일 수 있고, 또는 모바일 기기에 의해 판독가능한 인시그니아(insignia)를 구비한 스티커 또는 태그의 물리적 형태를 가질 수 있고, 예를 들어 3D 코드, 2D 코드, QR 코드, NFC 태그일 수 있다. 따라서, 인증 토큰(12)은 제어 신호(5)와는 별개로 제공될 수 있다.
상기 안전 블록(13)은 제어 신호(5)의 무결성(integrity)을 확인해주고 상기 제어 신호(5)를 생성한 인증 엔티티를 확인해주는 데이터를 포함한다. 이는 제어 신호(5)를 생성한 인증 엔티티의 디지털 인증서를 포함하는 블록, 및 상기 디지털 인증서를 사용하여 제어 신호(5)에 대해 생성된 해쉬 블록일 수 있다.
바람직하게는, 상기 제어 신호(5)는 암호화되고, 상기 통신 수단은, 예를 들어 알려진 프로토콜 및 암호화 계획을 사용하여 안전한 통신 채널들을 구현한다.
상기 제어 신호(5)는 단일의 데이터 패킷/메시지 또는 상기한 바와 같은 무결성 및 기능성을 제공하는 방식으로 링크된 메시지들일 수 있다. 예를 들어, 상기 투여 계획(11)은 흡입기(400)의 메모리에 저장된 그들 각자의 식별자들을 갖는 다수의 다른 표준 투여 계획들 중 하나일 수 있고, 의사에 의해 생성된 제어 신호(5)는 적용되어질 투여 계획들을 지정하는 단지 하나의 식별자를 포함한다. 대안적으로, 제어 신호(5)는 의사에 의해 발행된 처방전에 기초하여 약사에 의해 생성되고, 이는 투여 계획의 식별자 및 흡입기 내의 약학적 조성물의 제조에 책임이 있는 제약회사에 의해 발행된 인증 토큰을 포함한다.
의사가 본 발명에 따른 흡입기를 통해 약학적 조성물로 치료하기 위한 환자를 지정하고, 투여 계획이 선택된다. 이로써, 제어 신호(5)의 제1 요소가 생성된다. 이때, 의사는 약국에서 구입될 흡입기(400)에 대한 처방전을 발행할 수 있고, 또는 흡입기(400)를 환자에게 제공할 수 있다. 흡입기(400)가 환자에게 제공될 때, 인증 토큰(12)이 환자의 모바일 기기(300)에 할당된다. 또는, 인증 토큰(12)은 의사에 의해 흡입기(400)에 대한 처방전이 발행될 때 환자의 모바일 기기(300)에 할당된다.
모바일 기기(300)에 대한 인증 토큰(12)의 할당은 인증 토큰(12)을 모바일 기기(300)의 메모리로 전송하는 단계를 포함한다. 이러한 전송은, 예를 들어 모바일 기기(300)의 소프트웨어에 의해 추후에 해독되어 모바일 기기(300)의 메모리에 저장되는, 제약회사에 의해 생성된 인증 토큰을 갖는 QR 코드를 모바일 기기의 카메라에 의해 스캐닝함으로써, 몇몇 형태를 가질 수 있다. 또한, 모바일 기기(300)로의 인증 토큰(12)의 할당은 제어 신호(5)를 생성한 인증 엔티티에 대한 모바일 기기(300)의 확인 데이터와 함께 인증 토큰(12)을 전송하는 단계를 포함한다.
상기 할당 단계들을 수행하기 위해, 환자의 모바일 기기(300)는, 인증 토큰(12)을 모바일 기기의 메모리로 전송하는 것을 가능하게 하고, 또한 모바일 기기(3OO) 확인 데이터를 갖는 인증 토큰(12)이 제어 신호(5)를 생성할 책임이 있는 인증 엔티티의 프로세싱 스테이션(200)과 통신하는 것을 가능하게 하는 소프트웨어 애플리케이션을 구비할 필요가 있다. 상기 프로세싱 스테이션(200)은 모바일 기기의 확인 데이터를 사용하여 모바일 기기(300)에 인증 토큰(12)을 할당하여, 모바일 기기(300)를 인증 토큰(12)과 연결한다. 상기 프로세싱 스테이션(200)은 모바일 기기(300)로의 인증 토큰(12)의 할당에 대한 확인을 생성하고, 이 확인을 다시 모바일 기기(300)로 전송한다. 모바일 기기(300)는 또한 모바일 기기(300)로의 인증 토큰(12)의 할당에 대한 확인을 프로세싱 스테이션(200)으로부터 수신하도록 구성된다.
본 발명에 따른 흡입기(400)는 통신 유닛(401), 시계를 포함하는 프로세싱 유닛(402), 제어된 차단 유닛(403), 메모리 유닛(404), 약학적 조성물 저장소(410) 및 약학적 조성물 투여 유닛(411)을 포함한다. 도 14에 도시된 바와 같이, 흡입기(400)는 바람직하게는 약학적 조성물의 투여 과정의 물성을 측정하도록 구성된 센서를 구비하는 측정 유닛(405)을 구비한다. 상기 센서 유닛(405)은 마이크로폰을 포함할 수 있고, 측정된 물성은 음파의 진폭일 수 있다. 상기 마이크로폰은 건조 분말 약학적 조성물이 흡입 동안에 공기와 혼합되어지는 혼합 챔버 내에 위치할 수 있다.
상기 흡입기(400)는 약학적 조성물이 미리 로딩된 기기로서, 미리결정된 투여량으로 약학적 조성물을 투여하도록 구성된다. 바람직하게는, 흡입기(400)는 밀봉된 흡입기이다. 이는, 약학적 조성물을 위한 저장 유닛(410)의 내용물을 재충전하거나 개방하거나 변형하는 것을 허용하지 않는다는 것을 의미한다.
흡입기(400)를 제공받고 환자의 모바일 기기(300)에 인증 토큰(12)을 할당받은 환자는 모바일 기기(300)에 할당된 인증 토큰(12)을 흡입기(400)에 등록한다. 모바일 기기(300)에 할당된 인증 토큰(12)의 등록은 환자의 모바일 기기(300)에 할당된 인증 토큰(12)을 흡입기(400)의 메모리 내로 전송하는 것을 의미한다. 대안적으로, 흡입기(400)는 인증 토큰(12)이 환자의 모바일 기기(300)에 할당되었다는 확인을 등록한다. 이는 흡입기(400)와 모바일 기기(300) 사이의 통신 채널을 확립하는 통신 수단을 통해 이루어질 수 있다. 바람직하게는, 상기 통신 채널은 근접 또는 근거리 통신 채널이고, 상기 통신 채널은 모바일 기기(300)와 흡입기(400) 사이의 거리 측정을 가능하게 한다.
모바일 기기(300)에 할당된 인증 토큰(12)이 흡입기(400)에 등록된 것에 응답하여, 흡입기(400)는 투여 계획(11)을 진행한다. 투여 계획을 진행한다는 것은 흡입기(400)가 투여 계획(11)을 활성 투여 계획으로 되도록 하여 투여 계획(11)에 의해 지시된 시간창에서 약학적 조성물의 투여량을 투여하게 한다는 것을 의미한다. 투여 계획에 따르기 위해서, 흡입기(400)는, 저장소(410)로부터 투여 유닛(411)으로의 약학적 조성물의 투여량의 전달을 효과적으로 차단하고, 프로세싱 유닛(402)으로부터의 제어 신호를 수신함에 따라 저장소(410)로부터 약학적 조성물의 투여량을 투여 유닛(411)으로 전달하게 하는 제어된 차단 수단(403)을 구비한다.
상기 차단 수단(403)은, 차단 위치에서, 저장소(410)로부터 투여 유닛(411)으로 약학적 조성물의 투여량을 전달하는 것을 차단하는, 예를 들어 밸브, 핀, 볼트, 릴레이(relay), 키(key), 통상적으로 폐쇄된 스위치 또는 임의의 형태의 액튜에이터를 포함하고, 제어 유닛(402)으로부터의 제어 신호에 응답하여 약학적 조성물의 투여를 가능하게 하는 개방 위치에 위치할 수 있다. 상기 차단 수단(403)은 활성 투여 계획(12)에만 따라서 통상적으로 폐쇄(통상적으로 폐쇄형) 및 개방된다. 상기 제어된 차단 수단(403)은 저장소(410)로부터 투여 유닛(411)으로의 건조 분말 약학적 조성물의 투여량의 전달을 차단하는 구동 유닛 및 활성 작동 부재(active actuating element)를 포함할 수 있다. 차단 상태에서 상기 작동 부재는 저장소(410)로부터 투여 유닛(411)으로의 상기 약학적 조성물의 투여량의 전달을 차단할 수 있고, 개방 위치에서는 제어 유닛(402)으로부터의 제어 신호에 응답하여 상기 약학적 조성물의 투여를 가능하게 한다. 프로세싱 유닛(402)으로부터의 제어 신호를 수신함에 따라, 상기 작동 부재는 개방 상태로 이동하여 상기 약학적 조성물의 투여를 가능하게 할 수 있다.
또한, 흡입기(400)는, 할당된 인증 토큰(12)을 갖는 환자의 모바일 기기(300)의 존재 하에, 제어된 차단 수단(403)이 투여 계획(11)에 따라서만 저장소(410)에 저장된 약학적 조성물의 투여를 가능하게 하는 방식으로 구성된다. 환자의 모바일 기기(300)의 존재라 함은, 모바일 기기(300)가 흡입기(400)의 근처, 즉 이들 두 기기들 사이의 거리가 10미터 미만, 바람직하게는 5미터 미만, 가장 바람직하게는 2미터 미만에 있는 것으로 이해될 수 있다. 인증 토큰(12)을 갖는 모바일 기기(300)를 제공하고, 모바일 기기(300)가 존재하도록 함으로써, 상기 시스템(1)은 환자에게 스스로 직접 의료 기기(400)에 증명할 것을 요구하는 시스템보다 더 안전적이다. 이는, 단지 의료 기기(400)의 존재를 요구하기 보다는, 약학적 조성물이 모바일 기기(300)가 존재할 때에만 투여될 수 있기 때문이다. 그 결과, 상기 시스템(1)은, 예를 들어 인증되지 않은 사람이 의료 기기(400) 및 환자의 암호를 갖고 있을지라도 안전하다.
따라서, 상기 흡입기(400)는 흡입기(400)의 근처에 모바일 기기(300)의 존재를 크로스체크하도록 구성된다. 이는, 예를 들어 근거리 통신 수단을 사용하여, 다수의 방법에 의해 달성될 수 있다. 이러한 해결수단에 있어서, 흡입기(400)와 모바일 기기(300) 사이의 통신 수단의 부재라 함은, 이들 두 기기들의 구간 위치가 벗어나 있어서, 이들 두 기기 사이의 거리가 기대하는 것보다 더 먼 것으로 이해된다.
또는, 상기 흡입기(400)는 능동적으로 또는 수동적으로 흡입기(400)와 모바일 기기(300) 사이의 거리를 결정하는 거리계, 예를 들어 레이저 거리계, 음형 거리계, 시간 지연 측정시스템, 상전이 거리계 등을 구비한다.
모바일 기기(300)와 흡입기(400) 사이의 거리가 규정된 한계보다 더 크면, 이는 약학적 조성물의 투여를 위한 조건들 중 하나가 누락되는 것이며, 따라서 프로세싱 유닛(402)은 제어 신호를 상기 제어된 차단 수단(403)으로 전송하지 않으며, 이로써 약학적 조성물의 투여가 가능하지 않게 된다. 상기 약학적 조성물의 투여는 다음의 두가지 조건들이 충족될 때에만 가능하다:
a) 제어 유닛(402)의 시계는 활성 투여 계획(11)에 따른 투여량의 투여의 시간창 내에 속하는 시간을 나타내고,
b) 할당된 인증 토큰(12)을 갖는 환자의 모바일 기기(300)는 흡입기(400) 근처에 있다.
본 발명에 따른 시스템(1)은 상기 두가지 조건들을 조합함으로써, 약학적 조성물의 남용 및 오용을 제어하기 위한 효과적인 방법을 제공한다. 우선, 인증 토큰(12)을 환자의 모바일 기기(300)에 할당함으로써, 인증된 사람에 의해서만 흡입기(400)가 활성화될 수 있다. 이는, 상기 인증된 사람과 모바일 기기를 감정적 수준에서 강하게 연결하는 것으로 관찰된 새로운 현상의 사실에 기인한다.
도 14에 도시된 바와 같이, 바람직하게는, 흡입기(400)는 약학적 조성물의 투여 과정의 물성을 측정하도록 구성된 센서를 구비한 측정 유닛(405)을 구비한다. 상기 투여 과정 동안의 흡입기(400) 내에서 측정된 상기 약학적 조성물 투여 과정의 물성은 공기압, 음향 강도, 진도 또는 이들 물성의 임의의 조합이다. 흡입기 내에서 일어나는 내부의 물리적 과정에 대한 이러한 측정은, 투여량이 투여되었음을 확인하는 정보 및 투여 과정의 품질, 즉 투여 과정이 정확한지 또는 실패한 것인지에 대한 정보를 얻을 수 있게 한다. 투여량이 투여되었다는 사실에 대한 정보 및 투여 과정의 품질에 대한 정보는, 상기 약학적 조성물이 환자에 의해 공기 흡입에 의해 실행될 때의 건조 분말 흡입기들에서의 경우이기 때문에, 투여 계획에 대한 환자의 순응도 및 상기 투여 과정이 환자의 능동적인 참여를 요구할 때에 환자의 수행 품질을 분석할 수 있는 가치있는 정보이다. 그러한 과정의 품질은 투여량을 취할 때 환자에 의해 생성되는 기류(airflow)에 의존한다.
투여 과정 동안에 모아진 데이터는 인증된 엔티티의 프로세싱 스테이션(200)으로 전송된다. 상기 프로세싱 스테이션(200)은 측정된 물성을 나타내는 변환 데이터를 상기 투여 과정의 품질 측정값으로 변환하도록 구성된다. 바람직하게는, 상기 품질 측정값은 0 또는 1과 같은 추상적 지수의 값, 또는 0 내지 10의 자연수로 구성된 등급, 또는 상기 투여 과정의 품질을 나타낼 수 있는 임의의 다른 측정값이다. 이 값은, 시간 영역, 주파수 영역 또는 임의의 적합한 변환에서의 물성 또는 물성들의 측정값들에 의해 주어지는, 단일 변수 또는 다중 변수, 미분방정식 또는 방정식 세트에 기초한 함수에 기초하여 계산될 수 있다.
바람직하게는, 상기 품질 측정값은, 시간 영역 또는 주파수 영역에서 측정된 물성을 나타내는 패턴에 상기 품질 측정값을 할당하도록 하는 추단 관찰(heuristic observations)에 기초하여 선택된다. 바람직하게는, 추단 관찰의 과정에서 랭킹(ranking) 매트릭스(500)가 도 15에 도시된 바와 같이 생성된다. 상기 랭킹 매트릭스(500)는 상기에서 설명된 바와 같은 물성의 측정값들을 나타내는 패턴들(420)을 포함하는 한 세트의 필드(field)들을 포함한다. 상기 랭킹 매트릭스의 상기 필드들은 실선 테두리(501)에 의해 구분되는 두개의 영역들로 체계화되어 있고, 각각의 수신된 패턴은 투여 과정의 할당된 품질 측정값을 갖는다. 랭킹 매트릭스에서 필드들이 서로 다른 품질값들을 갖는 두개의 개별 영역들로 체계화되는 것이 요구되는 것은 아니고, 상기 랭킹 매트릭스(500)는 산재될 수 있고, 필드들은 실선 경계들을 갖는 연속된 영역들을 생성할 필요는 없다. 상기 랭킹 매트릭스(500)는 특정 패턴을 갖는 상기 매트릭스의 각각의 모든 필드(502)가 할당된 품질값을 가지는 한 작동한다. 예를 들어, 필드(503)는 0의 할당된 품질값(504)을 가지고, 필드(505)는 1의 할당된 품질값(506)을 가진다.
도 16은 흡입기(400) 내에서 측정된 패턴(420)에 대해 랭킹 매트릭스(500)로부터 품질 측정값을 수득하는 과정을 나타낸다. 물성 측정값을 나타내는 상기 패턴(420)은 유사성 측정을 확립하기 위해 랭킹 매트릭스(500)의 필드들에서의 패턴들과 비교된다. 유사성 측정은 평균 제곱 오차, 최소 오차법 등과 같은 공지의 유사성 확립 방법들을 사용하여 선택된다. 최대 유사성 측정이 확인되는 랭킹 매트릭스(500)에서의 패턴, 예를 들어 평균 제곱 오차가 가장 작은 패턴이 가장 적합한 것으로 간주되고, 이 필드에 할당된 품질값(510)은 이 과정의 결과에 다시 반송된다. 이 과정은 품질 측정값을 선택하기 위한 베스트 핏 원칙(best fit rule)으로 기재될 수 있다.
상기 프로세싱 스테이션(200)은, 약학적 조성물로 치료받을 환자를 지정한 의사에 의해 제어 터미널(100)이 작동될 때, 상기 투여 과정의 품질 측정값(510)을 상기 제어 터미널(100)로 전송하도록 구성된다. 상기 제어 터미널은 수신된 약학적 조성물 투여 과정의 품질 측정값을 사용자 인터페이스를 사용하여 의사 또는 인증된 엔티티에게 제공하도록 구성된다. 이 피드백 루프는 투여 계획에 대한 환자의 순응도를 분석할 수 있게 한다. 이러한 정보는, 해당 약학적 조성물의 투여 계획을 수정하거나, 또는 해당 약학적 조성물의 투여가 정확하였다 하더라도 현재의 치료 의 효과가 없다면 다른 약학적 조성물로 변경하는데 사용될 수 있다.
바람직하게는, 상기 프로세싱 스테이션(200)은 상기 투여 과정의 품질 측정값(510)을 환자의 모바일 기기(300)로 다시 보내고, 이에 의해 환자가 품질값을 확인함으로써 환자의 자기 조절을 향상시키고, 환자의 동기를 지지하게 된다. 이러한 모든 요소들은 투여 계획에 대한 환자의 순응도를 향상시키고, 긍정적인 치료 효과를 가지게 된다.
바람직하게는, 상기 프로세싱 스테이션(200)은 모바일폰, 퍼스널 컴퓨터, 메인프레임 컴퓨터, 클라우드 컴퓨팅 시스템, 또는 프로세싱 디지털 신호 및 관리 데이터베이스 작동에 적합한 통신, 프로세싱 및 저장 용량을 가지고 제어된 액세스를 갖는 그러한 컴퓨팅 기기들의 임의의 조합을 포함하는 일군의 프로세싱 기기들로부터 선택된다. 상기에 기재된 바와 같이, 상기 프로세싱 스테이션(200)은 본 발명에 따른 시스템 내에서 두가지 기능을 수행한다. 상기 프로세싱 스테이션(200)은 환자의 모바일 기기에 인증 토큰들을 할당하고, 또한 상기 프로세싱 스테이션(200)은 측정된 물성을 약학적 조성물의 투여 과정/이벤트의 품질을 나타내는 품질 측정값으로 변환한다.
약학적 조성물의 전자적으로 관리된 비경구 투여를 위한 상기 시스템을 작동함으로써, 치료를 필요로 하는 환자의 질병 치료를 위한 새로운 방법이 얻어진다. 상기 방법은, 할당된 인증 토큰(12)을 갖는 환자의 모바일 기기(300)의 존재 하에, 주치의에 의해 처방된 자가-투여 계획(11)에 따라서 원격으로 명령되고 제어된 방식으로 의료 기기를 통해 환자에 의해 약학적 조성물을 비경구 자가-투여하는 것을 포함하고, 상기 의료 기기는 할당된 인증 토큰(12)을 갖는 환자의 모바일 기기(300)의 존재 하에 상기 자가-투여 계획(11)에 따라서만 약학적 조성물의 투여를 가능하게 하도록 구성된 제어된 차단 수단(403)을 통해 상기 자가-투여 계획(11)에 따라 작동된다.
투여 과정은, 할당된 인증 토큰(12)을 갖는 환자의 모바일 기기(300)의 존재 하에, 상기 투여 계획에 따라서만 상기 제어된 차단 수단(403)에 의해 진행된다. 이러한 두 단계의 제어에 의해, 상기 약학적 조성물의 투여에 대한 관리는 전자 시스템에 의해 수행된다.
상기 투여 방법은 상기 제어된 차단 수단(403)에 의해 환자 또는 제3자에 의한 오용 또는 남용이 방지되므로, 이전에는 자격이 있는 사람의 개인적인 관리가 요구되었던 다양한 물질들에 안전하게 적용될 수 있다.
도 17에 도시된 바와 같은 본 발명의 제2 구체예에서, 시스템(1)은 제어 신호를 흡입기로 전송하도록 구성된 프로세싱 스테이션(200)을 포함하고, 상기 흡입기는 흡입기에 인증 토큰이 등록되는 것에 응답하여 상기 프로세싱 스테이션으로부터 투여 계획을 갖는 제어 신호를 수신한다. 이러한 대안적 경로는, 의사들이 컴퓨터를 가지고 있지 않거나, 치료를 위해 환자를 지정할 때 통신 네트워크가 인증 토큰을 생성하기 위해 요구되는 안정성을 제공하지 못하는 나라들에서 더욱 편리할 수 있다. 이러한 방식은 또한 의사들이 행정적 업무에서 해방될 필요가 있는 경우에도 적용될 수 있다.
상기 시스템의 상기 제2 구체예는 동일한 수준의 안전성을 제공하고, 제3자의 간섭을 동일하게 방지한다. 상기 제2 구체예에서, 상기 프로세싱 스테이션(200)은 제어 스테이션(100)으로부터 통신 기능을 인계받는다. 상기 제어 스테이션(100) 및 프로세싱 스테이션(200) 사이의 통신 채널은 상기 프로세싱 스테이션(200)과 상기 모바일 기기(300) 사이에 확립된 통신 채널과는 다른 특징을 가질 수 있다.
도 18은 우울증의 치료에 사용되기 위한 본 발명에 따른 흡입기(400)의 다른 구체예를 나타낸다. 이 흡입기는 건조 분말 약학적 조성물의 단일 투여량의 블리스터를 보유하는 저장소(410)를 포함한다. 이 구체예에서, 상기 약학적 조성물은 건조 분말 조성물 형태의 에스케타민이다. 흡입기(400)는 또한 투여 유닛(411)을 포함한다. 상기 투여 유닛(411)은 혼합 챔버 및 기류 채널들을 구비한다. 상기 투여 유닛(411)은 로딩(loading) 핸들(412)에 의해 제어되는데, 상기 핸들(412)을 당기면 건조 분말 약학적 조성물의 투여량이 상기 투여 유닛(411)의 상기 혼합 챔버 내로 방출된다. 상기 건조 분말 약학적 조성물의 투여량이 혼합 챔버 내에 있을 때, 상기 흡입기(400)는 환자에 의해 사용될 준비 상태가 된다.
도 18은 통신 수단(401), 제어 수단(402), 차단 수단(403), 메모리(404), 및 바람직하게는 측정 유닛(405)을 포함하는 제어 모듈을 구비한다.
도 18은 저장 또는 이동에 적합한 폐쇄 구조에 있는 흡입기(400)를 나타낸다. 이 구조에서, 상기 흡입기(400)는 상기 약학적 조성물의 투여를 허용하지 않는다. 상기 흡입기(400)를 개방 구조로 개방하기 위해서, 상기 저장소(410) 및 투여 유닛(411)은 상기 제어 모듈로부터 바깥쪽으로 회전되어질 필요가 있다. 이러한 폐쇄 구조에서, 상기 투여 유닛(411)은 상기 투여 유닛(411)에 대한 접근을 차단하는 제어 모듈에 의해 커버된다. 상기 저장소(410) 및 투여 유닛(411)을 제어 모듈로부터 회전시킴으로써, 투여 유닛(411)이 환자에게 노출된다. 폐쇄 구조에서, 차단 수단(403)은 투여 유닛(411)과 함께 저장소(410)의 회전에 저항한다. 흡입기(400)가 폐쇄 구조에서 개방 구조로 전환되는 동안 저장소(410) 및 투여 유닛(411)이 회전할 때, 볼트 형태의 상기 차단 수단(403)은 상기 핸들(412)이 이동하는 채널 내로 연장된다. 상기 차단 수단(403)은 저장소(410) 및 투여 유닛(411)의 회전을 효과적으로 차단하고, 이러한 방식으로 차단 수단(403)은 흡입기가 개방 구조로 전환되지 못하게 하여, 약학적 조성물이 투여되지 못하게 한다.
상기 흡입기(400)의 제어 모듈은 통신 수단(401), 제어 수단(402), 차단 수단(403), 메모리(404), 및 바람직하게는 측정 유닛(405)을 포함한다. 상기 차단 수단을 작동하기 위한 전력원 및 구동 유닛(도시되지 않음) 또한 제어 모듈 내에 존재한다.
상기 흡입기(400)의 제어 수단(402)은, 환자의 모바일 기기(300)에 할당된 인증 토큰(12)이 흡입기(400)에 등록되는 것에 응답하여, 투여 계획(11)을 진행하고, 상기 제어된 차단 수단(403)은 할당된 인증 토큰(12)을 갖는 환자의 모바일 기기(300)의 존재 하에 상기 투여 계획(11)에 따라서만 건조 분말 약학적 조성물의 투여를 가능하게 한다.
흡입기(300)에 할당된 인증 토큰(12)의 등록은 환자의 모바일 기기(300)에 할당된 인증 토큰(12)을 흡입기(400)의 메모리(404) 내로 전송하는 것을 의미한다. 또는, 흡입기(400)는 인증 토큰(12)이 환자의 모바일 기기(300)에 할당되었다는 확인을 등록한다. 이는, 흡입기(400)와 모바일 기기(300) 사이에 통신 채널을 확립하는 통신 수단(401)을 통해 이루어진다. 바람직하게는, 상기 통신 채널은 근접 또는 근거리 통신 채널이고, 또는 상기 통신 채널은 모바일 기기(300)와 흡입기(400) 사이의 거리 측정을 가능하게 하며, 예로서 NFC 또는 블루투스이다.
이 구체예에서 투여 계획(11)은 흡입기(400)의 메모리(404)에 사전 저장된다. 그러나, 상기 투여 계획은 인증 토큰(12)과 함께 전송되어, 흡입기(400)의 메모리에 저장될 수 있다.
투여 계획(11)이 구비된 제어 수단(402)은 흡입기(400)가 폐쇄 구조에서 개방 구조로 전환될 수 있는 타임 슬롯을 결정한다. 이 구체예에서 에스케타민인 약학적 조성물의 남용 및 오용에 대한 두번째 수준의 보호로서, 상기 제어 유닛(402)은 할당된 인증 토큰(12)을 갖는 환자의 모바일 기기(300)가 흡입기(400)의 근처에 있는지를 체크한다.
따라서, 흡입기(400)는 할당된 인증 토큰(12)을 갖는 모바일 기기(300)가 흡입기(400)의 근처에 존재하는 지를 크로스체크한다. 이는 근거리 통신 수단을 사용하여 수행된다. 흡입기(400)와 모바일 기기(300) 사이에 통신 연결의 부재는 상기 두 기기들의 위치 범위에서 벗어나 있는 것으로 이해되고, 따라서 상기 두 기기들 사이의 거리는 기대하는 것보다 더 멀다.
상기 두 조건들을 동시에 충족함으로써, 상기 제어 유닛(402)은 핸들(412)이 이동하는 상기 채널로부터 차단 수단(403)을 철수시키기 위해 상기 구동 유닛에 제어 신호를 제공하고, 이러한 방식으로 흡입기(400)를 폐쇄 구조에서 개방 구조로 전환시킬 수 있게 된다.
약학적 조성물의 전자적으로 관리된 투여를 위한 상기 시스템(1)을 작동함으로써, 우울증의 치료를 필요로 하는 환자의 우울증 치료를 위한 방법이 얻어지고, 상기 방법은, 할당된 인증 토큰(12)을 갖는 환자의 모바일 기기(300)의 존재 하에, 주치의에 의해 처방된 투여 계획(11)에 따라서 원격으로 명령되고 제어된 방식으로 흡입기(400)를 통해 건조 분말 흡입가능 약학적 조성물로서 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 페 경로에 의해 환자에 의해 자가-투여하는 것을 포함하여 구현될 수 있다. 본 발명에 따른 상기 방법에서, 상기 흡입기(400)는 할당된 인증 토큰(12)을 갖는 환자의 모바일 기기(300)의 존재 하에 상기 투여 계획(11)에 따라서만 약학적 조성물의 투여를 가능하게 하도록 구성된 제어된 차단 수단(403)을 통해 상기 투여 계획(11)에 따라 작동된다.
상기 흡입기(400)는 우울증의 치료 방법에 사용되기 위한 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함할 수 있고, 상기 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 건조 분말 약학적 조성물로서 폐 경로를 통해 투여된다. 상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염일 수 있다. 상기 케타민은 에스케타민 염산염일 수 있다.
상기 조성물은 명목 단위 투여량 당 유리 염기로서 계사된 2mg 내지 100mg의 미분화된 케타민을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 명목 단위 투여량 당 유리 염기로서 계산된 2mg 내지 40mg의 미분화된 케타민을 포함할 수 있다. 상기 조성물은 명목 단위 투여량 당 유리 염기로서 계산된 4mg의 미분화된 에스케타민을 포함할 수 있다. 상기 조성물은, 조성물의 전체 중량에 대하여, 30 내지 95중량%의 탄수화물 증량제 및 0.2 내지 3중량%의 안정화제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함할 수 있다. 상기 조성물은, 레이저 회절 기술에 의해 측정된, 1-10㎛의 평균입자 지름 d50, 0.2-5㎛의 d10 및 3-35㎛의 d90을 갖는 케타민을 포함할 수 있다. 상기 흡입기는, 1.2mg의 케타민 염산염에 상응하는, 유리 염기로서 계산된 적어도 1.0mg의 케타민 방출 투여량을 제공하도록 구성될 수 있다. 폐로 전달된 상기 방출 투여량의 분획 5는 적어도 40%일 수 있다.
폐 경로를 통한 투여를 위한 상기 조성물은 미리 계량되고 개별적으로 밀봉된 복수의 개별 명목 단위 투여량들을 갖는 블리스터 내에 포함될 수 있다. 폐 경로를 통한 투여를 위한 상기 조성물은 단일의 명목 단위 투여량을 갖는 캡슐 내에 포함될 수 있다. 폐 경로를 통한 투여를 위한 상기 조성물은 복수-투여 분말 저장통 내에 포함될 수 있다.
상기 투여 계획(11)은 복수의 단일 투여, 예로서 일련의 적어도 3번의 단일 투여로 이루어지는 일련의 투여들에서 건조 분말 케타민 조성물 또는 제제의 흡입에 의한 환자에 의한 자가-투여를 제공할 수 있고, 각각의 단일 투여는 다수의 퍼프, 예로서 1, 2, 3 또는 4 퍼프, 바람직하게는 3 또는 4 퍼프로 이루어지고, 상기 일련의 투여들은 흡입이 없는 중지기에 의해 서로 분리된다. 상기 투여 계획(11)은 30분 내에 세번의 3 또는 4 퍼프로 이루어지는 에스케타민 단일 투여 시퀀스를 포함할 수 있고, 단일 투여들은 15분씩의 중지기들에 의해 분리되고, 각각의 퍼프는 건조 분말 조성물 또는 제제로 4mg의 에스케타민 명목 투여량에 상응한다.

Claims (44)

  1. 건조 분말 약학적 조성물의 전자적으로 관리된 비경구 투여를 위한 흡입기(400)로서, 상기 흡입기는:
    건조 분말 형태의 약학적 조성물을 위한 저장 수단(410);
    상기 약학적 조성물의 투여를 위한 투여 수단(411);
    메모리(404) 및 프로세싱 수단(402);
    통신 수단(401);
    상기 약학적 조성물의 투여를 차단하기 위한 제어된 차단 수단(403)을 포함하고,
    상기 흡입기(400)는, 투여 계획(11)에 상응하는 데이터를 수신하고, 할당된 인증 토큰을 갖는 상기 모바일 기기(300)가 존재하는지를 결정하며, 할당된 인증 토큰(12)을 갖는 모바일 기기(300)의 존재 하에 상기 투여 계획(11)에 따라서만 상기 약학적 조성물의 투여를 가능하게 하기 위해 상기 제어된 차단 수단(403)을 제어하도록 구성되는, 흡입기.
  2. 제1항에 있어서,
    상기 흡입기(400)는,
    투여 과정 동안에 상기 흡입기(400) 내에서의 건조 분말 약학적 조성물 투여 과정의 적어도 하나의 물성을 센서 유닛(405)을 통해 측정하고,
    측정된 물성을 상기 모바일 기기(300)로 전송하도록 더 구성되는, 흡입기.
  3. 제2항에 있어서,
    투여 과정 동안에 상기 흡입기(400) 내에서 측정된 상기 약학적 조성물 투여 과정의 상기 물성은 공기압, 음향 강도, 진도 또는 이들 물성의 임의의 조합인, 흡입기.
  4. 제2항 또는 제3항에 있어서,
    상기 센서 유닛(405)은 마이크로폰을 포함하고, 측정된 상기 물성은 음파의 진폭인, 흡입기.
  5. 제2항 내지 제4항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 센서 유닛은, 흡입 동안에 건조 분말 약학적 조성물이 공기와 혼합되는 혼합 챔버 내부에 위치하는, 흡입기.
  6. 제1항 내지 제5항에 있어서,
    상기 제어된 차단 수단(403)은 구동 유닛 및 상기 저장소(410)로부터 투여 유닛(411)으로의 상기 건조 분말 약학적 조성물의 투여량의 전달을 차단하는 활성 작동 부재를 포함하는, 흡입기.
  7. 제1항 내지 제6항 중 어느 한 항에 있어서,
    차단 상태의 작동 부재는 상기 저장소(410)로부터 상기 투여 유닛(411)으로의 상기 약학적 조성물의 투여량의 전달을 차단하고, 개방 위치에서는 상기 프로세싱 유닛(402)으로부터의 제어 신호에 응답하여 상기 약학적 조성물의 투여를 가능하게 하는, 흡입기.
  8. 제1항 내지 제7항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 프로세싱 유닛(402)으로부터 제어 신호를 수신함에 따라, 작동 부재는 개방 상태로 이동하여 상기 약학적 조성물의 투여를 가능하게 하는, 흡입기.
  9. 제1항 내지 제8항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 차단 수단(403)은 밸브, 핀, 볼트, 릴레이, 키, 통상적으로 폐쇄된 스위치를 포함하는 군으로부터 선택되는 부재를 포함하는, 흡입기.
  10. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 건조 분말 약학적 조성물은, 폐 경로를 통한 폐로의 직접 투여에 의한 우울증의 치료 방법에 사용되기 위한 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하는, 흡입기.
  11. 제1항 내지 제9항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 흡입기는 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 포함하고, 상기 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염은 건조 분말 약학적 조성물로서 폐 경로에 의해 투여되는, 흡입기.
  12. 제10항 또는 제11항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염인, 흡입기.
  13. 제10항 내지 제12항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 케타민은 에스케타민 염산염인, 흡입기.
  14. 제10항 내지 제13항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 명목 단위 투여량 당 유리 염기로서 계산된 2mg 내지 100mg의 미분화된 케타민을 포함하는, 흡입기.
  15. 제14항에 있어서,
    상기 조성물은 명목 단위 투여량 당 유리 염기로서 계산된 2mg 내지 40mg의 미분화된 케타민을 포함하는, 흡입기.
  16. 제15항에 있어서,
    상기 조성물은 명목 단위 투여량 당 유리 염기로서 계산된 4mg의 미분화된 에스케타민을 포함하는, 흡입기.
  17. 제10항 내지 제16항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 상기 조성물의 전체 중량에 대하여, 30 내지 95중량%의 탄수화물 증량제 및 0.2 내지 3중량%의 안정화제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함하는, 흡입기.
  18. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 레이저 회절분석 기술에 의해 측정된, 1-10㎛의 평균입자크기 d50, 0.2-5㎛의 d10, 및 3-35㎛의 d90을 갖는 케타민을 포함하는, 흡입기.
  19. 제14항 내지 제18항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 흡입기는, 1.2mg의 케타민 염산염에 상응하는, 유리 염기로서 계산된 적어도 10mg의 케타민의 방출 투여량을 제공하도록 구성되는 흡입기.
  20. 제19항에 있어서,
    폐로 전달된 상기 방출 투여량의 분획 5는 적어도 40%인, 흡입기.
  21. 제10항 내지 제20항 중 어느 한 항에 있어서,
    폐 경로를 통한 투여를 위한 상기 조성물은 미리 계량되고 개별적으로 밀봉된 복수의 개별 명목 단위 투여량을 갖는 블리스터 내에 포함되는, 흡입기.
  22. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    폐 경로를 통한 투여를 위한 상기 조성물은 단일의 명목 단위 투여량을 갖는 캡슐 내에 포함되는, 흡입기.
  23. 제10항 내지 제17항 중 어느 한 항에 있어서,
    폐 경로를 통한 투여를 위한 상기 조성물은 복수-투여량 분말 저장통 내에 포함되는, 흡입기.
  24. 제10항 내지 제23항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여 계획(11)은, 예로서 일련의 적어도 3번의 일회 투여와 같은 복수의 일회 투여로 이루어지는 일련의 투여에 의해 건조 분말 케타민 조성물 또는 제제를 흡입함으로써 환자에 의해 폐로 자가-투여되는 것을 제공하고, 각각의 일회 투여는 1, 2, 3 또는 4 퍼프, 바람직하게는 3 또는 4 퍼프와 같은 다수의 퍼프로 이루어지며, 상기 일련의 투여는 흡입이 없는 중지기에 의해 서로 분리되는, 흡입기.
  25. 제24항에 있어서,
    상기 투여 계획(11)은 3 또는 4 퍼프로 구성되는 일회 투여를 30분의 기간 동안 3회 투여하는 일련의 에스케타민 투여를 포함하고, 각각의 투여는 15분의 중지기에 의해 분리되고, 각각의 퍼프는 건조 분말 조성물 또는 제제 중의 4mg의 에스케타민 명목 투여량에 상응하는, 흡입기.
  26. 우울증의 치료를 필요로 하는 환자의 우울증 치료 방법으로서, 상기 방법은, 할당된 인증 토큰(12)을 갖는 환자의 모바일 기기(300)의 존재 하에, 주치의에 의해 처방된 투여 계획에 따라서 원격으로 명령되고 제어된 방식으로, 흡입기를 통해 환자에 의해 폐 경로를 통해 건조 분말 흡입가능 약학적 조성물로서 케타민 또는 그의 약학적으로 허용가능한 염을 자가-투여하는 것을 포함하고,
    상기 흡입기는, 할당된 상기 인증 토큰(12)을 갖는 환자의 모바일 기기(300)의 존재 하에, 상기 투여 계획(11)에 따라서만 약학적 조성물의 투여를 하도록 구성된 제어된 차단 수단을 통해 상기 투여 계획에 따라서 작동되는, 방법.
  27. 제26항에 있어서,
    상기 투여 계획은, 제어 터미널(100)을 사용하여, 처방된 자가-투여 계획 및 인증 토큰(12)을 포함하는 제어 신호(5)를 생성하는 주치의에 의해 설정되는, 방법.
  28. 제26항 또는 제27항에 있어서,
    상기 자가-투여 계획을 갖는 제어 신호(5)는 흡입기(400) 내의 인증 토큰(12)의 활성화 및 등록에 응답하여 상기 흡입기(400)에 의해 수신되는, 방법.
  29. 제26항에 있어서,
    상기 상기 투여는 상기 투여 계획(11)에 따라서만 상기 제어된 차단 수단(403)에 의해 가능하게 되는, 방법.
  30. 제26항에 있어서,
    상기 상기 투여는 원격으로 제어된 차단 수단에 의해 환자 또는 제3자에 의한 오용 또는 남용을 방지하는, 방법.
  31. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 약학적으로 허용가능한 염은 염산염인, 방법.
  32. 제26항 내지 제31항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 케타민은 에스케타민 염산염인, 방법.
  33. 제26항 내지 제32항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은 명목 단위 투여량 당 유리 염기로서 계산된 2mg 내지 100mg의 미분화된 케타민을 포함하는, 방법.
  34. 제33항에 있어서,
    상기 조성물은 명목 단위 투여량 당 유리 염기로서 계산된 2mg 내지 40mg의 미분화된 케타민을 포함하는, 방법.
  35. 제34항에 있어서,
    상기 조성물은 명목 단위 투여량 당 유리 염기로서 계산된 4mg의 미분화된 에스케타민을 포함하는, 방법.
  36. 제26항 내지 제35항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 상기 조성물의 전체 중량에 대하여, 30 내지 95중량%의 탄수화물 증량제 및 0.2 내지 3중량%의 안정화제로 이루어지는 군으로부터 선택되는 하나 이상의 첨가제를 포함하는, 방법.
  37. 제26항 내지 제36항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 조성물은, 레이저 회절분석 기술에 의해 측정된, 1-10㎛의 평균입자크기 d50, 0.2-5㎛의 d10, 및 3-35㎛의 d90을 갖는 케타민을 포함하는, 방법.
  38. 제34항 내지 제37항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 흡입기는, 1.2mg의 케타민 염산염에 상응하는, 유리 염기로서 계산된 적어도 10mg의 케타민의 방출 투여량을 제공하도록 구성되는, 방법.
  39. 제38항에 있어서,
    상기 폐로 전달된 상기 방출 투여량의 분획 5는 적어도 40%인, 방법.
  40. 제26항 내지 제39항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폐 경로를 통한 투여를 위한 상기 조성물은 미리 계량되고 개별적으로 밀봉된 복수의 개별 명목 단위 투여량을 갖는 블리스터 내에 포함되는, 방법.
  41. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폐 경로를 통한 투여를 위한 상기 조성물은 단일의 명목 단위 투여량을 갖는 캡슐 내에 포함되는, 방법.
  42. 제26항 내지 제30항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 폐 경로를 통한 투여를 위한 상기 조성물은 복수-투여량 분말 저장통 내에 포함되는, 방법.
  43. 제26항 내지 제42항 중 어느 한 항에 있어서,
    상기 투여 계획(11)은, 예로서 일련의 적어도 3번의 일회 투여와 같은 복수의 일회 투여로 이루어지는 일련의 투여에 의해 건조 분말 케타민 조성물 또는 제제를 흡입함으로써 환자에 의해 폐로 자가-투여되는 것을 제공하고, 각각의 일회 투여는 1, 2, 3 또는 4 퍼프, 바람직하게는 3 또는 4 퍼프와 같은 다수의 퍼프로 이루어지며, 상기 일련의 투여는 흡입이 없는 중지기에 의해 서로 분리되는, 방법.
  44. 제43항에 있어서,
    상기 투여 계획(11)은 3 또는 4 퍼프로 구성되는 일회 투여를 30분의 기간 동안 3회 투여하는 일련의 에스케타민 투여를 포함하고, 각각의 투여는 15분의 중지기에 의해 분리되고, 각각의 퍼프는 건조 분말 조성물 또는 제제 중의 4mg의 에스케타민 명목 투여량에 상응하는, 방법.
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