CN113905777A

CN113905777A - 用于电子监督胃肠外施用药物组合物的吸入器

Info

Publication number: CN113905777A
Application number: CN201980097038.6A
Authority: CN
Inventors: M·维乔雷克; A·维乔雷克; E·特拉特基维奇; M·马伊斯特鲁克
Original assignee: Celon Pharma SA
Current assignee: Celon Pharma SA
Priority date: 2019-05-31
Filing date: 2019-05-31
Publication date: 2022-01-07
Also published as: JP2022541872A; US20220226586A1; AU2019448256A1; KR20220016484A; EP3976145A1; BR112021024141A2; WO2020239244A1; CA3140035A1

Abstract

一种用于电子监督肠胃外施用干粉药物组合物的吸入器(400)，包括：用于干粉形式的药物组合物的储存装置(410)；用于施用药物组合物的施用装置(411)；存储器(404)和处理装置(402)；通信装置(401)；用于阻止施用所述药物组合物的受控阻止装置(403)，其中所述吸入器(400)被适配成接收对应于施用计划(11)的数据，确定是否存在分配有授权令牌的移动设备(300)，并控制所述受控阻止装置(403)，以实现在存在分配有授权令牌(12)的移动设备(300)的情况下仅依从施用计划(11)施用所述药物组合物。

Description

用于电子监督胃肠外施用药物组合物的吸入器

本申请涉及电子监督胃肠外施用药物组合物的吸入器，特别是涉及限制用于治疗抑郁症的含有氯胺酮的干粉药物组合物的滥用和误用的吸入器。

抑郁症，尤其是重度抑郁障碍、双相障碍和抗治疗性抑郁症(TRD)，是现代社会的一个严重问题。已经开发出许多治疗抑郁症的治疗选择，包括方便患者口服施用方案的单一疗法或联合疗法。然而，有较高百分比的患者，他们对现有抗抑郁药具有难治性或部分或完全抗治疗性。在实践中，目前在这种严重情况下唯一真正的选择可能是电击疗法。

氯胺酮是已知的麻醉剂和镇痛剂，用于麻醉和治疗慢性疼痛。氯胺酮为手性化合物，并且可以作为外消旋体和S-对映异构体(被称为艾司氯胺酮(esketamine))或R-对映异构体(被称为arketamine)存在。氯胺酮可以形成药学上可接受的盐并且在药物应用中通常用作优选的盐酸盐。对映异构体的旋光度在氯胺酮及其盐中各不相同。例如，虽然艾司氯胺酮游离碱为右旋体S-(+)，但艾司氯胺酮盐酸盐为左旋体S-(-)。

自大约十年以来，人们对氯胺酮及其S-异构体(艾司氯胺酮)的抗抑郁活性进行了探索，尤其是在治疗抗治疗性或难治性抑郁症方面(G.Serafini等人,The Role ofKetamine in Treatment-Resistant Depression:A Systematic Review.,CurrentNeuropharmacology,2014,12,444-461)。抗治疗性抑郁症是临床精神病学中使用的术语，用于描述对以合适时间的合适剂量的至少两种抗抑郁药的适当疗程没有充分响应的重度抑郁障碍的病例。

迄今为止收集的数据表明氯胺酮和艾司氯胺酮的优异性能。见效非常快(施用2-3小时后)且持续时间较长——单剂量药剂后几天。临床疗效的快速性高得惊人且出乎意料，因为市场上存在的抗抑郁药的疗效在至少两周、甚至三至四周的逐日施用后才出现。因此，氯胺酮或艾司氯胺酮可用作对现有口服抗抑郁药具有耐药性的自杀风险增加的重度抑郁症患者的首选药物。疗效的比例也非常高；大约2/3的抗治疗性抑郁症患者对氯胺酮治疗有反应。

对氯胺酮的药理学的了解还很贫乏。作为解离性麻醉剂，该药物可能会产生解离和拟精神病(psychomimetic)作用(DP)。现有数据表明，这种作用与药物的全身浓度相关。解离和拟精神病作用是最常观察到的副作用之一，并且会显著降低患者的舒适感。然而，仍然有一些患者对使用氯胺酮治疗响应，而不会经历DP作用。因此，仍然存在有效和安全使用氯胺酮治疗抑郁症而无DP的治疗窗口，尽管很窄。

氯胺酮在肝脏中经历广泛的首过代谢作用。首先，产生去甲氯胺酮(norketamine)作为初始代谢物。然后去甲氯胺酮被代谢为其他代谢物。关于去甲氯胺酮和其他代谢物的了解仍然不全面。在作用于NMDA受体的水平上，去甲氯胺酮的活性比氯胺酮低许多倍。其他代谢物的活性也大多比氯胺酮低。此外，关于去甲氯胺酮和其他代谢物的毒性知之甚少。结合其浓度取决于肝酶状态的高个体差异，这通常使它们成为不需要的化合物。也有关于氯胺酮的一些羟基化代谢物与精神病和解离性症状相关的报道。

在先前的研究中，在抑郁症的治疗中氯胺酮和艾司氯胺酮静脉内或鼻内施用。口服施用的尝试通常不成功或只有在施用几周后才观察到疗效。

文献记载了许多取决于施用途径的氯胺酮药代动力学的实例。

目前预期的最低代谢物水平的施用途径为静脉内施用。外消旋氯胺酮以0.5mg/kg静脉输注40分钟后，母体药物将其全身浓度维持在约200ng/ml约40分钟，之后浓度迅速下降，其半衰期低于2小时。同时，去甲氯胺酮在10-20％的氯胺酮浓度水平时达到其最大浓度。去甲氯胺酮与氯胺酮曲线下面积(AUC)的百分比为约20-40％。

口服施用是在施用之后代谢物的最大浓度达到预期的施用途径。然而，口服施用后，药物迅速代谢为去甲氯胺酮。去甲氯胺酮水平等于氯胺酮水平的500-1000％。去甲氯胺酮的曲线下面积(AUC)甚至更高，超过1000％。

口服施用的氯胺酮的生物利用度非常低(约16-20％)；虽然静脉内施用导致氯胺酮生物利用度明显增加，但它也有许多缺点(例如输注时间长、患者不适、需要监测)。

US2007/0287753A1公开了氯胺酮用于治疗抗治疗性或难治性抑郁症的用途。唯一测试的制剂是静脉输注，并且也考虑经皮施用。鼻内施用仅作出一般性描述，包括含有氯胺酮的细分粉末、分散剂和填充剂的干粉气雾剂制剂的鼻内施用。然而，通过将氯胺酮鼻内施用至口咽区，大量氯胺酮将由患者通过口服途径吞咽下，并且可全身代谢为去甲氯胺酮，从而引起不希望的副作用。

DE102007009888公开了S-氯胺酮在治疗抑郁症中的用途，其剂量为0.3至1.0mg/kg。尽管大体上提及了所有可能的施用途径，但唯一测试的制剂是静脉输注，提及作为优选的施用途径。

WO2013/138322公开了艾司氯胺酮在治疗难治性或抗治疗性抑郁症中的用途。在具有艾司氯胺酮静脉输注的预见性实施例中描述了艾司氯胺酮的功效测试。

WO2014/143646和WO2014/152196公开了用于治疗难治性或抗治疗性抑郁症的艾司氯胺酮盐酸盐的水性制剂形式的艾司氯胺酮的药物组合物，优选用于鼻腔施用。

WO2014/020155中描述了艾司氯胺酮的粘膜粘附口服形式以及艾司氯胺酮在口服、鼻内和静脉施用后的药代动力学。

K.Jonkman等人,Anesthesiology 127(4),675-683,10,2017，研究了健康志愿者通过吸入雾化的艾司氯胺酮盐酸盐盐溶液作为新的氯胺酮施用途径来递送氯胺酮的安全性和可行性。已经发现，吸入的氯胺酮生物利用度由于肺部摄取的剂量非依赖性和剂量依赖性损害而降低。这与艾司氯胺酮的高粘度有关；艾司氯胺酮的粘度比水的粘度高三至四倍。因此，通过雾化施用将是不精确和不可靠的。

Singh等人,Biological Psychiatry 80:424-413,2016，观察到在静脉输注0.20mg/kg或0.40mg/kg艾司氯胺酮40分钟后对患有抗治疗性抑郁症(TRD)的患者迅速发挥强大的抗抑郁作用。较低的剂量可以在保持功效的同时能够具有更好的耐受性。

上文说明了开发既高效又方便且易于患者日常自行施用(包括门诊自行施用)以确保高患者依从性的高剂量氯胺酮制剂的绝对医疗需求和重要性。这类制剂应首先向血液递送治疗性氯胺酮剂量，应具有高效性的特征，包括由于精确施用而产生的快速治疗效果和低风险的不希望的作用，诸如DP。这类制剂应仅允许最低水平的全身首过代谢物(诸如去甲氯胺酮和羟基化代谢物)，尤其是确保可接受的(艾司)氯胺酮与(艾司)去甲氯胺酮的比率，这两者都是为了避免降低实际施用的氯胺酮水平和不想要的代谢物影响。

目标是使用对患者更方便且产生更少副作用的施用途径实现与Sing等人以持续40分钟的0.20mg/kg的静脉输注相似的氯胺酮血浆浓度和相似的抗抑郁作用。

上述问题已通过本发明得以解决，本发明提供一种高剂量且稳定的干粉氯胺酮药物组合物，用于以可靠、可重复且方便的方式通过肺部施用途径治疗抑郁症的方法。

然而，在医疗中，由于广泛范围的医疗情况，通常需要控制和/或监测药物的正确摄入，诸如通常针对涉及神经系统，尤其是大脑、周围神经和脊髓的病况开出的药物(drug)和药(medicine)。在该范围内，有被FDA(美国食品和药物管理局)描述和列为神经病学药物和神经系统药物的药物和药，包括用于疼痛缓解目的的药物(诸如阿片类药物)，并且需要对其进行严格控制并监测相关作用。涉及用于疼痛缓解目的的药物，如阿片类药物，本文件中将提及它们的四个子类别：阿片剂、半合成阿片类药物、合成阿片类药物和内源性阿片类药物。

上述药物和药可广泛应用于不同类型的患者病况，包括但不仅限于手术后、癌症治疗以及大脑和神经系统病况，诸如：阿尔茨海默病、注意缺陷与多动障碍(ADHD)、腕管综合征、亨廷顿氏病、痴呆、记忆力减退、多发性硬化症、肌营养不良症、帕金森氏症、图雷特氏综合征等，它们都需要仔细遵照相关处方及其作用。

FDA批准的用于神经病学和神经系统的药物清单包括多种类型的此类药物，这些药物应该由他们的医生开给患者，因为此类药被视为“处方药物”或“处方强效药”，其包括：

阿片类药物，作为阿片类止痛药，诸如美沙酮、吗啡、羟考酮(OxyContin)、芬太尼、舒芬太尼、左啡诺、羟吗啡酮、氢吗啡酮、哌替啶(Demerol)和曲马多，以及其任何化学变体或组合；

可与阿片类止痛药一起使用的药。这类药通常针对治疗患者症状的缓解疼痛药性能开出，或它们特别针对某些类型的疼痛开出。这些药包括但不仅限于：双膦酸盐(例如地塞米松和泼尼松)、抗炎性药物和皮质类固醇、局部麻醉剂(例如利多卡因和辣椒素，以缓解皮肤和周围组织的疼痛)、抗惊厥药、抗抑郁药和其他旨在具有类似疗效的药。上述药根据每位患者的具体病况以多种方式给予患者，并且通常为口服施用。尽管在一些情况下，例如当患者吞咽胶囊可能有困难或有相关问题时，这些类型的药可能会以其他几种方式摄入，包括在需要更快缓解疼痛的情况下。

通常，这些药有以下常见的摄入方式：口服：诸如丸剂、胶囊剂、片剂、液剂和在舌上或舌下溶解的药，以及通过气雾剂经口和呼吸系统被吸收进体内的药；使用皮肤贴剂：贴剂含有通过皮肤被吸收进体内的药；用直肠栓剂：诸如丸剂或胶囊剂，其置于直肠内并被吸收进体内；用针头：诸如注射，或注入静脉(IV-静脉内)。经由IV摄入药的患者可能能够使用患者自控镇痛(PCA)泵，该泵让患者以一些有限的方式控制疼痛药。

由于这些类型的药的特异性，患者存在与其误用危险情况相关的潜在问题和风险，包括未遵照规定的医疗处方的情况，并且可能通过以下主要失效模式发生：

1)患者对摄入含有要根据医疗处方施用的阿片类药物的特定药或药品(pharmaproduct)的频率和/或数量缺乏自控能力——归类为药物组合物的误用；

2)患者故意错误摄入含有阿片类药物的特定药或药品，超出了医学规定的数量和/或频率——归类为药物组合物的误用；

3)不是根据医疗处方的特定药物或药品的预期患者和使用者的个体无意识摄入或故意有意识摄入。

因此，药物组合物的无监督施用或自行施用限于具有有限作用的药物组合物，即使在滥用或违反施用计划或方案的情况下，它们的作用在某种程度上是可预测的并且具有有限的健康损害风险。该问题在现有技术中以多种不同的方式解决，以建立用于施用药物或药物组合物的受控条件。

在出版物EP1973593中，公开了一种用于向患者分配一种药物剂型的药物储存和分配装置。该分配装置具有用于锁定分配装置的可编程锁定(lock-out)特征并且能够检测用户的身份。该发明还提供了一种通过使用该发明的分配装置向受试者给予一种药物剂型来治疗受试者的方法。

在US2017/242976中，公开了一种分配器，包括：a)在容器上或用于安置在该容器的开口上和/或容器的开口周围的可再闭合开口，该容器具有用于接收待分配的产品的至少一个单元的空腔；b)适于控制所述可再闭合开口的打开的控制器；c)适于接收用户认证信号的接收器；d)用于为所述控制器和接收器供电的电源；并且其中所述分配器仅在所述接收器接收到用户认证信号时才允许打开所述可再闭合开口。该出版物还公开了一种分配系统、分配方法和包括这种分配器的成套部件。该发明特别适用于仅将药品分配给预期的接受者并且还确保符合施用方案。

US2010/100237公开了一种分配器，所述分配器具有从包含在所述分配器中的大量丸剂中分配所需数量的丸剂的装置。所述分配器包括储存隔室，该储存隔室具有大量丸剂和排空到计算隔室中的排出口。计算隔室包含以第一速度和第二速度移动的第一传送带和第二传送带；其中第二速度大于第一速度从而使丸剂能够分离；第二传送带将丸剂排出到分配隔室中。传感器战略性地沿着传送带放置，以计算排出到分配隔室中的丸剂。丸剂回收系统和装置设置在分配器内，所述分配器具有在分配循环完成时回收留在传送带上的丸剂并将回收的丸剂放回储存隔室以用于在未来的分配循环中使用的装置。提供了一种具有容纳分配器的接受器的插接站。插接站具有能够与个人计算机进行双向通信的通信端口。分配器具有多种安全特性，包括入口和出口处的锁定机构；以及响应于源自分配器的内部时钟和与分配器通信链接的远程服务器的“禁用”电子信号的内部电路。

US2013/226339公开了用于检测用户可能误用药物的系统和方法。该系统包括与分配装置通信耦合的计算机。计算机接收由分配装置所指示的用户对药物的使用模式以及与用户对药物的实际消耗相关的测试结果。基于使用模式，计算机计算对应于至少一个预定测试的测试的估计结果。基于估计结果和测试结果之间的比较，确定用户是否可能误用了药物。

US2014/297028公开了一种电池供电的可充电手持设备，该设备以受控方式分配药物膜条带。该设备受密码保护，限制剂量，与服务器主机无线通信，从而医生和药剂师可以监控该设备，并且可以在该设备丢失、被盗或被篡改的情况下远程销毁药物。该设备通过GPS定位可跟踪。软件可以跟踪该设备以及医生的工作量，以确保符合法规。该设备是使用精密的电子设备来消除人为因素并迫使患者遵循程序化方案的自动化设备。该设备还简化了对医生进行监测和跟踪的过程。排除了儿童意外接触的问题。有效控制和限制了药物的滥用和转移的问题。在实践中，没有什么可供人类解释或可变性。

WO2019/038580公开了一种用于向用户递送药物的药物分配器，该药物分配器包括用于储存一种或多种药物的一个或多个内部储存器；分配单元，该分配单元被配置成访问所述一个或多个内部储存器并基于预定义的分配方案分配药物；控制单元，该控制单元包括用户识别单元，该用户识别单元被适配成收集用户认证数据；以及通信模块，该通信模块被配置成向远程服务器发送/从远程服务器接收所述用户认证数据和与所述预定义的分配方案相关联的递送控制数据；其中所述控制单元被配置成基于所述用户认证数据和所述递送控制数据启用/禁用所述分配单元。还公开了一种药物再填充装置，用于在对其用户病况进行认证和确认时与药物分配器一起使用。

如上面所指出的，在没有对负责控制施用过程的经授权的实体直接控制的情况下药物组合物的施用是疗法的一部分，其仅依赖于患者对他/她的健康的责任感。药物组合物的无监督施用也是导致药物组合物的误用或滥用的主要因素。由于药物组合物通常由不遵照分配的方案的患者在安排的计划之外施用，因此，这也是为什么所应用的疗法无效的主要原因。

本发明提供根据权利要求1所述的吸入器。

根据本发明的系统提供一种控制施用计划的安全方式，其消除了现有技术中存在的问题。使用授权令牌消除了时间控制、计算个人身份验证的参与方式的必要性。它排除了对存储个人生物特征识别数据、记忆密码和复杂的授权程序的需要。

本发明提供一种具有干粉药物组合物的吸入器，所述干粉药物组合物包括氯胺酮或其药学上可接受的盐作为用于在通过肺部施用治疗抑郁症的方法中使用的药。

在另一方面中，本发明提供具有用于在治疗抑郁症的方法中使用的氯胺酮或其药学上可接受的盐的吸入器，其中氯胺酮或其药学上可接受的盐以干粉药物制剂的形式通过肺部途径施用。

根据本发明的吸入器提供一种控制施用计划的安全方式，其消除了现有技术中存在的问题。使用授权令牌消除了时间控制、计算个人身份验证的参与方式的必要性。它排除了对存储个人生物特征识别数据、记忆密码和复杂的授权程序的需要。

提供使用个人装置的安全授权利用了当移动电话是始终与人在一起的设备时所观察到的新的行为模式。

根据本发明的系统的其他优点是提供一种为医生提供高质量监测数据的系统，医生参考排除现有技术中发现的分配药物等于药物的正确施用的假设的施用过程。

参考附图中的图，由以非限制性实施例的方式所呈现的优选实施方案的以下详细说明将使实施本发明的其他优点以及特征和方式变得显而易见，在附图中：

图1展示了实施例1的组合物的NGI沉积数据；

图2展示了实施例2的组合物的NGI沉积数据；

图3展示了实施例3的组合物的NGI沉积数据；

图4展示了实施例4的组合物的NGI沉积数据；

图5展示了实施例5的组合物的NGI沉积数据；

图6展示了实施例6的组合物的NGI沉积数据；

图7示出了施用实施例2的干粉组合物的多种单剂量后艾司氯胺酮血浆浓度与时间的关系；

图8示出了施用实施例2的干粉组合物的单剂量的序列后艾司氯胺酮血浆浓度与时间的关系；并且

图9展示了施用实施例2的干粉组合物后的副作用分布(部分A)。

图10展示了施用实施例2的干粉组合物后的副作用分布(部分B)。

图11是根据本发明的用于通过吸入器电子监督肠胃外施用药物组合物的系统的第一实施方案的示意图；

图12是根据本发明的由用于控制吸入器的控制台生成的控制信号的示意图；

图13是根据本发明的吸入器的示意图；

图14是根据本发明的具有测量单元的吸入器的示意图；

图15是用于在根据本发明的用于通过吸入器电子监督肠胃外施用药物组合物的系统中使用的排序矩阵的示意图；

图16是在根据本发明的用于通过吸入器电子监督肠胃外施用药物组合物的系统中使用排序矩阵将质量度量的值分配给测量的物理性质的过程的示意图；

图17是根据本发明的用于通过吸入器电子监督肠胃外施用药物组合物的系统的第二实施方案的示意图；

图18是根据本发明的吸入器的另一实施方案的示意图。

在本发明的一个实施方案中，是具有干粉药物组合物的吸入器，所述干粉药物组合物包含氯胺酮或其药学上可接受的盐作为用于在通过肺部施用(即经由肺部途径施用)治疗抑郁症的方法中使用的药。

吸入器可以含有用于在治疗抑郁症的方法中使用的氯胺酮或其药学上可接受的盐，其中氯胺酮或其药学上可接受的盐以干粉药物制剂的形式通过肺部途径施用。

优选地，在根据本发明的用途中，艾司氯胺酮，特别是艾司氯胺酮盐酸盐，由患者通过以由多个单剂量(吸入事件)(诸如至少3个单剂量)组成的施用序列吸入干粉艾司氯胺酮组合物或制剂自行肺部施用，每个吸入事件由多次抽吸(puff)组成，诸如1、2、3或4次抽吸，优选地在3或4次抽吸中，所述序列通过没有任何吸入的间歇期(休息期)彼此分隔开。优选地，这种序列持续至少30分钟，例如持续30分钟，并且包括3个施用序列，且之间的间歇期优选相等，即为15分钟的间歇(休息)期。

优选地，在根据本发明的用途中，艾司氯胺酮，尤其是艾司氯胺酮盐酸盐，由患者通过以由3个单剂量(吸入事件)组成的持续30分钟的序列吸入干粉艾司氯胺酮组合物或制剂自行肺部施用，每个吸入事件由3或4次抽吸组成，其中每次抽吸对应于干粉组合物或制剂中4mg的艾司氯胺酮标称剂量。在下文的实施例2中描述了这类组合物或制剂。在所述每个吸入事件(单剂量)之间提供没有任何吸入的间歇期，优选地存在两个相等的持续约15分钟的间歇，即在时间0时施用第一个单剂量，在约15分钟后施用第二个单剂量，并且在30分钟时施用第三个单剂量。如从现有技术静脉输注测试已知的，这样的序列允许获得以具有抗抑郁作用的水平提供血浆浓度输注的血浆浓度分布。

根据本发明，术语“氯胺酮”包括外消旋氯胺酮及其对映异构体艾司氯胺酮和arketamine，均为游离碱及其药学上可接受的盐。

在一个优选的实施方案中，氯胺酮为艾司氯胺酮。

在另一个实施方案中，氯胺酮为外消旋氯胺酮。

优选的药学上可接受的氯胺酮盐为盐酸盐。

在一个最优选的实施方案中，本发明的组合物包含艾司氯胺酮盐酸盐。

在另一个实施方案中，本发明的组合物包含外消旋氯胺酮盐酸盐。

优选地，在根据本发明的用途中，氯胺酮，尤其是艾司氯胺酮(诸如艾司氯胺酮盐酸盐)，由患者通过以由多个单剂量(吸入事件)、诸如至少3个单剂量组成的施用序列吸入干粉氯胺酮组合物或制剂自行肺部施用，每个单剂量或吸入事件由多次抽吸组成，诸如1、2、3或4次抽吸，优选地在3或4次抽吸中，所述序列通过没有任何吸入的间歇期(休息期)彼此分隔开。优选地，这种序列持续至少30分钟，例如持续30分钟，并且包括3个使用序列，且之间的间歇期优选相等，即为15分钟的间歇(休息)期。

优选地，在根据本发明的用途中，艾司氯胺酮，例如艾司氯胺酮盐酸盐，由患者通过以由3个单剂量(吸入事件)组成的持续30分钟的序列吸入干粉艾司氯胺酮组合物或制剂自行肺部施用，每个吸入事件由3或4次抽吸组成，其中每次抽吸对应于干粉组合物或制剂中4mg的艾司氯胺酮标称剂量。在下文的实施例2中描述了这类组合物或制剂。在所述每个吸入事件(单剂量)之间提供没有任何吸入的间歇期，优选地存在两个相等的持续约15分钟的间歇，即在时间0时施用第一个单剂量，在约15分钟后施用第二个单剂量，并在30分钟时施用第三个单剂量。如从现有技术静脉输注测试已知的，这样的序列允许获得以具有抗抑郁作用的水平提供血浆浓度输注的血浆浓度分布。

如本文中所使用的术语“药”可以与术语“药品”互换使用。应理解，就本发明而言，“药”和“药品”具有基本相同的含义。

术语“抗治疗性或难治性抑郁症”(TRD)在本领域中是众所周知的，并且意指患者的抑郁症对使用公知的抗抑郁药疗法的至少两次充分抗抑郁治疗的先前尝试无响应。该术语在例如US8,785,500和US2015/0056308中进行了一般性描述。

术语“双相障碍”在本领域中是众所周知的，并且意指导致抑郁期和异常的情绪高涨期的障碍。

术语“重度抑郁症”在本领域中是众所周知的，并且意指以在大多数情况下存在至少两周的低落情绪为特征的障碍。

在一个方面，本发明的组合物包含2mg至100mg氯胺酮，以每标称单位剂量的游离碱计算。

在一个特定的实施方案中，本发明的组合物包含2mg至60mg氯胺酮，尤其是2mg至40mg氯胺酮，诸如3mg至15mg的氯胺酮，以每标称单位剂量的游离碱计算。

在另一个实施方案中，本发明的组合物还包含一种或多种添加剂，所述一种或多种添加剂选自相对于所述组合物的总重量计30至95重量％的量的碳水化合物填充剂和0.2-3重量％的量的稳定剂。

所述组合物包含氯胺酮，尤其是艾司氯胺酮盐酸盐，其中值粒径d50为1-10μm，诸如1-8μm，尤其是3μm，d10为0.2-5μm，且d90为3-35μm。

中值粒度d50是使用附接有ASPIROS进料器的Sympatec HELOS激光衍射仪通过干式分散的激光衍射技术获得的参数。为了测量，原料氯胺酮，尤其是艾司氯胺酮盐酸盐，在3.0bar压力下以每个样品30mg的总量进行分散。

所述组合物为使用干粉吸入器施用的干粉制剂。常规和典型的干粉吸入器可以用于此目的。

术语“干粉”是技术人员已知的，并且应当以本领域中的常规方式理解为颗粒的固体混合物，其在吸入器装置致动后患者吸气时流化。

根据本发明，术语“标称单位剂量”涉及为单次施用指定的组合物中存在(装载)的氯胺酮剂量。标称单位剂量可以是包含在单个单元(诸如胶囊或泡罩中的单个隔室)中准备供患者服用的干粉的测量剂量，或从多剂量干粉储存器(reservoir)中取出用于递送的剂量。

术语“喷射剂量(emitted dose)”涉及在被患者吸入后退出(exit)/离开(leave)设备的标称单位剂量的比例。

根据本发明使用的干粉药物组合物或制剂可以包含其他药物赋形剂，即一种或多种添加剂，所述一种或多种添加剂选自相对于组合物的总重量计30至95重量％的量的碳水化合物填充剂(载体)和0.2-3重量％的量的稳定剂。

合适的碳水化合物填充剂(载体)可以是乳糖、D-甘露醇、葡萄糖一水合物、海藻糖(尤其是海藻糖二水合物)、赤藓糖醇、右旋糖、麦芽糖、山梨糖醇或木糖醇。特别方便的填充剂是具有合适的粒度的经研磨的乳糖，诸如乳糖一水合物或无水乳糖，尤其是乳糖一水合物。合适的粒度定义为具有d50 30-200μm(Sympatec HELOS)作为主要的粗粒级(尤其是80μm)。合适的乳糖一水合物商品级的实例为Lactohale 200(LH200)、Lactohale 100(LH100)和Lactohale 200LP。多种类型的吸入器可能需要适当选择最适用于其性能的乳糖等级。这种选择在技术人员的普通技术范围内。

本发明的组合物中的填充剂的典型量为相对于组合物的总重量计30-95重量％，尤其是30-80重量％。

药物赋形剂/添加剂还包括稳定剂(也称为力控制剂——FCA)，即降低粘附力和内聚力的物质。合适的稳定剂为例如硬脂酸镁、卵磷脂和氨基酸，诸如亮氨酸。尤其优选的稳定剂为硬脂酸镁。

稳定剂“干扰”小颗粒之间的弱结合力，从而有助于保持颗粒分离，减少小颗粒的自粘以及对制剂中其他颗粒的粘附(如果存在这类其他颗粒)，减少对吸入器的内表面的粘附，以及改善粉末的流变性质——粉末流动性。

本发明的组合物中稳定剂的量为相对于组合物的总重量计0.2-3重量％，尤其是0.8重量％。

根据本发明使用的组合物或制剂通过以下方式制备：在高剪切混合器中将合适粒度的填充剂/载体与稳定剂共混，然后加入合适粒度的氯胺酮(尤其是艾司氯胺酮盐酸盐)，并再次在高剪切混合器中共混。

替代地，合适粒度的氯胺酮，尤其是艾司氯胺酮盐酸盐，在高剪切混合器中与稳定剂共加工(共混)，然后加入填充剂/载体并再次在高剪切混合器中混合。

所述组合物是使用干粉吸入器施用的干粉制剂。常规和典型的干粉吸入器可以用于此目的。

制剂可以通过三种设备类别施用：单单位剂量吸入器，其中每个剂量(诸如在胶囊中)在使用前装载到设备中；多剂量储存器吸入器，其中具有多个剂量的大量干粉被预装载到设备中；以及多单位剂量吸入器，其中多个单剂量被单独密封在单独的隔室中，诸如在泡罩空腔中，并且每次致动设备时被排出。优选多单位剂量吸入器，其中多个单剂量被单独密封，诸如在泡罩中，并且每次致动设备时被排出。

在如上所定义的根据本发明的用途的一个实施方案中，经由肺部途径施用的药是具有预先计量和单独密封的多个独立标称单位剂量的泡罩。这种吸入器的一个优选的实例为Diskus型吸入器。

在如上所定义的根据本发明的用途的另一个实施方案中，经由肺部途径施用的药是具有单一标称单位剂量的胶囊。

在如上所定义的根据本发明的用途的另一个实施方案中，经由肺部途径施用单剂量的药是多剂量粉末储存器。

根据本发明使用的组合物提供以游离碱计算的至少1.0mg氯胺酮的喷射剂量，对应于1.2mg氯胺酮盐酸盐。

根据本发明使用的组合物提供局部直接递送至肺部的剂量份额，该剂量份额是喷射的单位剂量的至少40％，诸如40％至50％，尤其是40％至60％、尤其是最高达85％。

喷射剂量是标称单位剂量中的从吸入器设备喷射出并作为气溶胶离开吸入器设备从而可供患者使用的部分。

只有部分喷射剂量到达肺部，并因此以递送至肺部的剂量(也称为细颗粒剂量——FPD)或递送至肺部的份额(也称为细颗粒份额——FPF)到达患者的循环血液。一些部分经由口咽和口服途径到达胃肠道，即被吞咽，并且可用于不希望的第一部分代谢。

出乎意料地发现，尽管用于肺部施用的高剂量活性物质的吸入干粉制剂存在众所周知的问题，但是当通过肺部途径施用在患者的循环血液中提供治疗性氯胺酮水平(即至少50至100ng/ml，诸如70至100ng/ml、诸如70-80ng/ml、诸如约100ng/ml)时，可以获得均匀和稳定的高剂量氯胺酮，尤其是艾司氯胺酮盐酸盐干粉组合物。治疗性氯胺酮水平与对治疗抑郁症，尤其是重度抑郁障碍(诸如抗治疗性或难治性抑郁症)，有效的血液中的水平有关，并且可能取决于受试者、性别、年龄、疾病的严重程度、吸入器的类型，并且可能根据氯胺酮是外消旋氯胺酮还是对映体氯胺酮而变化。

与其中标准是喷射剂量的仅15％至20％被递送至肺部的典型吸入组合物相比，递送至肺部的喷射剂量份额出乎意料地高。

可以使用众所周知的常规方法和试验确定局部直接递送至肺部的喷射剂量的份额(也称为细颗粒份额——FPF)。这类方法和试验包括记载于European Pharmacopeia9.0,第2.9.18章,Preparations for inhalation；Aerodynamic assessment of fineparticles for determination of Fine Particle Dose中的那些方法和实验中的任一种。特别地，下一代药物撞击器(NGI)(Ph.Eur.Apparatus E)可以被用来评估和控制空气动力学粒度分布(APSD)。NGI设备如European Pharmacopeia 9.0的第333页的图2.9.18.-12和2.9.18.-13所展示。

喷射剂量和细颗粒剂量和份额(FPF和FPD)在很大程度上取决于两个因素，即制剂和设备。对于设备，喷射剂量的最大区别因素是阻力。干粉吸入器(DPI)的阻力是取决于吸入通道、计量杯和进气口的设计的内在值。就产生4kPa的压降所需的吸入流量而言，DPI可以被分为四个阻力组(低、中、中高、高)。选择该值，因为它是药典推荐的用于对从DPI中喷射的剂量的体外表征的值。附加地，基于胶囊的DPI会受到粉末滞留在胶囊和设备中的限制，这导致喷射剂量的减少。

喷射剂量测试相对简单。将所述设备“发射(fired)”到能够在过滤器上捕获测量的剂量的采样装置中。使用多级级联撞击的技术(本文中是下一代撞击器(NGI))来测量吸入的产品的空气动力学粒度分布。通过HPLC分析进一步确定活性成分的收集量。以定流速测试吸入器，并且吸入器两端的压降为符合Ph Eur的4.0kPa。

通过用涂层物质涂覆1-7级中的每个的颗粒收集表面以及MOC和预分离器底座(pre-separator base)来确保有效的颗粒捕获。预分离器的中央杯被填充足够的稀释剂。

通过在吸入器两端生成4kPa压降的流量控制下打开双向电磁阀达所需的时间将粉末排放到NGI(一次分析中每个撞击器的致动次数n＝1)之后，执行以下操作：

I.1至7级和MOC。用适当的稀释剂(药物物质的提取)清洗每一级。将在CopleyGentle Rocker上装载有杯的NGI托盘轻微摇晃10分钟。

II.接口适配器(Mouthpiece adapter)。用适当的稀释剂将适配器上沉积的吸入粉末冲洗到容量瓶中并进行超声处理10分钟。

III.吸入口。用适当的稀释剂将来自吸入口的沉积的粉末冲洗到容量瓶中并进行超声处理10分钟。

IV.预分离器。用适当的稀释剂将来自这些组件的沉积的吸入粉末冲洗到容量瓶中并进行超声处理10分钟。

最终，通过高性能液相色谱法过滤分析从撞击器的每一级收集的样品。

根据本发明使用的组合物具有适当的氯胺酮，特别是艾司氯胺酮盐酸盐的药代动力学特性，其使得能够在通过吸入直接肺部施用至肺部后40分钟内达到约50至100ng/ml的氯胺酮血浆浓度。所述血浆浓度对应于抗抑郁作用。随着时间的推移保持该浓度模拟已知对抑郁症有效且耐受性良好的40分钟静脉输注。

本发明现在将参考所附实施例，但并不旨在进行限制。

实施例

一般制造程序：

将全部的乳糖一水合物和硬脂酸镁通过0.25mm筛网筛分，并在高剪切混合器中混合3分钟。获得的混合物与活性物质一起通过0.5mm筛网筛分，并在高剪切混合器中混合5分钟。

为了排除静电荷，在该过程中使用抗静电PE袋。

真空填充过程(泡罩)：

真空转鼓技术剂量成型过程被用于泡罩填充。泡罩空腔的体积范围为15至45mm3(尤其是约30mm3)。填充到空腔中的粉末的量为10-30mg(尤其是23mg)。

在该过程中，真空转鼓设备的参数为：

真空压力：-0—500mBar，尤其是50—400mBar

流化压力：-0.1—-0.4Bar

流化时间：50—2000ms，尤其是50—300ms

填充时间：50—700ms，尤其是50—400ms

密封时间：100—600ms

在真空下执行填充的泡罩的密封测试。

最后，将泡罩条带卷入吸入器中。

填充过程(胶囊)：

将待填充的胶囊放置在封闭端朝下的插座中。粉末从剂量器(dosator)排出并直接进入胶囊。将要填充胶囊的粉末放置在剂量器中，可以将其夯实并排出到胶囊中。

在该过程中，胶囊填充设备的参数为：

转速：1—70rpm

夯实高度：1—10mm

剂量器高度：1—250mm

最后，填充的胶囊被安装到吸入器中。

用于泡罩和胶囊的氯胺酮干吸入粉末

根据上述一般程序以0.9kg的规模制备以下组合物。

实施例1

实施例2

实施例3

根据Ph.Eur.2.9.40的要求，已发现组合物是均匀的。平均艾司氯胺酮盐酸盐含量(n＝10)在标称剂量的92.5％-107.5％的范围内。

已发现该过程可扩展到1.8kg的规模。

根据本发明的组合物的实施例1、2和3的组合物的空气动力学粒度分布(APSD)测试。

本发明的实施例1、2和3的组合物已经根据粉末吸入器的程序使用下一代药物撞击器(NGI)(Ph.Eur.Apparatus E)进行了测试。

测试结果展示在下表1和附图的图1(实施例1)、图2(实施例2)和图3(实施例3)中，其中上图展示了整个NGI的APSD数据，而下图展示了1-7级和MOC的APSD数据。以下缩写被用于测试的结果：

MA——口适配器

T——吸入口

PS——预分离器

S1-S7——NGI的级

MOC——微孔收集器

ISM——撞击器分级的(sized)质量；进入撞击器的不包括非分级(non-sizing)部分的质量

MMAD(μm)——质量中值空气动力学直径。定义为按质量计50％的颗粒较大且50％的颗粒较小时的直径。

GSD——几何标准偏差。空气动力学粒度分布的范围的测量

FPF——细颗粒份额(％)

FPD——细颗粒剂量

表1.NGI沉积数据

实施例编号	1	2	3
				MA[mg]	0.043	0.194	0.074
T	0.166	0.713	0.740
				PS	0.598	0.262	0.825
S1	0.063	0.157	0.179
				S2	0.193	0.599	0.541
S3	0.308	0.538	0.588
				S4	0.243	0.392	0.345
S5	0.112	0.201	0.179
				S6	0.061	0.121	0.105
S7	0.048	0.087	0.070
				MOC	0.037	0.054	0.054
ISM(mg)	1.00	1.99	1.88
				撞击器上的总质量(mg)	1.07	2.15	2.06
系统上的总质量(mg)	1.87	3.32	3.70
				撞击器上的质量/致动(mg)	1.07	2.15	2.06
系统上的质量/致动(mg)	1.87	3.32	3.70
				FPD≤5.0mcm(mg)艾司氯胺酮	1.0	1.7	1.6
FPF≤5.0mcm(％)	49.0	51.0	44.0
				MMAD(mcm)	2.6	2.9	3.0
GSD	1.8	1.8	1.8

所获得的结果表明产品具有预期的质量属性。

本发明的组合物表现出适当的均匀性和非常高水平的细颗粒份额，其中：

FPF>49％，FPD 1.0mg；且喷射剂量：2.3mg，对于实施例1

FPF>47％，FPD：1.7mg；且喷射剂量：3.6mg，对于实施例2，以及

FPF>44％，FPD：1.6mg；且喷射剂量：3.9mg，对于实施例3。

用于胶囊的艾司氯胺酮干吸入粉末

根据上述一般程序以0.9kg的规模制备以下组合物。

实施例4

实施例5

实施例6

本发明的实施例4、5和6的组合物的空气动力学粒度分布(APSD)测试。

本发明的实施例4、5和6的组合物已经根据粉末吸入器的程序使用下一代药物撞击器(NGI)(Ph.Eur.Apparatus E)进行了测试。

测试结果展示在下表2和附图的图4(实施例4)、图5(实施例5)和图6(实施例6)中，其中上图展示了整个NGI的APSD数据，而下图展示了1-7级和MOC的APSD数据。

表2.NGI沉积数据

所获得的结果表明产品具有预期的质量属性。

发明的制剂表现出适当的均匀性和非常高水平的细颗粒份额，其中：

FPF>59％，FPD 2.4mg；喷射剂量：4.2mg，对于实施例4

FPF>54％，FPD：3.9mg；喷射剂量：7.1mg，对于实施例5，以及

FPF>51％，FPD：7.9mg；喷射剂量：16.5mg，对于实施例6。

本发明的干粉药物组合物以最高达标称剂量的97％，诸如最高达标称剂量的85％的水平以及喷射的艾司氯胺酮剂量的至少40％的细颗粒份额(递送至肺部的份额)提供喷射的艾司氯胺酮盐酸盐剂量。

实施例7

健康志愿者吸入的艾司氯胺酮干粉的药代动力学

将实施例2的艾司氯胺酮盐酸盐干粉制剂施用至健康志愿者肺部，即，使用干粉吸入器(DPI)(通过自行施用)直接施用至肺部。

干粉制剂的一次抽吸包含4.6mg的艾司氯胺酮盐酸盐(对应于4mg艾司氯胺酮游离碱)和赋形剂，18.22mg的乳糖一水合物和0.18mg的硬脂酸镁。

单剂量是由1至6次抽吸组成的吸入事件，即4至24mg的艾司氯胺酮游离碱标称剂量。

在该研究的部分A中，设计为一中心(one-centre)单递增剂量，每日一次单剂量(最高达6次连续抽吸)向18名健康志愿者受试者递送药。受试者被分成6个群组，群组在单剂量(吸入事件)中分别接受1、2、3、4、5或6次抽吸。

在测试开始后长达24小时内执行血样收集，以用于确定艾司氯胺酮和艾司去甲氯胺酮(esnorketamine)浓度和计算药代动力学参数。

该研究的目的是确定获得与足以实现抗抑郁作用的血浆浓度(如0.20mg/kg静脉输注40分钟)类似的血浆浓度所需的抽吸量。根据文献数据可以预测，这对应于输注40分钟时的浓度为约60至100ng/ml。目的还在于确定能够避免血浆浓度尖峰的抽吸次数，所述血浆浓度尖峰被认为是引起不良拟精神病和解离作用的重要因素。

测试的部分A的结果被展示在图7中，图7示出了在施用多种单剂量的实施例2的干粉组合物后随着时间推移的艾司氯胺酮血浆浓度。可以看出，将允许获得足以产生抗抑郁作用且没有所述浓度的尖峰的血浆艾司氯胺酮浓度的抽吸次数确定为1至4次抽吸，对应于4至16mg的艾司氯胺酮游离碱标称剂量。

因此，选择由1至4次抽吸组成的单剂量(吸入事件)用于测试的下一部分B。

在该研究的部分B中，以由30分钟的时间内单剂量(吸入事件)的三次施用组成的施用序列，将实施例2的组合物在一天内以四个每个群组不同的单剂量(即每个单剂量分别由1、2、3或4次抽吸组成)施用至分成4个群组的12名健康志愿者受试者，在吸入事件之间，有15分钟的间歇期，即在0min时施用第一个单剂量，在15min时施用第二个单剂量，并在30min时施用第三个单剂量。

部分B的目的是在健康受试者中研究不同给药计划后艾司氯胺酮的药代动力学特性，并确定能够随着时间推移达到适当血浆浓度以模拟40分钟静脉输注的计划(部分B)，

测试的部分B的结果被展示在图8中，图8示出了在30分钟内以单剂量的3次施用的序列施用多种单剂量的实施例2的干粉组合物后随着时间推移的艾司氯胺酮血浆浓度。图8还示出了(两条粗黑线之间的区域)在0.2mg/kg i.v.输注40分钟后艾司氯胺酮血浆浓度的模拟。

从图8中可以看出，由3或4次抽吸组成的3个单剂量的施用的序列允许获得在对应于抗抑郁作用的水平上很好地模拟了艾司氯胺酮静脉输注的血浆浓度曲线。

在该研究的部分A和部分B中，副作用均由精神科医生监测和评估。副作用的总结被展示在图9中。可以看出，未观察到严重的作用，所有的副作用均被评估为轻度，偶尔为中度。拟精神病作用是短暂的，在施用后持续最长达30分钟。没有因副作用或毒性而停药。

以上表明，艾司氯胺酮的肺部施用，即直接施用至肺部，是一种通过方便的由患者自行施用治疗抑郁症(尤其是TRD)的有前景的方法。血浆浓度曲线非常平滑，与目标曲线一致，且对于长期施用是安全的。

在涉及在抗药性抑郁症的疗法中使用的干粉吸入器的非限制性实施方案中公开了根据本发明的用于电子监督施用药物组合物的系统。

根据本发明的用于通过吸入器电子监督肠胃外施用药物组合物的系统包括数字通信装置、用于经授权的实体的控制终端和用于药物组合物的施用的吸入器。优选地，吸入器可以设置有用于从吸入器内部的角度测量表征施用过程的至少一个物理性质的传感器，并且系统还可以包括处理站，该处理站被适配成转换测量的物理值并将其转换成施用过程的质量度量。

在图11上展示的系统的实施方案中，系统1包括几个节点：用于经授权的实体的控制终端100、处理站200和用于施用药物组合物的吸入器400以及患者的移动设备300。

通信装置由箭头象征性地描绘，箭头是通信系统中能够在系统节点之间建立通信链路的元件，优选使用TLS/SSL加密协议的安全加密通信链路。

通信装置可以是本领域已知的数字通信中能够在系统的节点之间传输消息帧的任何标准通信装置，这包括支持因特网通信协议TCP/IP的电缆、无线、地面或卫星通信系统。通信装置还涵盖近场通信系统，如NFC、蓝牙等。这些特别适用于在患者的移动设备300与吸入器400之间建立通信链路。

移动设备300是移动电话、平板电脑、电子手表、带或具有用户界面、存储器、处理装置和通信装置的任何其他手持或可穿戴设备。需要为移动设备提供唯一标识数据，使得能够将该设备与其他设备区分开。

在本发明的第一实施方案中，控制终端100是计算机终端，该计算机终端设置有允许经授权的实体与控制终端100交互的用户界面。经授权的实体可以是已为患者选择需要使用吸入器400来实施的特定治疗的医师，该吸入器400是根据本发明的系统1的一部分。然而，经授权的实体也可以是当地医疗保健系统内的一个机构或多个机构。例如，经授权的实体可以包括通过开具(issuing)常规处方为患者选择治疗的医师、在药店工作的将向患者发放吸入器的药剂师或制造装载有药物组合物的吸入器的制药公司。经授权的实体的共同特征是该实体内的至少一个人具有准予特定标识的患者使用分布在吸入器400内的药物组合物的疗法的授权，并且存在至少一个终端，所述至少一个终端将生成具有施用计划11和用于分配给患者的移动设备300的授权令牌12的控制信号5。优选地，授权实体可以是一个人，例如开具处方的医师，然而，上面所描述的功能性的分布式授权实体同样可行。

图12示出了控制信号5，当为患者选择施用计划11时生成控制信号5。控制信号5包括控制信号的唯一标识数据10、施用计划11和用于分配给患者的移动设备的授权令牌12，以及安全块13。通过生成对应于施用计划11和用于移动设备300的授权令牌12的数据，简化了系统1，这是因为经授权的实体仅需要与移动设备300通信。经授权的实体不需要另外直接与医疗设备400通信。通过在同一信号中提供对应于施用计划11和授权令牌12的数据，简化了系统1，这是因为仅需要一个信号5。

标识数据10可以是控制信号5的ID码或信号ID报头，包括时间戳、控制信号的序列号、处方号等。标识块10的主要功能是唯一地标识生成控制信号5的事件。

施用计划11是控制信号5的一部分，该部分标识为患者开出的药物组合物和施用参数。施用计划11可能仅为批准的标准疗法的标识符或指示药物组合物、施用方案、剂量等的数据集，或者它可以是标识药物组合物的同时根据患者的治疗需要使施用计划个性化的数据集。优选地，控制终端100设置有交叉检查功能，该交叉检查功能将施用计划的个性化参数与批准的范围进行交叉检查。

授权令牌12是控制信号的一部分，该部分对于控制信号唯一并且代表患者同意使用开出的药物组合物。这可能是对所授予的批准而言唯一的序列号或散列(hash)。授权令牌可能是纯电子码，或可能具有设置有移动设备可读的标记(例如3D码、2D码、QR码、NFC标签)的贴纸或标签的物理形式。因此，授权令牌12可以与控制信号5分开提供。

安全块13包括允许验证控制信号5的完整性并允许标识发出控制信号5的经授权的实体的数据。这可以是包括生成控制信号5的经授权的实体的数字证书的块，以及使用数字证书为控制信号5生成的散列块。安全块可以实施任何可行的完整性控制系统。

优选地，控制信号5被加密，并且通信装置实施安全的通信信道，例如使用已知的协议和加密方案。

控制信号5可以是单个数据包/消息或以提供其完整性和功能性的方式链接的独立的包或消息的集合，如上面所描述的。例如，施用计划11可以是与它们的标识符一起存储在吸入器400的存储器中的许多不同标准施用计划中的一个，而通过医师生成的控制信号5仅包括指向待应用的施用计划的标识符。替代地，控制信号5通过药剂师基于医师开具的处方而生成，并且包括施用计划的标识符和由负责制造吸入器内的药物组合物的制药公司颁发的授权令牌。

当医师准予患者经由根据本发明的吸入器用药物组合物治疗时，选择施用计划。因此，正在创建控制信号5的第一元素。此时，医师可开具在药房领取的吸入器400的处方，或者替代地，也可以向患者提供吸入器400。在向患者提供吸入器400的时刻，授权令牌12被分配到患者的移动设备300。替代地，当由医师开具吸入器400的处方时，授权令牌12被分配到患者的移动设备300。

将授权令牌12分配到移动设备300包括将授权令牌12传送至移动设备300的存储器的步骤。该传送可以采取多种形式，例如通过移动设备的摄像头扫描具有由制药公司生成的授权令牌的QR码，该QR码通过移动设备300的软件进一步解码并存储在移动设备300的存储器中。此外，将授权令牌12分配到移动设备300包括将授权令牌12连同移动设备300的标识数据一起传送到发出控制信号5的经授权的实体的步骤。

为了执行分配步骤，患者的移动设备300需要设置有软件应用，该软件应用允许将授权令牌12传送到移动设备的存储器并进一步将授权令牌12与移动设备300的标识数据传达到负责生成控制信号5的经授权的实体的处理站200。处理站200使用移动设备的标识数据，使移动设备300与授权令牌12链接，来将授权令牌12分配到移动设备300。处理站200生成给移动设备300分配授权令牌12的确认，并将该确认发送回移动设备300。移动设备300还被适配成从处理站200接收给移动设备300分配授权令牌12的确认。

如图13上展示的根据本发明的吸入器400包括通信单元401、包含时钟的处理单元402、受控阻止单元(controlled blocking unit)403、存储单元404、药物组合物储存器410和药物组合物施用单元411。如图14上示出的，吸入器400优选设置有测量单元405，该测量单元405设置有适于测量药物组合物施用过程的物理性质的传感器。传感器单元405可以包括麦克风，并且测量的物理性质可以是声波的振幅。麦克风可以放置在混合室内部，干粉药物组合物在吸入期间在所述混合室内部与空气混合。

吸入器400是预装载有药物组合物且适于以预定剂量施用药物组合物的设备。优选地，吸入器400为密封的吸入器。这意味着它不允许重新填充或打开或修改用于药物组合物的储存单元410的内容物。替代地，吸入器400被适配成允许以受控方式更换储存单元410的内容物。

接收吸入器400且将授权令牌12分配到患者的移动设备300的患者，在吸入器400中注册分配到移动设备300的授权令牌12。注册分配到移动设备300的授权令牌12意味着将分配到患者的移动设备300的授权令牌12传送到吸入器400的存储器中。替代地，吸入器400注册授权令牌12已被分配到患者的移动设备300的确认。这可以通过在吸入器400和移动设备300之间建立通信信道的通信设备来完成。优选地，通信信道为近场或近距离通信信道，或者通信信道能够实现移动设备300和吸入器400之间的距离测量。

响应于向吸入器400注册被分配到移动设备300的授权令牌12，吸入器400处理施用计划11。处理施用计划意味着吸入器400使施用计划11成为主动施用计划，并允许在施用计划11所指示的时间窗口内施用药物组合物的剂量。为了遵照施用计划，吸入器400设置有受控阻止装置403，该受控阻止装置403有效阻止药物组合物的剂量从储存器410到施用单元411的传送，并且在接收到来自处理单元402的控制信号时，允许将药物组合物的剂量从储存器410传送到施用单元411。

阻止装置403包括例如阀、销、栓、继电器、楔、常闭开关或任何形式的致动器，其在阻止位置阻止药物组合物的剂量从储存器410到施用单元411的传送，并且可以定位在允许响应于来自控制单元402的控制信号施用药物组合物的打开位置。阻止装置403通常是关闭的(常闭型)并且仅根据主动施用计划12打开。受控阻止装置403可以包括驱动单元和主动致动元件，该主动致动元件阻止干粉药物组合物的剂量从储存器410到施用单元411的传送。致动元件在阻止状态可以阻止药物组合物的剂量从储存器410到施用单元411的传送，并且在打开位置允许响应于来自控制单元402的控制信号施用药物组合物。在接收到来自处理单元402的控制信号时，致动元件可以移动至打开状态并且允许施用药物组合物。

此外，吸入器400以这样的方式适配，使得受控阻止装置403实现仅在依从施用计划11并且在存在分配有授权令牌12的患者的移动设备300的情况下施用储存在储存器410中的药物组合物。患者的移动设备300的存在应理解为移动设备300位于吸入器400附近，即这两个设备之间的距离小于10米，优选小于5m，最优选小于2m。通过向移动设备300提供授权令牌12并要求移动设备300存在，系统1比要求患者直接在医疗设备400上认证他自己的系统更安全。这是因为仅在移动设备300存在时才可以施用药物组合物，而不是仅要求存在医疗设备400。因此，例如，即使未经授权的人拥有医疗设备400和患者的密码，系统1也是安全的。

因此，吸入器400被适配成交叉检查在吸入器400附近的移动设备300的存在。这可以通过多种方法来实现，例如使用近距离通信装置。在这种方案中，吸入器400和移动设备300之间缺乏通信连接被理解为超出两者的位置范围，因此，两个设备之间的距离大于预期。

替代地，吸入器400设置有主动或被动确定吸入器400和移动设备300之间距离的测距仪，例如激光测距仪、声学测距仪、时间延迟测量系统、相移测距仪等。

如果移动设备300和吸入器400之间的距离大于规定的限制，则这使得施用药物组合物的条件中的一个缺失，因此，处理单元402不向受控阻止装置403发送控制信号，这不允许施用药物组合物。只有当两个条件均满足时才可以施用药物组合物，即：

a)控制单元402的时钟指示时间落入根据主动施用计划11的施用一剂的时间窗口内，以及

b)具有分配的授权令牌12的患者的移动设备300在吸入器400附近。

根据本发明的系统1通过结合这两个条件提供了控制药物组合物的滥用和误用的有效方式。首先，将授权令牌12分配到患者的移动设备300保证了吸入器400仅可以由经授权的人激活。这是由于所观察到的在情感层面上将人与移动设备紧密联系在一起的新现象的事实。

如图14上示出的，吸入器400优选地设置有测量单元405，该测量单元405设置有适于测量药物组合物的施用过程的物理性质的传感器。在施用过程期间在吸入器400内测量到的药物组合物施用过程的物理性质为气压、声音强度、振动幅度或所述物理性质的任意组合。对吸入器内部发生的内部物理过程的这种测量允许获得确认已施用剂量的信息以及有关施用过程的质量的信息，即该过程是正确的过程还是失败的过程。有关已施用剂量的事实和施用过程的质量的信息是有价值的信息，当施用过程需要患者积极参与时所述有价值的信息可以评估患者对施用计划的依从性和患者的执行质量，因为这是当药物组合物被患者吸入的空气激发(excited)时干粉吸入器的情况。这种过程的质量取决于由患者摄入一剂时生成的气流。

在施用过程中搜集的数据被传达至经授权的实体的处理站200。处理站200被适配成将代表测量到的物理性质的转换数据转换成施用过程的质量度量。优选地，质量度量为抽象指标的值(诸如0或1)，或由0至10之间的自然数组成的等级，或能够代表施用过程质量的任何其他赋值的(valued)度量。该值可以根据基于单变量或多变量、微分方程或方程组的函数来计算，由时域、频域或形成的任何合适的变换中的一个或多个物理性质的测量值提供。

优选地，基于允许将质量度量的值分配到作为时域或频域中测量到的物理性质的代表的图案的启发式观察来选择质量度量的值。优选地，在启发式观察的过程中，产生如图15上示出的排序矩阵500。排序矩阵500包括一组字段，该组字段包括代表如上所述的物理性质的测量值的图案420。排序矩阵中的字段被组织成由实心边界501划分的两个区域，接收的每个图案具有分配的施用过程的质量度量。不需要将排序矩阵中的字段组织成具有不同质量值的两个单独区域，排序矩阵500可以是分散的，并且字段不需要创建具有实心边界的连续区域。只要具有特定图案的矩阵502的每个字段具有分配的质量值，排序矩阵500就起作用。例如，字段503具有的分配的质量值504为0，并且字段505具有的分配的质量值506为1。

图16示出了从在吸入器400内测量的图案420的排序矩阵500中获得质量度量值的过程。代表物理性质的测量值的图案420与排序矩阵500的字段中的图案进行比较以建立相似度的度量。使用已知的建立相似度的方法(如均方误差、最小二乘法等)选择相似度的度量。排序矩阵500中被标识为最佳相似度度量的图案，例如均方误差是最小的图案，认为是最佳拟合，并且在该过程的结果中返回分配到该字段的质量值510。该过程可以被描述为用于选择质量度量的值的最佳拟合规则。

处理站200被适配成在控制终端100由准予患者用药物组合物治疗的医师操作时将施用过程的质量度量的值510传达到控制终端100。控制终端被适配成使用用户界面将接收到的药物组合物施用过程的质量度量展示给医师或经授权的实体。该反馈回路允许评估患者对施用计划的依从性。尽管药物组合物的施用正确，但是如果当前治疗缺乏效果，这类种信息也可以被用来修改当前的药物组合物的施用计划或转换到不同的药物组合物。

处理站200优选地将施用过程的质量度量的值510返回到患者的移动设备300，这提高了患者的自我控制，并通过使患者面对质量度量来支持患者的积极性。所有这些因素都提高了患者对施用计划的依从性并具有积极的治疗效果。

优选地，处理站200选自一组处理设备，包括移动电话、个人计算机、大型计算机、云计算系统或具有适合用于处理数字信号和处理数据库操作的通信、处理和存储能力、具有受控访问权限的这种计算设备的任意组合。如上所述，处理站200在根据本发明的系统内执行两个功能。处理站200给患者的移动设备分配授权令牌，并且处理站200进一步将测量到的物理性质转换为代表药物组合物的施用过程/事件的质量的值的质量度量。

令具有用于电子监督肠胃外施用药物组合物的系统就位，获得治疗需要治疗疾病的患者的疾病的新方法。该方法包括在存在分配有授权令牌12的患者的移动设备300时，根据主治医师开出的自行施用计划11，以远程指示和控制的方式由所述患者通过医疗设备胃肠外自行施用药物组合物，其中所述医疗设备经由受控阻止装置403依从自行施用计划11操作，该受控阻止装置403被适配成实现在存在分配有授权令牌12的患者的移动设备300的情况下下仅依从施用计划11施用药物组合物。

施用过程仅在依从施用计划并且在存在分配有授权令牌12的患者的移动设备300的情况下才被受控阻止装置403所允许。这两个级别的控制将对药物组合物的施用的监督委托给电子系统。

由于施用受到受控阻止装置403的保护，以免被患者或第三人误用或滥用，因此它可以安全地应用于过去需要的有资质的人员的亲自监督的大量物质。

在如图17上示出的本发明的第二实施方案中，系统1包括适于将控制信号传输到吸入器的处理站，并且其中响应于向吸入器注册授权令牌，吸入器接收来自处理站的具有施用计划的控制信号。在医师没有计算机或通信网络不能提供在准予患者治疗时生成授权令牌所需的稳定性的地区，这种替代途径可能更方便。当医师需要从施用任务中解放出来时，也可以应用该方案。

该系统的第二实施方案提供了相同级别的安全性并且对于第三方交互同样具有鲁棒性。在第二实施方案中，处理站200从控制站100接管通信功能。控制站100和处理站200之间的通信信道可具有与处理站200和移动设备300之间建立的通信信道不同的特性。

图18示出了用于在抑郁症的治疗中使用的根据本发明的吸入器400的另一个实施方案。该吸入器包括储存器410，该存储器410容纳干粉药物组合物的单剂量的泡罩。在该实施方案中，药物组合物为干粉组合物形式的艾司氯胺酮。吸入器400也包括施用单元411。施用单元411设置有混合室和气流通道。施用单元411由装载手柄412控制，拉动手柄412将干粉药物组合物的剂量释放到施用单元411的混合室中。当干粉药物组合物的剂量在混合室中时，吸入器400准备好供患者使用。

图18示出了根据本发明的吸入器400，该吸入器400设置有控制模块，该控制模块包括通信装置401、控制设备402、阻止装置403、存储器404和优选地测量单元405。

图18示出了适用于存储或运输的闭合配置的吸入器400。在该配置中，吸入器400不允许施用药物组合物。为了将吸入器400打开到开放配置，储存器410和施用单元411需要从控制模块中旋转出来。在闭合配置中，施用单元411被阻止访问施用单元411的控制模块覆盖。将储存器410和施用单元411旋转出控制模块，使施用单元411暴露给患者。在闭合配置中，阻止装置403不支持储存器410与施用单元411的旋转。栓形式的阻止装置403延伸到通道中，当在吸入器400从闭合配置转换为开放配置期间旋转储存器410和施用单元411时，手柄412在该通道中移动。阻止装置403有效地阻止储存器410和施用单元411的转动，以这种方式，阻止装置403不允许吸入器转换为开放配置，因此不允许施用药物组合物。

吸入器400的控制模块包括通信装置401、控制装置402、阻止装置403、存储器404和优选地测量单元405。用于致动阻止装置的电源和驱动单元(未描绘出)也在控制模块内。

吸入器400的控制装置402响应于在吸入器400中注册分配到患者的移动设备300的授权令牌12来处理施用计划11，而受控阻止装置403实现在存在分配有授权令牌12的患者的移动设备300的情况下仅依从施用计划11施用干粉药物组合物。

注册分配到吸入器300的授权令牌12意味着将分配到患者的移动设备300的授权令牌12传送到吸入器400的存储器404中。替代地，吸入器400注册授权令牌12已经被分配到患者的移动设备300的确认。这可以经由在吸入器400和移动设备300之间建立通信信道的通信设备401来完成。优选地，通信信道为近场或近距离通信信道，或者通信信道能够实现移动设备300和吸入器400之间的距离测量，例如NFC或蓝牙。

在该实施方案中，施用计划11被预先存储在吸入器400的存储器404中。然而，它可以与授权令牌12一起传输，然后存储在吸入器400的存储器404中。

设置有施用计划11的控制设备402确定吸入器400可以从闭合配置转换为开放配置的时隙。作为防止滥用和误用药物组合物(在此情况下艾司氯胺酮)的第二级保护，控制单元402检查分配有授权令牌12的患者的移动设备300是否存在于吸入器400附近。

因此，吸入器400交叉检查分配有授权令牌12的移动设备300在吸入器400附近的存在。这通过使用近距离通信装置来完成。吸入器400和移动设备300之间缺乏通信连接被理解为超出两者的位置范围，因此，两个设备之间的距离大于预期。

同时满足两个条件，控制单元402向驱动单元提供控制信号以从手柄412在其中移动的通道中撤回阻止装置403，从而允许以这种方式将吸入器400从闭合配置转换为开放配置。

令用于药物组合物的电子监督施用的系统1就位，获得治疗需要治疗抑郁症的患者的抑郁症的方法，可以实施该方法，该方法包括在存在分配有授权令牌12的患者的移动设备300的情况下，根据主治医师开出的施用计划11，以远程指示和控制的方式由所述患者经由吸入器400以干粉可吸入药物制剂的形式通过肺部途径自行施用氯胺酮或其药学上可接受的盐。在根据本发明的方法中，所述吸入器400通过受控阻止装置403依从施用计划11操作，该受控阻止装置403被适配成实现在存在分配有授权令牌12的患者的移动设备300的情况下仅依从施用计划11施用药物组合物。吸入器400可以包括用于在治疗抑郁症的方法中使用的氯胺酮或其药学上可接受的盐，其中氯胺酮或其药学上可接受的盐以干粉药物组合物的形式通过肺部途径施用。药学上可接受的盐可以是盐酸盐。氯胺酮可以是艾司氯胺酮盐酸盐。

组合物可以包含以每标称单位剂量的游离碱计算2mg至100mg的微粉化氯胺酮。组合物可以包含以每标称单位剂量的游离碱计算2mg至40mg的微粉化氯胺酮。组合物可以包含以每标称单位剂量的游离碱计算4mg的微粉化艾司氯胺酮。组合物可以包含一种或多种添加剂，所述一种或多种添加剂选自相对于组合物的总重量计30-95重量％的量的碳水化合物填充剂和0.2-3重量％的量的稳定剂。组合物可以包含中值粒径d50为1-10pm、d10为0.2-5pm且d90为3-35pm的氯胺酮，如通过激光衍射技术测量的。吸入器可以被适配成提供以游离碱计算的至少1.0mg的氯胺酮的喷射剂量，对应于1.2mg的氯胺酮盐酸盐。递送到肺部的喷射剂量的份额5可以为至少40％。

用于经由肺部途径施用的组合物可以以预先计量并单独密封的多个独立标称单位剂量包含在泡罩中。用于经由肺部途径施用的组合物可以以单一标称单位剂量包含在胶囊中。用于经由肺部途径施用的组合物可以包含在多剂量粉末储存器中。

施用计划11可以提供由患者通过以由多个单剂量组成的施用序列，例如诸如至少3个单剂量的序列，吸入干粉氯胺酮组合物或制剂的自行施用，每个单剂量由多次抽吸组成，诸如1、2、3或4次抽吸，优选地3或4次抽吸，所述序列通过没有任何吸入的间歇期彼此分隔开。施用计划11可以包括在30分钟内三个由3或4次抽吸组成的单剂量的艾司氯胺酮的序列，单剂量通过15分钟的间歇期分隔开，其中每次抽吸对应于干粉组合物或制剂中4mg的艾司氯胺酮标称剂量。

Claims

1.一种用于电子监督肠胃外施用干粉药物组合物的吸入器(400)，包括：

用于干粉形式的药物组合物的储存装置(410)；

用于施用所述药物组合物的施用装置(411)；

存储器(404)和处理装置(402)；

通信装置(401)；

用于阻止施用药物组合物的受控阻止装置(403)，其中

所述吸入器(400)被适配成接收对应于施用计划(11)的数据，

确定是否存在分配有授权令牌的移动设备(300)，并控制所述受控阻止装置(403)，以实现在存在分配所述有授权令牌(12)的移动设备(300)的情况下仅依从所述施用计划(11)施用所述药物组合物。

2.根据权利要求1所述的吸入器，其中所述吸入器(400)还被适配成

在施用过程期间，通过传感器单元(405)测量所述吸入器(400)内的干粉药物组合物施用过程的至少一个物理性质，以及

将测量到的物理性质传达到所述移动设备(300)。

3.根据权利要求2所述的吸入器，其中在施用过程期间在所述吸入器(400)内测量到的所述药物组合物施用过程的物理性质为气压、声音强度、振动幅度或这些物理性质的任意组合。

4.根据权利要求2或3中任一项所述的吸入器，其中所述传感器单元(405)包括麦克风，并且测量到的物理性质为声波的振幅。

5.根据权利要求2至4中任一项所述的吸入器，其中所述传感器被放置在混合室内部，干粉药物组合物在吸入期间在所述混合室内部与空气混合。

6.根据权利要求1至5中任一项所述的吸入器，其中所述受控阻止装置(403)包括驱动单元和主动致动元件，所述主动致动元件阻止所述干粉药物组合物的剂量从所述储存器(410)传送到所述施用单元(411)。

7.根据权利要求1至6中任一项所述的吸入器，其中致动元件在阻止状态阻止所述药物组合物的剂量从所述储存器(410)传送到所述施用单元(411)，并且在打开位置允许响应于来自所述控制单元(402)的控制信号施用所述药物组合物。

8.根据权利要求1至7中任一项所述的吸入器，其中，在接收到来自处理单元(402)的控制信号时，致动元件移动至打开状态并且允许施用所述药物组合物。

9.根据权利要求1至8中任一项所述的吸入器，其中所述阻止装置(403)包括选自包括以下元件的组的元件：阀、销、栓、继电器、楔、常闭开关。

10.根据前述权利要求1至9中任一项所述的吸入器，其中干粉药物组合物包括用于在治疗抑郁症的方法中通过经由肺部途径直接施用至肺部使用的氯胺酮或其药学上可接受的盐。

11.根据前述权利要求1至9中任一项所述的吸入器，包含用于在治疗抑郁症的方法中使用的氯胺酮或其药学上可接受的盐，其中以干粉药物组合物形式通过肺部途径施用氯胺酮或其药学上可接受的盐。

12.根据权利要求10或11中任一项所述的吸入器，其中药学上可接受的盐为盐酸盐。

13.根据权利要求10至12中任一项所述的吸入器，其中氯胺酮为艾司氯胺酮盐酸盐。

14.根据权利要求10至13中任一项所述的吸入器，其中所述组合物包含以每标称单位剂量的游离碱计算2mg至100mg的微粉化氯胺酮。

15.根据权利要求14所述的吸入器，其中所述组合物包含以每标称单位剂量的游离碱计算2mg至40mg的微粉化氯胺酮。

16.根据权利要求15所述的吸入器，其中所述组合物包含以每标称单位剂量的游离碱计算4mg的微粉化艾司氯胺酮。

17.根据权利要求10至16中任一项所述的吸入器，其中所述组合物包含一种或多种添加剂，所述一种或多种添加剂选自相对于组合物的总重量计30至95重量％的量的碳水化合物填充剂和0.2至3重量％的量的稳定剂。

18.根据权利要求10至17中任一项所述的吸入器，其中所述组合物包含通过激光衍射技术测量的中值粒径d50为1-10pm、d10为0.2-5pm且d90为3-35pm的氯胺酮。

19.根据权利要求14至18中任一项所述的吸入器，所述吸入器被适配成提供以游离碱计算的至少1.0mg氯胺酮的喷射剂量，对应于1.2mg氯胺酮盐酸盐。

20.根据权利要求19所述的吸入器，其中递送至肺部的喷射剂量的份额5为至少40％。

21.根据权利要求10至20中任一项所述的吸入器，其中用于经由肺部途径施用的组合物以预先计量并单独密封的多个独立标称单位剂量包含在泡罩中。

22.根据权利要求10至17中任一项所述的吸入器，其中用于经由肺部途径施用的组合物以单一标称单位剂量包含在胶囊中。

23.根据权利要求10至17中任一项所述的吸入器，其中用于经由肺部途径施用的组合物包含在多剂量粉末储存器中。

24.根据权利要求10至23中任一项所述的吸入器，其中所述施用计划(11)提供由患者以由多个单剂量组成的施用序列通过吸入干粉氯胺酮组合物或制剂的自行施用，所述由多个单剂量组成的施用序列是例如诸如至少3个单剂量的序列，每个单剂量由多次抽吸组成，诸如1、2、3或4次抽吸，优选地3或4次抽吸，所述序列通过没有任何吸入的间歇期彼此分隔开。

25.根据权利要求24所述的吸入器，其中所述施用计划(11)包括在30分钟内三个由3或4次抽吸组成的单剂量的艾司氯胺酮的序列，单剂量通过15分钟的间歇期分隔开，其中每次抽吸对应于干粉组合物或制剂中4mg的艾司氯胺酮标称剂量。

26.一种用于治疗需要治疗抑郁症的患者的抑郁症的方法，所述方法包括在存在分配有授权令牌(12)的患者的移动设备(300)的情况下，根据主治医师开出的施用计划，以远程指示和控制的方式由所述患者经由吸入器以干粉可吸入药物制剂的形式通过肺部途径自行施用氯胺酮或其药学上可接受的盐，

其中所述吸入器通过受控阻止装置依从所述施用计划操作，所述受控阻止装置被适配成实现仅依从所述施用计划(11)并且在存在分配有授权令牌(12)的患者的移动设备(300)的情况下施用药物组合物。

27.根据权利要求26所述的方法，其中所述施用计划由使用控制终端(100)生成控制信号(5)的主治医师设定，所述控制信号(5)包括所述开出的自行施用计划和分配到受试者的移动设备(300)的授权令牌(12)。

28.根据权利要求26或27所述的方法，其中响应于通过所述吸入器(400)激活和注册所述授权令牌(12)，具有所述自行施用计划的所述控制信号(5)被所述吸入器(400)接收。

29.根据权利要求26所述的方法，其中仅在依从所述施用计划(11)的情况下，所述受控阻止装置(403)才允许所述施用。

30.根据权利要求26所述的方法，其中所述施用受到远程控制的阻止装置的保护，以免被所述患者或第三人误用或滥用。

31.根据权利要求26至30中任一项的方法，其中药学上可接受的盐为盐酸盐。

32.根据权利要求26至31中任一项所述的方法，其中氯胺酮为艾司氯胺酮盐酸盐。

33.根据权利要求26至32中任一项所述的方法，其中所述组合物包含以每标称单位剂量的游离碱计算2mg至100mg的微粉化氯胺酮。

34.根据权利要求33所述的方法，其中所述组合物包含以每标称单位剂量的游离碱计算2mg至40mg的微粉化氯胺酮。

35.根据权利要求34所述的方法，其中所述组合物包含以每标称单位剂量的游离碱计算4mg的微粉化艾司氯胺酮。

36.根据权利要求26至35中任一项所述的方法，其中所述组合物包含一种或多种添加剂，所述一种或多种添加剂选自相对于组合物的总重量计30至95重量％的量的碳水化合物填充剂和0.2至3重量％的量的稳定剂。

37.根据权利要求26至36中任一项所述的方法，其中所述组合物包含通过激光衍射技术测量的中值粒径d50为1-10pm、d10为0.2-5pm且d90为3-35pm的氯胺酮。

38.根据权利要求34至37中任一项所述的方法，所述方法适于提供以游离碱计算的至少1.0mg的氯胺酮的喷射剂量，对应于1.2mg氯胺酮盐酸盐。

39.根据权利要求38所述的方法，其中递送至肺部的喷射剂量的份额5为至少40％。

40.根据权利要求26至39中任一项所述的方法，其中用于经由肺部途径施用的组合物以预先计量并单独密封的多个独立标称单位剂量包含在泡罩中。

41.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中用于经由肺部途径施用的组合物以单一标称单位剂量包含在胶囊中。

42.根据权利要求26至30中任一项所述的方法，其中用于经由肺部途径施用的组合物包含在多剂量粉末储库中。

43.根据权利要求26至42中任一项所述的方法，其中所述施用计划(11)提供由患者以由多个单剂量组成的施用序列通过吸入干粉氯胺酮组合物或制剂的自行施用，所述由多个单剂量组成的施用序列是例如诸如至少3个单剂量的序列，每个单剂量由多次抽吸组成，诸如1、2、3或4次抽吸，优选地3或4次抽吸，所述序列通过没有任何吸入的间歇期彼此分隔开。

44.根据权利要求43所述的方法，其中所述施用计划(11)包括在30分钟内三个由3次或4次抽吸组成的单剂量的艾司氯胺酮的序列，单剂量通过15分钟的间歇期分隔开，其中每次抽吸对应于干粉组合物或制剂中4mg的艾司氯胺酮标称剂量。