BR112015022972B1

BR112015022972B1 - Composição farmacêutica de cloridrato de s-cetamina e formas de dosagem da mesma

Info

Publication number: BR112015022972B1
Application number: BR112015022972-7A
Authority: BR
Inventors: Esther D.G. Basstanie; Johanna Bentz; Roger C.A. Embrechts; Nico Rudolph Niemeijer
Original assignee: Janssen Pharmaceutica Nv
Priority date: 2013-03-15
Filing date: 2014-03-14
Publication date: 2023-02-14
Also published as: MX2015012617A; PE20200404A1; US20200069612A1; US20190117591A1; EP3636251A1; US11446260B2; EP2968122B1; SG11201507347QA; CL2015002736A1; PH12015502013A1; CN111643449A; KR20150132381A; SG10201802104QA; PH12015502013B1; AU2019200424A8; CN105073096A; AU2019200424B2; US20230241009A1; ES2911466T3; MY180526A

Abstract

COMPOSIÇÃO FARMACÊUTICA DE CLORIDRATO DE S-CETAMINA. A presente invenção refere-se a uma formulação aquosa de cloridrato de S-cetamina, de preferência, para administração nasal, em que a formulação não contém um conservante antimicrobiano.

Description

REFERÊNCIA REMISSIVA A PEDIDOS DE DEPÓSITO CORRELA- TOS

[0001] Este pedido reivindica o benefício do pedido provisório US 61/791.237, depositado em 15 de março de 2013, aqui incorporado em sua totalidade, a título de referência.

CAMPO DA INVENÇÃO

[0002] A presente invenção refere-se a uma formulação aquosa de cloridrato de S-cetamina, de preferência, para administração nasal, em que a formulação não contém um conservante antimicrobiano.

ANTECEDENTES DA INVENÇÃO

[0003] A cetamina (uma mistura racêmica dos enantiômeros S- e R- correspondentes) é um antagonista do receptor de NMDA, com uma ampla gama de efeitos em seres humanos, incluindo analgesia, anestesia, alucinações, efeitos dissociativos, pressão sanguínea elevada e broncodilatação. A cetamina é primariamente usada para a indução e manutenção da anestesia geral. Outros usos incluem sedação em unidades de terapia intensiva, analgesia (particularmente na medicina de emergência) e tratamento de broncoespasmos. A cetamina também tem se mostrado eficaz no tratamento da depressão (particularmente no caso de pessoas que não responderam aos tratamentos antidepressivos atuais). Em pacientes com transtornos depressivos importantes, foi ainda mostrado que a cetamina produz um efeito anti- depressivo rápido, agindo dentro de horas.

[0004] O enantiômero S-cetamina (ou S-(+)-cetamina ou esceta- mina) tem uma potência ou afinidade maior para o receptor de NMDA e, dessa forma, permite potencialmente dosagens inferiores; e está disponível para uso médico, administrada por via IV (intravenosamen- te) ou IM (intramuscularmente), sob o nome comercial KETANEST S.

[0005] Na formulação de uma composição farmacêutica, a estabi lidade do ingrediente ativo é uma preocupação importante. Em geral, substâncias farmacológicas são menos estáveis em meios aquosos do que formas de dosagem sólida, e é importante estabilizar e conservar apropriadamente as formulações aquosas líquidas como soluções, suspensões e emulsões. As reações ácido-base, catálise ácida ou básica, oxidação, e redução podem ocorrer nestes produtos. Estas reações podem surgir de interações entre a substância farmacêutica e o excipiente, interações entre excipientes ou interações entre o recipiente e o produto. Particularmente para compostos sensíveis ao pH, estas interações podem alterar o pH e podem reduzir a solubilidade e, potencialmente, causar precipitação.

[0006] As substâncias farmacêuticas oxidativas lábeis ou vitami nas, óleos essenciais, e quase todas as gorduras e óleos podem ser oxidadas por auto-oxidação. Estas reações podem ser iniciadas por calor, luz, peróxidos, ou outros compostos lábeis ou metais pesados como cobre ou ferro.

[0007] O efeito de metais-traço pode ser reduzido pelo uso de agentes quelantes como EDTA. Os antioxidantes podem atrasar ou retardar a oxidação por reagir rapidamente com os radicais livres quando eles são formados (supressão). Os antioxidantes comuns incluem propila, octila e ésteres de dodecila de ácido gálico, hidróxi anisol butilado (BHA), hidroxitolueno butilado (BHT), ácido ascórbico, ascorbato de sódio, monotioglicerol, metabissulfito de potássio ou sódio, ácido propiônico, galato de propila, bissulfito de sódio, sulfito de sódio, e os tocoferóis ou vitamina E.

[0008] Em adição à estabilização de preparações farmacêuticas contra degradação química e física, preparações líquidas e semissóli- das, particularmente, múltiplas preparações dosadas, precisam ser geralmente protegidas contra contaminação microbiana. Ao contrário das preparações sólidas, as soluções aquosas, xaropes, emulsões, e suspensões frequentemente fornecem um excelente meio de crescimento para micro-organismos como mofo, levedura e bactérias (por exemplo. Pseudomonas Aeruginosa, E. Coli, Salmonella spp., Staphylococcus aureus, Candida albicans, Aspergillus niger). A contaminação por estes micro-organismos pode ocorrer durante a fabricação ou quando uma dose é tomada a partir de uma formulação com múltiplas doses. O crescimento dos micro-organismos ocorre quando uma quantidade suficiente de água está presente na formulação.

[0009] As preparações oftálmicas e injetáveis são tipicamente es terilizadas por autoclavagem ou filtração. Entretanto, muitas destas exigem a presença de um conservante antimicrobiano para manter as condições assépticas por toda a vida útil declarada, especificamente para preparações com múltiplas doses.

[00010] Quando um conservante é necessário, sua seleção se baseia em várias considerações, em particular, o sítio de uso, seja interno, externo ou oftálmica (para mais detalhes, referência é feita a, por exemplo, Remington, The Science and Practice of Pharmacy, 21a edição, Lippincott Williams & Wilkins, 2005).

[00011] Muitas formulações líquidas para administração oral, particularmente, formulações com múltiplas doses, contêm parabenos como conservantes, por exemplo, metil parabeno (metil-4-hidróxi- benzoato) e propilparabeno (propil-4-hidróxi-benzoato). Por exemplo, na Republica Federal da Alemanha, formulações para uso oral líquidas contendo parabenos são comercializadas sob as marcas registradas: ben-u-ron®; Cetirizin-ratiopharm®; Pipamperon HEXAL®; Sedotussin®; TALOXA®; Truxal®; XUSAL®; talvosilen®; e Timonil®. Outras formulações líquidas comercializadas contêm ácido ascórbico ou seu sal de potássio como conservante, por exemplo, formulações líquidas de ibuprofeno e formulações líquidas de morfina.

[00012] Por causa do número de excipientes e aditivos nestas preparações, recomenda-se que todos os ingredientes sejam mencionados no recipiente para reduzir os riscos aos pacientes hipersensíveis quando estes produtos são administrados.

[00013] Os conservantes cloreto de benzalcônio e sorbato de potássio também são amplamente usados, por exemplo, em gotas nasais e aspersões. Recentemente, os efeitos colaterais resultantes da lesão à mucosa causada pelo cloreto de benzalcônio e pelo sorbato de potássio foram relatados (cf. C.Y. Ho et al., Am J Rhinol. 2008, 22(2), 125-9). Ao considerar as reações de hipersensibilidade dos conservantes em terapias oftálmicas tópicas, amônios quaternários (cloreto de benzalcônio) são comumente associados com reações tóxicas irritantes, enquanto que os organomercúrios (timerosal) e os álcoois (cloro- butanol) têm altas associações, respectivamente, com as respostas alérgicas (cf. J. Hong et al., Curr Opin Allergy Clin Immunol. 2009, 9(5), 447-53). Os parabenos foram implicados em vários casos de sensibili-dade de contato associada com exposição cutânea (cf. M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol. 2001, 39(6), 513-32) foi relatado que eles exercem uma fraca atividade estrogênica (cf. S. Oishi, Food Chem Toxicol. 2002, 40(12), 1807-13 e M.G. Soni et al., Food Chem Toxicol. 2005, 43(7), 985-015).

[00014] Devido a estes efeitos colaterais indesejados dos conservantes conhecidos, é desejável fornecer composições farmacêuticas aquosas (por exemplo, para administração nasal) que mostram uma vida útil suficiente e estabilidade em uso na ausência de conservantes ou ao menos na presença de quantidades comparativamente baixas dos mesmos.

SUMÁRIO DA INVENÇÃO

[00015] A presente invenção refere-se a uma composição farma- cêutica de cloridrato de S-cetamina, compreendendo cloridrato de S- cetamina e água; em que a composição farmacêutica não contém um conservante antimicrobiano.

[00016] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de cloridrato de S-cetamina; em que a formulação não contém um conservante antimicrobiano; e em que a composição farmacêutica é formulada para administração nasal.

[00017] A presente invenção se refere ainda a uma composição farmacêutica de cloridrato de S-cetamina; em que a formulação não contém um conservante antimicrobiano; e em que a composição farmacêutica compreende, adicionalmente, um intensificador de penetração, de preferência, TUDCA.

[00018] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de cloridrato de S-cetamina; em que a formulação não contém um conservante antimicrobiano; e em que a composição farmacêutica compreende, adicionalmente, TUDCA, em que TUDCA está presente em uma concentração na faixa de cerca de 1,0 mg/mL a cerca de 25 mg/mL.

DESCRIÇÃO DETALHADA DA INVENÇÃO:

[00019] A presente invenção se refere a uma composição farmacêutica de S-cetamina, em que a composição farmacêutica não contém um conservante antimicrobiano.

[00020] As composições farmacêuticas da presente invenção se baseiam na descoberta inesperada de que o cloridrato de S-cetamina apresenta propriedades conservantes. Desta forma, ao formular composições farmacêuticas de cloridrato de S-cetamina, particularmente, composições líquidas aquosas, conservantes podem ser completamente omitidos enquanto ainda alcançam a vida útil desejada. Adicionalmente, embora as composições farmacêuticas de cloridrato de S- cetamina da presente invenção não contenham um conservante anti- bacteriano, as ditas composições não precisam ser fabricadas sob condições assépticas e/ou não precisam ser esterilizadas após a produção.

[00021] Adicionalmente, as composições farmacêuticas da presente invenção são formuladas pra administração nasal, a ausência de conservantes resulta na eliminação dos eventos adversos associados com os ditos conservantes, inclusive por exemplo, irritação ou lesão da membrana mucosa.

[00022] Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, os termos "S-cetamina", "cloridrato de S-cetamina" e "escetamina" devem significar o enantiômero (S) da cetamina, como seu sal de clo- ridrato correspondente, um composto da fórmula (I)

[00023] também conhecido como cloridrato de (S)-2-(2-clorofenil)-2- (metilamino)ciclo-hexanona.

[00024] Para uso na presente invenção, o termo "composição" se destina a abranger um produto que compreenda os ingredientes especificados nas quantidades especificadas, bem como qualquer produto que resulte, direta ou indiretamente, das combinações dos ingredientes especificados nas quantidades especificadas.

[00025] O termo "composição farmacêutica" inclui qualquer preparação ou formulação farmacêutica que é personalizado para ser administrada a um ser humano ou animal. De preferência, a composição contém um ou mais veículos e/ou excipientes fisiologicamente aceitáveis. De preferência, as composições farmacêuticas da presente invenção contêm água.

[00026] Para preparar uma composição farmacêutica da presente invenção, um cloridrato de S-cetamina como o ingrediente ativo é intimamente misturado com um veículo farmacêutico, de acordo com técnicas de composição farmacêutica convencionais, sendo que o tal veículo pode tomar uma ampla variedade de formas dependendo da forma de preparação desejada para administração. Os veículos farma- ceuticamente aceitáveis e adequados são bem conhecidos na técnica. As descrições de alguns desses veículos farmaceuticamente aceitáveis podem ser encontradas em The Handbook of Pharmaceutical Excipients, publicado pela Associação Farmacêutica Americana (American Pharmaceutical Association) e pela Sociedade Farmacêutica da Grã-Bretanha (Pharmaceutical Society of Great Britain).

[00027] Métodos para formular composições farmacêuticas foram descritos em várias publicações como, por exemplo, Pharmaceutical Dosage Forms: Tablets, Segunda Edição, Revisada e Expandida, Volumes 1 a 3, editado por Lieberman et al; Pharmaceutical Dosage Forms: Parenteral Medications, Volumes 1 e 2, editado por Avis et al; e Pharmaceutical Dosage Forms: Disperse Systems, Volumes 1 e 2, editado por Lieberman et al; publicado por Marcel Dekker, Inc.

[00028] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma formulação aquosa de S-cetamina, compreendendo água e S- cetamina; em que a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 100 mg/mL a cerca de 250 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contido, com base no volume total da composição farmacêutica. De preferência, a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 150 mg/mL a cerca de 200 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contido. Com mais preferência, a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 150 mg/mL a cerca de 175 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contido. Com mais preferência, a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de 160 mg/mL a cerca de 163 mg/mL, em uma quantidade de cerca de 161,4 mg/mL.

[00029] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma formulação aquosa de S-cetamina, compreendendo água e S- cetamina, em que a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de eq. 100 mg/mL a cerca de eq. 250 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contido, com base no volume total da composição farmacêutica. De preferência, a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de eq. 125 mg/ml a cerca de eq. 180 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contido. Com mais preferência, a S-cetamina está presente em uma quantidade na faixa de cerca de eq. 140 mg/mL a cerca de eq. 160 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contido, por exemplo, em uma quantidade de cerca de eq. 140 mg/mL.

[00030] As composições farmacêuticas de acordo com a invenção são, de preferência, uma formulação aquosa. Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, o termo "aquoso" deve significar que o componente líquido primário da formulação é água. De preferência, a água constitui mais que cerca de 80% em peso do componente líquido da composição farmacêutica, com mais preferência, mais que cerca de 90% em peso, com mais preferência, mais que cerca de 95% em peso, com mais preferência, cerca de 98% em peso.

[00031] Em uma modalidade da presente invenção, o teor de água da composição está dentro da faixa de 85±14% em peso, com mais preferência, 85±12% em peso, com mais preferência ainda 85±10% em peso, com a máxima preferência, 85±7,5% em peso e, em particular, 85±5% em peso, com base no peso total da composição.

[00032] Em uma outra modalidade da presente invenção, o teor de água da composição está dentro da faixa de 90±14% em peso, com mais preferência, 90±12% em peso, com mais preferência ainda 90±10% em peso, com a máxima preferência, 80±7,5% em peso e, em particular, 90±5% em peso, com base no peso total da composição.

[00033] Em outra modalidade da presente invenção, o teor de água da composição está dentro da faixa de 95±4,75% em peso, com mais preferência 95±4,5% em peso, com mais preferência ainda 95±4% em peso, com mais preferência ainda 95±3,5% em peso, com a máxima preferência 95±3% em peso e, em particular, 95±2,5% em peso, com base no peso total da composição.

[00034] Em outra modalidade da presente invenção, o teor de água da composição está dentro da faixa de 75 a 99,99% em peso, com mais preferência, 80 a 99,98% em peso, com mais preferência ainda 85 a 99,95% em peso, com mais preferência ainda 90 a 99,9% em peso, com a máxima preferência, 95 a 99,7% em peso e, em particular, 96,5 a 99,5% em peso, com base no peso total da composição.

[00035] Em outra modalidade, as composições farmacêuticas da presente invenção compreendem, adicionalmente, um ou mais tampões e/ou sistemas de tamponamento (isto é, pares ácido conjugado- base).

[00036] Como usado aqui, o termo "tampão" deve significar qualquer composição sólida ou líquida (de preferência, uma composição aquosa líquida) que quando adicionada a uma formulação aquosa ajusta o pH da dita formulação. O versado na técnica compreenderá que um tampão pode ajustar o pH da formulação aquosa em qualquer direção (para mais pH ácido, mais básico ou mais neutro). De preferência, o tampão é farmaceuticamente aceitável.

[00037] Os exemplos adequados de tampões que podem ser usados nas formulações aquosas da presente invenção incluem, mas não se limitam a, ácido cítrico, di-hidrogênio fosfato de sódio, hidrogenofos- fato dissódico, ácido acético, ácido bórico, borato de sódio, ácido suc- cínico, ácido tartárico, ácido málico, ácido lático, ácido fumárico, e similares. De preferência, o tampão ou sistema de tamponamento é selecionado do grupo consistindo em NaOH, ácido cítrico, di-hidrogênio fosfato de sódio e hidrogenofosfato dissódico.

[00038] Em uma modalidade, o tampão é selecionado para ajustar o pH da composições farmacêuticas de cloridrato de S-cetamina da presente invenção (por exemplo, as formulações aquosas aqui descritas) em um pH na faixa de cerca de pH 3,5 a cerca de pH 6,5, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contido. De preferência, o tampão é selecionado para ajustar o pH das composições de cloridrato de S- cetamina da presente invenção a cerca de na faixa de cerca de pH 4,0 a cerca de pH 5,5, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contido, com mais preferência, na faixa de cerca de pH 4,5 a cerca de pH 5,0, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contido.

[00039] De preferência, a concentração do tampão e do sistema de tamponamento, respectivamente, de preferência, NaOH, é ajustado para fornecer uma capacidade de tamponamento suficiente.

[00040] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende cloridrato de S-cetamina, água, e um tampão ou sistema de tamponamento, de preferência, NaOH; em que o tampão ou sistema de tamponamento está presente em uma quantidade suficiente para produzir uma formulação com um pH na faixa de cerca de pH 4,0 a cerca de pH 6,0, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contido.

[00041] As composições farmacêuticas da presente invenção não contêm conservante.

[00042] Como usado aqui, exceto onde especificado em contrário, os termos "conservante antimicrobiano" e "conservante" se referem, de preferência, a qualquer substância que é geralmente adicionada às composições farmacêuticas de modo a conservá-las contra degradação microbiana ou crescimento microbiano. Nesse sentido, o crescimento microbiano desempenha tipicamente um papel essencial, isto é, o conservante serve ao propósito principal de evitar a contaminação microbiana. Como um aspecto colateral, pode também ser desejável evitar qualquer efeito dos micróbios sobre os ingredientes ativos e excipientes, respectivamente, isto é, para evitar degradação microbiana.

[00043] Os exemplos representativos de conservantes incluem, mas não se limitam a, cloreto de benzalcônio, cloreto de benzalcônio, ácido benzoico, benzoato de sódio, álcool benzílico, bronopol, cetrimi- da, cloreto de cetilpiridínio, clorexidina, clorbutanol, clorocresol, cloroxi- lenol, cresol, álcool etílico, glicerina, hexetidina, imidurea, fenol, feno- xietanol, álcool feniletílico, nitrato de fenilmercúrico, propileno glicol, propionato de sódio, timerosal, metil parabeno, etil parabeno, propil parabeno, butil parabeno, isobutil parabeno, benzil parabeno, ácido ascórbico e sorbato de potássio.

[00044] A ausência completa de conservantes nas composições farmacêuticas da presente invenção é preferencial quando o teor de cloridrato de S-cetamina é suficientemente alto para que devido à sia propriedade conservante, a vida útil desejada ou estabilidade em uso possa ser obtida pela presença do fármaco em si. De preferência, sob estas circunstâncias, a concentração de cloridrato de S-cetamina é pelo menos eq. 120 mg/mL, de preferência na faixa de cerca de eq, 120 mg/mL a cerca de eq. 175 mg/ml, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contido, com mais preferência, em uma quantidade na faixa de cerca de eq. 125 mg/mL a cerca de eq. 150 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contido, por exemplo, a cerca de eq. 126 mg/mL a cerca de eq. 140 mg/mL.

[00045] Como usado aqui, os termos "agente de penetração", "in- tensificador de penetração", e "penetrante" se referem a qualquer substância que aumenta ou facilita a absorção e/ou biodisponibilidade do ingrediente ativo (por exemplo, cloridrato de S-cetamina) de uma composição farmacêutica. De preferência, os agentes de penetração aumentam ou facilitam a absorção e/ou biodisponibilidade do ingrediente ativo (por exemplo, cloridrato de S-cetamina) de uma composição farmacêutica, após administração nasal (isto é, aumenta ou facilita a absorção e/ou biodisponibilidade do ingrediente ativo através da membrana mucosa).

[00046] Os exemplos adequados incluem, mas não se limitam a maltosídeo de tetradecila, glicocolato de sódio, ácido tauroursodeoxi- cólico (TUDCA), lecitinas, e similares; e quitosano (e sais), e ingredientes ativos de superfície como cloreto de benzalcônio, dodecil sulfato de sódio, docusato de sódio, polissorbatos, laureth-9, oxtoxinol, desoxico- lato de sódio, poliarginina, e similares. De preferência, o agente de penetração é ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA).

[00047] O agente de penetração pode funcionar através de qualquer mecanismo, inclusive por exemplo, mediante o aumento da fluidez da membrana, criação de poros hidrofílicos temporários nas células epiteliais, redução da viscosidade da camada mucosa ou abertura de junções oclusivas. Alguns agentes de penetração (por exemplo, derivados de sais biliares e de ácido fusídico) podem, também, inibir a atividade enzimática na membrana, melhorando assim a biodisponibi- lidade do ingrediente ativo.

[00048] De preferência, o agente de penetração é selecionado para satisfazer um ou mais, com mais preferência todos os seguintes requisitos gerais:

[00049] É eficaz em aumentar a absorção (de preferência, absorção nasal) do ingrediente ativo, de preferência, de uma forma temporária e/ou reversível;

[00050] É farmacologicamente inerte;

[00051] Não é alérgico, não é tóxico e/ou não é irritante;

[00052] É altamente potente (eficaz em pequenas quantidades);

[00053] É compatível com os outros componentes da composição farmacêutica;

[00054] É inodoro, incolor e/ou insípido;

[00055] É aceito por órgãos fiscalizadores; e

[00056] É econômico e disponível em alta pureza.

[00057] Em uma modalidade da presente invenção, o agente de penetração é selecionado para aumentar a penetração (absorção e/ou biodisponibilidade do cloridrato de S-cetamina) sem irritação nasal. Em outra modalidade da presente invenção, o agente de penetração é selecionado para aprimorar a absorção e/ou biodisponibilidade do clori- drato de S-cetamina; e adicionalmente selecionado para melhorar a eficácia de dosagem uniforme.

[00058] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende S-cetamina e água; na presente invenção, a composição farmacêutica não contém um conservante antimicrobiano; e em que as composições farmacêuticas contêm ainda um intensificador de penetração, de preferência, TUDCA.

[00059] Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica que compreende S-cetamina e água; na presente invenção, a composição farmacêutica não contém um conservante antimicrobiano; e em que as composições farmacêuticas contêm ainda ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA); em que o TUDCA está presente em uma concentração na faixa de cerca de 1,0 mg/mL a cerca de 25,0 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contido, de preferência, em uma concentração na faixa de cerca de 2,5 mg/mL a cerca de 15 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contido, de preferência, em uma concentração na faixa de cerca de 5 mg/mL a cerca de 10 mg/mL, ou qualquer quantidade ou intervalo ali contido. Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica na qual o TUDCA está presente a uma concentração de cerca de 5 mg/mL. Em outra modalidade, a presente invenção se refere a uma composição farmacêutica na qual o TUDCA está presente a uma concentração de cerca de 10 mg/mL.

[00060] As composições farmacêuticas da presente invenção podem conter ainda um ou mais excipientes adicionais, por exemplo, agentes molhantes, componentes tensoativos, agentes solubilizantes, agentes espessantes, agentes corantes, componentes antioxidantes, e similares.

[00061] Exemplos de um componente antioxidante adequado, se usado, incluem, mas não se limitam a, um ou mais dos seguintes: sulfitos; ácido ascórbico; ascorbatos, como ascorbato de sódio, ascorbato de cálcio, ou ascorbato de potássio; palmitato de ascorbila; ácido fu- márico; ácido etilenodiaminotetra-acético (EDTA) ou seus sais de sódio ou cálcio; tocoferol; galatos, como galato de propila, galato de octila ou galato de dodecila; vitamina E; e misturas das mesmas. O componente antioxidante fornece estabilidade longo período de tempo às composições líquidas. A adição do componente antioxidante pode ajudar a melhorar e assegurar a estabilidade das composições e torna as composições estáveis mesmo após seis meses a 40°C. Uma quantidade adequada do componente antioxidante, se estiver presente, é cerca de 0,01% em peso a cerca de 3% em peso, de preferência, cerca de 0,05% em peso a cerca de 2% em peso, do peso total da com-posição.

[00062] Agentes solubilizantes e de emulsificação podem ser incluídos para facilitar uma dispersão mais uniforme do ingrediente ativo ou outro excipiente que não é geralmente solúvel no veículo líquido. Exemplos de um agente de emulsificação adequado, se usado, incluem, mas não se limitam a, por exemplo, gelatina, colesterol, acácia, tragacanto, pectina, metil celulose, carbômero e misturas dos mesmos. Exemplos de um agente solubilizante adequado incluem polietileno glicol, glicerina, D-manitol, trealose, benzoato de benzila, etanol, trisaminometano, colesterol, trietanolamina, carbonato de sódio, citrato de sódio, salicilato de sódio, acetato de sódio e misturas dos mesmos.

[00063] De preferência, o agente solubilizante inclui glicerina. O agente solubilizante ou de emulsificação está geralmente presente em uma quantidade suficiente para dissolver ou dispersar o ingrediente ativo, isto é, S-cetamina, no veículo. As quantidades típicas quando um solubilizante ou emulsificante está incluído são de cerca de 1% em peso a cerca de 80% em peso, de preferência, cerca de 20% em peso a cerca de 65% em peso, e com mais preferência, cerca de 25% em peso a cerca de 55% em peso, do peso total da composição.

[00064] Um agente de isotonicidade adequado, se usado, inclui cloreto de sódio, glicerina, D-manitol, D-sorbitol, glicose, e misturas dos mesmos. Uma quantidade adequada do agente de isotonicidade, quando incluído, é tipicamente de cerca de 0,01 % em peso a cerca de 15% em peso, com mais preferência, cerca de 0,3% em peso a cerca de 4% em peso, e com mais preferência, cerca de 0,5% em peso a cerca de 3% em peso, do peso total da composição.

[00065] Um agente de suspensão ou agente para aumento de viscosidade pode ser adicionado nas composições farmacêuticas da presente invenção, para por exemplo, aumentar o tempo de residência no nariz. Os exemplos adequados incluem, mas não se limitam a, hidróxi- propil metilcelulose, carmelose de sódio, celulose microcristalina, car- bômero, pectina, alginato de sódio, sais de quitosano, goma gelana, poloxâmero, polivinilpirrolidona, goma xantana e similares.

[00066] Como usado aqui, o termo "vida útil" se refere à estabilidade em armazenamento de um recipiente fechado da composição farmacêutica.

[00067] De preferência, as composições farmacêuticas de acordo com a presente invenção apresentam robustez antimicrobiana que está em conformidade com os requisitos para composições farmacêuticas nasais (por exemplo, os requisitos da farmacopeia europeia). Os requisitos para os seguintes organismos: Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Pseudomonas aeruginosa, Candida albicans, Aspergillus niger (por exemplo, A. Brasiliensis, uma variedade de niger) e Micrococcus luteus (um organismo de uso interno da J&J) são mencionados na Tabela 1, abaixo. Tabela 1: Requisitos bacterianos & fúngicos para composições nasais

[00068] De preferência, a robustez antimicrobiana é obtida contra um ou mais dentre E. coli, S. aureus, Ps. Aeruginosa, S. spp., M. lu- teus e/ou C. albicans.

[00069] De preferência, as composições farmacêuticas da presente invenção apresentam uma vida útil sob condições de armazenamento aceleradas de pelo menos 1 mês, com mais preferência pelo menos 2 meses, com mais preferência ainda pelo menos 3 meses, com mais preferência ainda pelo menos 4 meses, com a máxima preferência pelo menos 5 meses e, em particular, pelo menos 6 meses. De preferência, a vida útil é determinada de acordo com a Farmacopeia Europeia, particularmente conforme descrito na seção experimental. As condições de armazenamento aceleradas significam, de preferência, 40°C/75% de umidade relativa (%RH)

[00070] De preferência, as composições farmacêuticas da presente invenção apresentam uma vida útil sob condições ambientes de pelo menos 6 meses, com mais preferência pelo menos 12 meses, com mais preferência ainda pelo menos 15 meses, com mais preferência ainda pelo menos 18 meses, com a máxima preferência pelo menos 21 meses e, em particular, pelo menos 24 meses.

[00071] Em uma modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica que compreende: (a) cloridrato de S- cetamina a 161,4 mg/mL; (b) NaOH q.s. em pH 4,5; em que o NaOH é adicionado, de preferência, à composição farmacêutica como uma solução a 1 N; (c) água purificada q.s. a 1.000 μL; e em que as composições farmacêuticas não contêm conservante antimicrobiano.

[00072] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica que compreende: (a) cloridrato de S- cetamina @ 161,4 mg/mL; (b) NaOH q.s. em pH 4,5; em que o NaOH é adicionado, de preferência, à composição farmacêutica como uma solução a 1 N; (c) água purificada q.s. a 1.000 μL; e (d) TUDCA a 1,25 mg/mL; e em que as composições farmacêuticas não contêm conservante antimicrobiano.

[00073] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica que compreende: (a) cloridrato de S- cetamina a 161,4 mg/mL; (b) NaOH q.s. em pH 4,5; em que o NaOH é adicionado, de preferência, à composição farmacêutica como uma solução a 1 N; (c) água purificada q.s. a 1.000 μL; e (d) TUDCA a 2,5 mg/mL; e em que as composições farmacêuticas não contêm conservante antimicrobiano.

[00074] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica que compreende: (a) cloridrato de S- cetamina a 161,4 mg/mL; (b) NaOH q.s. em pH 4,5; em que o NaOH é adicionado, de preferência, à composição farmacêutica como uma solução a 1 N; (c) água purificada q.s. a 1.000 μL; e (d) TUDCA a 5 mg/mL; e em que as composições farmacêuticas não contêm conservante antimicrobiano.

[00075] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica que compreende: (a) cloridrato de S- cetamina a 161,4 mg/mL; (b) NaOH q.s. em pH 4,5; em que o NaOH é adicionado, de preferência, à composição farmacêutica como uma solução a 1 N; (c) água purificada q.s. a 1.000 μL; e (d) TUDCA a 10 mg/mL; e em que as composições farmacêuticas não contêm conservante antimicrobiano.

[00076] Em outra modalidade, a presente invenção é direcionada a uma composição farmacêutica que compreende: (a) cloridrato de S- cetamina a 161,4 mg/mL; (b) NaOH q.s. em pH 4,5; em que o NaOH é adicionado, de preferência, à composição farmacêutica como uma solução a 1 N; (c) água purificada q.s. a 1.000 μL; e (d) TUDCA a 15 mg/mL; e em que as composições farmacêuticas não contêm conservante antimicrobiano.

[00077] Em uma modalidade, a composição farmacêutica da presente invenção é preparada pela adição de água ao cloridrato de S- cetamina; seguido da adição de NaOH 1 N(aq) para ajustar o pH da mistura resultante até o pH desejado, de preferência, até um pH na faixa de cerca de pH 3,5 a cerca de pH 6,0, com mais preferência, a cerca de pH na faixa de cerca de pH 4,0 a cerca de pH 5,0, com mais preferência a cerca de pH 4,5.

[00078] Em uma modalidade preferencial, as composições farmacêuticas da presente invenção estão prontas para uso, isto é, não exigem etapas de tratamento específicas como dissolução em um solvente antes de elas poderem ser administradas ao paciente.

[00079] Um versado na técnica reconhece que as composições farmacêuticas da presente invenção podem ser alternativamente comercializadas como um precursor sob a forma de um pó seco que tem que ser dissolvido ou disperso em uma quantidade de água adequada antes do primeiro uso.

[00080] Um aspecto adicional da invenção está relacionado a uma forma de dosagem farmacêutica que compreende a composição farmacêutica de acordo com a invenção. Todas as modalidades preferenciais que são descritas acima com relação à composição de acordo com a invenção também se aplicam à forma de dosagem de acordo com a invenção.

[00081] Em uma modalidade, a forma de dosagem de acordo com a invenção é adaptada para administração nasal. De preferência, a forma de dosagem de acordo com a invenção é adaptada para administração uma vez a cada dois dias, apenas em dias determinados individualmente; ou uma vez ao dia, duas vezes ao dia, três vezes ao dia, quatro vezes ao dia, cinco vezes ao dia, seis vezes ao dia ou mesmo mais frequentemente; ou agrupados como entre 2 e até 8 administrações consecutivas dentro de um período de tempo limitado na faixa de 1 a cerca de 60 minutos.

[00082] A presente invenção é adicionalmente direcionada a métodos para o tratamento de depressão, de preferência, depressão resistente ou depressão refratária ao tratamento, que compreende a admi- nistração a um indivíduo que necessite, de uma quantidade terapeuti- camente eficaz de qualquer uma das composições farmacêuticas aqui descritas. De preferência, a administração é nasal.

[00083] Em uma modalidade, a presente invenção se refere a um método para o tratamento de depressão, de preferência, depressão resistente ou depressão refratária ao tratamento, que compreende a administração nasal da composição farmacêutica de acordo com a invenção, conforme descrito acima ou da forma de dosagem farmacêutica de acordo com a invenção, conforme descrito acima, a um indivíduo que necessite.

[00084] O transtorno depressivo maior é definido como a presença de um ou mais episódios depressivos graves que não são levados em consideração como distúrbio psicótico ou distúrbio bipolar. Um episódio depressivo grave é caracterizado pela reunião de cinco ou mais dos seguintes critérios durante o mesmo período de duas semanas que representam uma mudança no bom funcionamento da pessoa e incluem ao menos estado de humor depressivo/tristeza ou perda de interesse e prazer, indiferença ou apatia, ou irritabilidade, e está geralmente associado a uma mudança em várias funções neurovegetati- vas, incluindo padrões de sono, apetite e peso corporal, agitação ou retardo motor, fadiga, diminuição da concentração e tomada de decisão, sentimentos de vergonha ou culpa e pensamentos sobre morte (Harrison’s Principles of Internal Medicine, 2000) Os sintomas de um episódio depressivo incluem estado de humor depressivo, interesse ou prazer acentuadamente diminuído em todas, ou quase todas, as atividades na maior parte do dia, perda de peso quando não se está fazendo dieta ou ganho de peso, ou diminuição ou aumento no apetite quase todos os dias; insônia ou hipersônia quase todos os dias; agitação ou retardo psicomotor quase todos os dias; fadiga ou perda de energia quase todos os dias; sentimentos de inutilidade ou culpa ex- cessiva ou inapropriada quase todos os dias; capacidade de raciocinar ou se concentrar diminuída, ou indecisão, quase todos os dias; pensamentos recorrentes sobre a morte, ideação suicida recorrente sem um plano específico, ou tentativa de suicídio ou um plano específico para cometer suicídio. Adicionalmente, os sintomas causam sofrimento clinicamente significativo ou deficiência nas áreas social e ocupacional ou em outras áreas importantes de funcionamento. (Diagnostic and Statistical Manual of Mental Disorders, 4a edição, American Psychiatric Association, 1994)

[00085] Para uso na presente invenção, o termo "depressão" deverá ser definido de modo a incluir distúrbio depressivo maior, depressão unipolar, depressão refratária ao tratamento, depressão resistente, depressão ansiosa, depressão bipolar e distimia (também chamada de distúrbio distímico). De preferência, a depressão é um distúrbio depressivo maior, depressão unipolar, depressão refratária ao tratamento, depressão resistente ou depressão ansiosa ou depressão bipolar.

[00086] Como usado aqui, o termo "depressão refratária ou resistente ao tratamento" e a abreviação "TRD" devem ser definidos como um transtorno depressivo maior que não responde a cursos adequados de ao menos dois antidepressivos, de preferência, dois ou mais antidepressivos, com mais preferência, dois a três antide- pressivos.

[00087] Para uso na presente invenção, o termo "depressão bipolar" destina-se a significar a depressão associada a, característica de ou sintomática de um distúrbio bipolar. Portanto, os métodos para tratamento de depressão bipolar da presente invenção estão relacionados a métodos que tratam a depressão e/ou a fase deprimida dos distúrbios bipolares.

[00088] O versado na técnica reconhecerá que a falha em respon der a um curso adequado de um determinado antidepressivo pode ser determinada retrospectivamente ou prospectivamente. Em uma modalidade, ao menos uma dentre as falhas em responder a um curso adequado de antidepressivo é determinada prospectivamente. Em uma outra modalidade, ao menos duas dentre as falhas em responder a um curso adequado de antidepressivo são determinadas prospectivamen- te. Em uma outra modalidade, ao menos uma dentre as falhas em responder a um curso adequado de antidepressivo é determinada retrospectivamente. Em uma outra modalidade, ao menos duas dentre as falhas em responder a um curso adequado de antidepressivo são determinadas retrospectivamente.

[00089] Para uso na presente invenção, exceto onde especificado em contrário, os termos "tratar", "tratamento" e similares, devem incluir o manejo e o cuidado de um indivíduo ou paciente (de preferência, mamífero, com mais preferência, ser humano) com o propósito de combater uma doença, uma condição, ou um distúrbio e inclui a administração de um composto da presente invenção para evitar o início dos sintomas ou complicações, aliviar os sintomas ou complicações, ou eliminar a doença, a condição, ou o distúrbio.

[00090] O termo "quantidade terapeuticamente eficaz", para uso na presente invenção, significa a quantidade composto ativo ou de agente farmacêutico que estimula a resposta biológica ou medicinal em um sistema de tecido animal ou de ser humano que estiver sendo buscada por um pesquisador, veterinário, médico, ou por outro profissional de saúde, que inclui o alívio dos sintomas da doença ou distúrbio que estiverem sendo tratados.

[00091] Dosagens otimizadas a serem administradas podem ser prontamente determinadas por aqueles versados na técnica, e irão variar com o composto específico usado, o modo de administração, a força da preparação, o modo de administração, o número de adminis- trações consecutivas dentro de um período de tempo limitado (por exemplo, até 60 minutos) e o avanço da condição de doença. Além disso, fatores associados ao paciente particular sendo tratado, incluindo a idade do paciente, seu peso, sua dieta e o tempo de administração, irão resultar na necessidade de ajustar as dosagens.

[00092] O termo "indivíduo", para uso na presente invenção, refere- se a um animal, de preferência, um mamífero, com a máxima preferência, um ser humano, que seja o objeto de tratamento, observação ou experimento. De preferência, o indivíduo experimentou e/ou exibiu pelo menos um sintoma da doença ou distúrbio a ser tratado e/ou prevenido.

[00093] Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas da presente invenção são referidas como uma faixa de aproximadamente uma quantidade X para aproximadamente uma quantidade Y. É entendido que, onde uma faixa é referida, a faixa não se limita aos limites superior e inferior referidos, mas sim inclui a faixa total de cerca da quantidade X até cerca da quantidade Y, ou qualquer quantidade ou faixa dentro disso.

[00094] Para proporcionar uma descrição mais concisa, algumas das expressões quantitativas aqui apresentadas não estão qualificadas com o termo "cerca de". Deve-se compreender que quando o termo "cerca de" for usado, explicitamente ou não, toda e qualquer quantidade aqui apresentada destina-se a referir-se ao valor real fornecido, destinando-se também a referir-se à aproximação desse valor fornecido que seria razoavelmente inferida com base na técnica, incluindo aproximações devido às condições experimentais e/ou de medição para esse valor fornecido.

[00095] Os exemplos a seguir são demonstrados para auxiliar o entendimento da invenção, e não têm intenção e não devem ser interpretados para limitar em nenhum aspecto a invenção exposta nas reivindicações que seguem.

Exemplo 1: Teste de estímulo microbiano para composição farmacêutica de aspersão nasal contendo cloridrato de S-cetamina (eq. 140 mg/ml)

[00096] Uma formulação aquosa de cloridrato de S-cetamina chamada de "S-cetamina eq. 140 mg/ml abaixo, foi preparada pela mistura de cloridrato de S-cetamina (a uma concentração de 161,4 mg/ml) em água e, então, adição de NaOH 1 N(aq) em pH 5,0.

[00097] Um teste de estímulo foi iniciado para investigar se a formulação poderia evitar a proliferação dos micro-organismos. O teste de estímulo consistiu em estimular a formulação com um inóculo prescrito de micro-organismos. A formulação inoculada foi, então, armazenada à temperatura ambiente e em intervalos de tempo especificados uma amostra foi retirada para contar os microorganismos na amostra.

[00098] Conforme mostrado na Tabela 2, o teste de estímulo resulta em S-cetamina eq. 140 mg/ml pH 5,0 mostra que S-cetamina eq. 140 mg/ml pH 5,0 reduziu o aumento original (105-106 CFU/ml) de bactérias (isto é, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Staphylococcus haemolyticus isolado do ambiente) e também da levedura Candida albicans. S-cetamina eq. 140 mg/ml pH 5,0 não foi capaz de reduzir o aumento original de Aspergillus brasiliensis na mesma extensão que para bactérias e leveduras, mas nenhum aumento foi observado após 28 dias de incubação à temperatura ambiente. Tabela 2 : Teste de estímulo de S-cetamina eq. 140 mg/ml pH 5,0 (CFU/ml)

ND: não determinado;

Exemplo 2: Estímulo microbiano para composição farmacêutica de aspersão nasal contendo cloridrato de S-cetamina

[00099] A formulação aquosa de cloridrato de S-cetamina conforme mencionado na Tabela 3, abaixo, foi preparada pela mistura de clori- drato de S-cetamina (nas concentrações mencionadas) em água e, então, adição de NaOH 1 N (aq) para os níveis de pH mencionados.

[000100] A formulação F-5 continha adicionalmente 10 mg/mL de ácido tauroursodesoxicólico (TUDCA). Tabela 3 : Composição de borda de lotes de falha

Esta formulação também continha 10 mg/mL de ácido tauroursodeso- xicólico (TUDCA)

Estímulo com nível baixo de A brasiliensis

[000101] As formulações mencionadas na Tabela 3 acima foram submetidas a um estímulo de nível baixo com A. brasiliensis para avaliar se as formulações seriam capazes de reduzir este menor aumento, com resultados mostrados na tabela 4, abaixo. Um aumento de 103 CFU/ml foi escolhido ao invés de 105-106 CFU/ml, que é o aumento padrão para um teste de estímulo. Tabela 4 : Estímulo de baixo nível com A. brasiliensis

[000102] Os resultados, mencionados na Tabela 3, acima, mostram que em nenhuma das formulações testadas houve um aumento no Aspergillus brasiliensis observado após 28 dias de incubação, ao invés disso observou-se uma redução pequena e lenta.

Teste de estímulo de AET completo

[000103] As formulações mencionadas na Tabela 3 foram adicionalmente submetidas a um estímulo com AET completo, com resultados para as formulações individuais mostrados nas tabelas 5 a 9, abaixo. Adicionalmente, a tabela 10 abaixo, fornece resultados para um estímulo com AET completo de uma formulação de referência contendo 0,00 mg/mL de cloridrato de S-cetamina, benzoato de denatônio (para imitar o sabor da(s) formulação(ões) de S-cetamina HCl e ajustado para pH 5,21 com NaOH 1 N. Tabela 5 : Teste de estímulo de AET completo Formulação F-1: S-cetamina eq. 126 mg/ml pH 4,0 (CFU/ml)

ND: não determinado; Tabela 6 : Teste de estímulo de AET completo Formulação F-2: S-cetamina eq. 140 mg/ml pH 4,5 (CFU/ml)

ND: não determinado; Tabela 7 : Teste de estímulo de AET completo Formulação F-3: S-cetamina eq. 126 mg/ml pH 5,0 (CFU/ml)

ND: não determinado; Tabela 8 : Teste de estímulo de AET completo Formulação F-4: S-cetamina eq. 126 mg/ml pH 4,5 (CFU/ml)

ND: não determinado; Tabela 9 : Teste de estímulo de AET completo Formulação F-5: S-cetamina eq. 140 mg/ml pH 4,5 (CFU/ml) TUD- CA a 10 mg/mL (CFU/ml)

ND: não determinado;

[000104] Tabela 10 : Teste de estímulo de AET completo Formulação de referência: 0,0 mg/mL de S-cetamina, benzoato de denatônio (para imitar o sabor da S-cetamina HCl), pH 5,21

[000105] Conforme mostrado nas Tabelas 5 a 10 acima, após 28 dias, todas as formulações testadas reduziram o aumento original (105106 CFU/ml) de bactérias (isto é, Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli e Staphylococcus haemolyticus isolado do ambiente) e Micrococcus Luteus do ambiente, e também da levedura Candida albicans. As formulações testadas não foram capazes de reduzir o aumento original Aspergillus brasiliensis na mesma exten- são que para bactérias e leveduras, mas nenhum aumento foi observado após 28 dias de incubação à temperatura ambiente.

[000106] Em suma, os resultados apresentados no exemplo biológico 1 e no exemplo biológico 2 indicaram que o cloridrato de S- cetamina apresenta fortes propriedades antimicrobianas contra Pseudomonas aeruginosa, Staphylococcus aureus, Escherichia coli, Staphylococcus haemolyticus isolado do ambiente, Micrococcus Luteus do ambiente e a levedura Candida albicans. Para Aspergillus brasilien- sis a redução nos micro-organismos é menos pronunciada, mas nenhum aumento foi observado, indicando alguma atividade inibitória.

Exemplo 3: Estudo de PK em ratos Procedimento do estudo em ratos:

[000107] Ratos machos Sprague Dawley pesando em torno de 250 g foram alojados individualmente em gaiolas de 800 cm2 com acesso limitado sob condições de teste rotina de temperatura (20°C-24°C), umidade relativa (45%-65%) e ciclo de luz 12/12. Nove ratos machos Sprague Dawley por formulação foram testados. Os animais foram ra-pidamente anestesiados com isoflurano (2 a 2,5% durante 5 minutos) e foram então administrados por via intranasal. As formulações de teste foram administradas em um volume de 10 μl/rato em dose única. O peso corporal aproximado dos ratos foi de 250 g, desta forma, a S- cetamina foi administrada a ± 6 mg/kg. A administração intranasal foi feita pela colocação de uma pequena pipeta na abertura da narina direita e, então, o composto foi dado e o rato foi mantido por mais um minuto sob anestesia. Após isto, o rato foi colocado de volta na sua gaiola. Sangue para testes farmacocinéticos foi retirado em 2,5, 5, 10 e 15 minutos após a administração através da veia da cauda.

Formulação 3-A:

[000108] Cloridrato de S-cetamina (eq. 150 mg/mL) foi misturado com água e o pH da mistura resultante foi ajustado com NaOH 1 N até pH 4,52.

Formulações 3-B, 3-C, 3-D:

[000109] Cloridrato de S-cetamina (eq. 150 mg/mL) e TUDCA (3-B: a 1,25 mg/mL, 3-C: a 5,0 mg/mL, 3-D: a 10 mg/mL) foram misturados com água e o pH da mistura resultante foi ajustado com NaOH 1 N até pH 4,51.

Formulação 3-E:

[000110] Cloridrato de S-cetamina (eq. 150 mg/mL) foi misturado com água e o pH da mistura resultante foi ajustado com NaOH 1 N até pH 3,77.

Formulação 3-F:

[000111] Cloridrato de S-cetamina (eq. 150 mg/mL) foi misturado com água e então mono-hidrato de ácido cítrico a 2,73 mg/ml e o pH da mistura resultante foi ajustado com NaOH 1 N até pH 4,45.

[000112] As formulações 3-A a 3-F foram testadas de acordo com o procedimento descrito acima, com os níveis plasmáticos medidos de S-cetamina mencionados na tabela 11 abaixo. Tabela 11: Resultados do estudo de PK em ratos

Exemplo 4: Estudo de PK em cães

[000113] Cães da raça Beagle pesando de 7 a 12 kg foram usados neste estudo. Os cães foram alojados separadamente em salas de teste com barreira com acesso limitado e colocados em canis individuais sob condições de teste de rotina de temperatura (18°C-25°C), ventilação (10 a 15 ciclos/hora) e iluminação.

[000114] Quatro cães beagle por formulação foram testados, 2 machos e 2 fêmeas por grupo. As formulações de teste foram administradas a 3 mg/kg, um volume de 20 μl/kg em uma dose única foi dado. Os animais foram administrados por via intranasal pela colocação de uma pequena pipeta na abertura da narina direita. No minuto seguinte, a cabeça do cachorro foi inclinada para que nenhum fluido escorresse para fora do nariz para dentro da garganta. Após isto, o cão foi colocado de volta no seu canil.

[000115] Sangue para testes farmacocinéticos foi retirado em 5, 10, 15 e 30 minutos após a administração através da veia jugular.

Formulação 4-A:

[000116] Cloridrato de S-cetamina (eq. 150 mg/mL) foi misturado com água e o pH da mistura resultante foi ajustado com NaOH 1 N até pH 4,52.

Formulação 4-B:

[000117] Cloridrato de S-cetamina (eq. a 150 mg/mL) e TUDCA (10 mg/mL) foram misturados com água e o pH da mistura resultante foi ajustado com NaOH 1 N até pH 4,51.

[000118] As formulações 4-A e 4-B foram testadas de acordo com o procedimento descrito acima, com os níveis plasmáticos medidos de S-cetamina mencionados na tabela 12 abaixo. Tabela 12 : Resultados do estudo de PK em cães

Exemplo 5: Estudo de PK em ratos Procedimento do estudo em ratos:

[000119] Ratos machos Sprague Dawley pesando em torno de 250 g foram alojados individualmente em gaiolas de 800 cm2 com acesso limitado sob condições de teste rotina de temperatura (20°C-24°C), umidade relativa (45%-65%) e ciclo de luz 12/12. Nove ratos machos Sprague Dawley por formulação foram testados. Os animais foram ra-pidamente anestesiados com isoflurano (2 a 2,5% durante 5 minutos) e foram então administrados por via intranasal. As formulações de teste foram administradas em um volume de 10 μl/rato ou 25 μl/rato (como mencionado abaixo) em dose única. O peso corporal aproximado dos ratos foi de 250 g, desta forma, a S-cetamina foi administrada a ± 6 mg/kg. A administração intranasal foi feita pela colocação de uma pequena pipeta na abertura da narina direita e, então, o composto foi dado e o rato foi mantido por mais um minuto sob anestesia. Após isto, o rato foi colocado de volta na sua gaiola. Sangue para testes farma- cocinéticos foi retirado em 2,5, 5, 10 e 15 minutos após a administração através da veia da cauda.

Formulação 5-A:

[000120] Cloridrato de S-cetamina (eq. 150 mg/mL) foi misturado com água e o pH da mistura resultante foi ajustado com NaOH 1 N até pH 4,5.

Formulações 5-B, 5-C, 5-D:

[000121] Cloridrato de S-cetamina (eq. 150 mg/mL) e TUDCA (5-B: a 5 mg/mL, 5-C: a 10,0 mg/mL, 5-D: a 15 mg/mL) foram misturados com água e o pH da mistura resultante foi ajustado com NaOH 1 N até pH 4,5.

Formulação de referência 5-E:

[000122] TUDCA a 10 mg/mL

[000123] As formulações 5-A a 5-D e a formulação de referência foram testadas de acordo com o procedimento descrito acima, com os níveis plasmáticos medidos de S-cetamina e TUDCA mencionados na tabela 13 abaixo. Tabela 13 : Resultados do estudo de PK em ratos

Histopatologia da cavidade nasal

[000124] A histologia da cavidade nasal foi avaliada microscopicamente e classificada para lesão ao tecido, incluindo, mas não se limitando à degeneração e descolamento, da seguinte forma: 1 = mínimo, 2 = leve, 3 = moderado, 4 = acentuado, 5 = grave/massivo.

[000125] [0113] Ratos tratados com formulações 5-A a 5-D a 10 μL/ rato e ratos tratados com a formulação 5-A, 5-C e a formulação de re-ferência 5-E a 25 μL/rato foram avaliados e classificados conforme descrito acima, com resultados mencionados na tabela 14, abaixo. Tabela 14: Histopatologia da cavidade nasal (epitélio respiratório)

Exemplo 6: Estudo de PK em ratos Procedimento do estudo em ratos:

[000126] Ratos machos Sprague Dawley pesando em torno de 225 g foram alojados individualmente em gaiolas de 800 cm2 com acesso limitado sob condições de teste rotina de temperatura (20°C-24°C), umidade relativa (45%-65%) e ciclo de luz 12/12. Nove ratos machos Sprague Dawley por formulação foram testados. Os animais foram ra-pidamente anestesiados com isoflurano (2 a 2,5% durante 5 minutos) e foram então administrados por via intranasal. As formulações de teste foram administradas em um volume de 10 μl/rato em dose de 1,4 mg/rato, em uma dose única. A administração intranasal foi feita pela colocação de uma pequena pipeta na abertura da narina direita e, então, o composto foi dado e o rato foi mantido por mais um minuto sob anestesia. Após isto, os ratos foram colocados de volta em suas gaiolas. Sangue para testes farmacocinéticos foi retirado em 2,5, 5, 10 e 15 minutos após a administração através da veia da cauda. As nove formulações intranasais compreendendo S-cetamina que foram testadas de acordo com o procedimento acima foram mencionadas na tabela 15 abaixo. Tabela 15 : Formulações testadas no estudo de PK em ratos S-Cetamina HCl (eq.) Solução nasal a 140 mg/mL

[000127] As formulações 6-A a 6-I foram testadas de acordo com o procedimento descrito acima, com os níveis plasmáticos médios de S- cetamina (em ng/mL) como uma função do tempo, com os valores para cada formulação e animais testados mencionados na tabela 16 abaixo. Tabela 16 : Concentração plasmática de S-cetamina (ng/ml)

Histopatologia da Cavidade Nasal

[000128] A histologia da cavidade nasal foi avaliada microscopicamente e classificada para lesão ao tecido. O nariz foi amostrado, fixado em 10% de formalina antes da avaliação. Os ratos tratados com as formulações 6-A, 6-B e 6-F foram avaliados com os resultados observados abaixo.

[000129] Formulação 6-A: Degeneração mínima a leve do epitélio respiratório em todos os ratos; Edema mínimo/hemorragia na submucosa do epitélio olfativo/turbinado etmoide em 4 de 9 ratos.

[000130] Formulação 6-B: Edema mínimo na submucosa dos turbinados etmoides em 2 de 9 ratos.

[000131] Formulação 6-F: Degeneração mínima a leve do epitélio respiratório em todos os ratos; Degeneração mínima do epitélio olfativo em 5 de 9 ratos; Edema mínimo/hemorragia na submucosa dos tur-binados olfativo/etmoide em 5 de 9 ratos.

[000132] Embora o relatório descritivo anteriormente mencionado ensine os princípios da presente invenção, com os exemplos fornecidos com o propósito de ilustração, ficará compreendido que a prática da invenção abrange todas as variações, adaptações e/ou modificações usuais, de acordo com o escopo das reivindicações a seguir e seus equivalentes.

Claims

1. Composição farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende cloridrato de S-cetamina e água; e (i) compreende adicionalmente um tampão; e/ou (ii) tem um valor de pH dentro da faixa de 4,0 a 6,5; em que a composição farmacêutica não contém um conservante antimicrobiano, a composição farmacêutica contém ainda um agente de penetração que é ácido tauroursodesoxicólico; o cloridrato de S-cetamina está presente em uma concentração na faixa de eq. 100 mg/mL a eq. 200 mg/mL, com base no volume total da composição, ou em que o cloridrato de S-cetamina está presente em uma concentração na faixa de eq. 125 mg/mL a eq. 150 mg/mL, com base no volume total da composição; ou em que o cloridrato de S-cetamina está presente em uma concentração na faixa de 126 mg/mL a 162 mg/mL, com base no volume total da composição; e a composição farmacêutica é formulada para administração nasal.

2. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que o cloridrato de S- cetamina está presente em uma concentração na faixa de eq. 125 mg/mL a eq. 150 mg/mL, com base no volume total da composição; ou em que o cloridrato de S-cetamina está presente em uma concentração na faixa de 126 mg/mL a 162 mg/mL, com base no volume total da composição.

3. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica contém um tampão.

4. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o tampão é NaOH 1 N.

5. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 3, caracterizada pelo fato de que o tampão está presente em uma quantidade suficiente para ajustar o pH da composição farmacêutica para um pH na faixa de pH 4,5 a pH 5,5.

6. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica apresenta uma vida útil sob condições de armazenamento aceleradas de pelo menos 3 meses.

7. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica contém ainda ácido tauroursodesoxicólico em uma concentração na faixa de 1 mg/mL a 25 mg/mL, com base no volume total da composição.

8. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1, caracterizada pelo fato de que a composição farmacêutica contém ainda ácido tauroursodesoxicólico em uma concentração na faixa de 5 mg/mL a 10 mg/mL.

9. Forma de dosagem farmacêutica, caracterizada pelo fato de que compreende a composição farmacêutica como definida em qualquer uma das reivindicações 1 a 8.

10. Forma de dosagem, de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de que é adaptada para administração nasal.

11. Composição farmacêutica, de acordo com a reivindicação 1 ou forma de dosagem farmacêutica de acordo com a reivindicação 9, caracterizada pelo fato de ser para uso no tratamento de depressão.

12. Composição farmacêutica ou forma de dosagem farmacêutica, de acordo com a reivindicação 11, caracterizada pelo fato de que a depressão é selecionada do grupo que consiste em transtorno depressivo maior, depressão unipolar, depressão refratária ao tratamento, depressão resistente, depressão de ansiedade e depressão bipolar, preferencialmente em que a depressão é selecionada do grupo que consiste em depressão resistente ou depressão refratária ao tratamento.