JP2022542746A - 医薬組成物の電子的に監督された投与 - Google Patents

Abstract

認可されたエンティティのための認可されたエンティティノード（１００、２００）と、患者のモバイルデバイス（３００）と、医薬組成物を投与するように適合された医療デバイス（４００）とを含む、医薬組成物の電子的に監督された投与のためのシステムであって、認可されたエンティティノード（１００、２００）は認可されたエンティティによって操作されると、患者のモバイルデバイス（３００）に割り当てるための投与スキーム（１１）および認可トークン（１２）に対応するデータを生成し、投与スキーム（１１）および認可トークン（１２）に対応するデータを患者のモバイルデバイス（３００）に送信するように適合される、システム。モバイルデバイス（３００）はモバイルデバイス（３００）および医療デバイス（４００）に対応するデータを認可されたエンティティノード（１００、２００）に送信し、患者のモバイルデバイス（３００）に割り当てられた認可トークン（１２）を受信することに応答して、患者のモバイルデバイス（３００）に割り当てられた認可トークン（１２）を受信し、投与スキーム（１１）に対応するデータを医療デバイス（４００）に送信するように適合される。医療デバイス（４００）は、医薬組成物の投与をブロックするためのコントロールされたブロッキング手段（４０３）を備え、それに割り当てられた認可トークンを有するモバイルデバイス（３００）が存在するかどうかを決定するように適合され、それに割り当てられた認可トークン（１２）を有するモバイルデバイス（３００）の存在下でモバイルデバイス（３００）から受信された投与スキーム（１１）に準拠してのみ医薬組成物の投与を許可するようにコントロールされたブロッキング手段（４０３）をコントロールするように適合される。

Description

本出願は、医薬組成物の電子的に監督された投与に関し、特に、うつ病の治療に使用されるケタミンを有する乾燥粉末医薬組成物の乱用および誤用を制限する吸入器に関する。

うつ病、特に大うつ病性障害、双極性障害および治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）は現代社会において深刻な問題である。うつを治療するために、多くの治療選択肢が開発されており、これには、患者にとって便利な経口投与法における単剤療法または併用療法が含まれる。しかし、既存の抗うつ薬に対して治療抵抗性または部分的または全体的に治療抵抗性を示す患者の割合は比較的高い。実際には現在、このような厳しい場合における唯一の実際の選択は電気ショックであり得る。

ケタミンは、麻酔および慢性疼痛の治療に用いられる既知の麻酔薬および鎮痛薬である。ケタミンはキラル化合物であり、ラセミ体およびＳ－エナンチオマー（エスケタミンとして知られる）またはＲ－エナンチオマー（アルケタミンとして知られる）として存在することができる。ケタミンは薬学的に許容可能な塩を形成し得、そして薬学的適用において、一般に、好ましい塩酸塩として使用される。鏡像異性体の旋光度は、ケタミンとその塩との間で変化する。例えば、エスケタミン遊離塩基は右旋性Ｓ－（＋）であるが、塩酸エスケタミンは左旋性Ｓ－（－）である。

ケタミンおよびそのＳ－異性体（エスケタミン）の約１０年間の抗うつ活性が特に治療抵抗性または治療抵抗性うつ病の治療において探求されている（Ｇ． Ｓｅｒａｆｉｎｉ ｅｔ ａｌ．， Ｔｈｅ Ｒｏｌｅ ｏｆ Ｋｅｔａｍｉｎｅ ｉｎ Ｔｒｅａｔｍｅｎｔ－Ｒｅｓｉｓｔａｎｔ Ｄｅｐｒｅｓｓｉｏｎ： Ａ Ｓｙｓｔｅｍａｔｉｃ Ｒｅｖｉｅｗ．， Ｃｕｒｒｅｎｔ Ｎｅｕｒｏｐｈａｒｍａｃｏｌｏｇｙ， ２０１４， １２， ４４４－４６１）。治療抵抗性うつ病とは、少なくとも２種類の抗うつ薬を適切な用量で適切な期間投与しても十分な効果が得られない大うつ病性障害の症例を記述するために臨床精神医学で用いられる用語である。

これまでに収集されたデータは、ケタミンおよびエスケタミンの例外的な特性を示している。この効果は非常に迅速であり（投与から２～３時間後）、比較的長期間持続し、薬剤の単回用量後数日である。市販されている抗うつ薬の効果は少なくとも２週間後、たとえ３～４週間の日々の投与でも現れるので、臨床効果の迅速性は驚くほど高く、予想外である。したがって、ケタミンまたはエスケタミンは、既存の経口抗うつ薬に抵抗性を示す自殺リスクが高まっている大うつ病患者において、第一選択薬として使用し得た。効果の尺度も非常に高く、治療抵抗性のうつ病患者の約２／３はケタミン治療に反応する。

ケタミンの薬理学に関する知識は依然として乏しい。解離性麻酔薬として、本薬は解離・精神模倣作用（ＤＰ）を発揮し得る。入手可能なデータから、この効果は本薬の全身濃度と相関することが示されている。解離作用および精神異常発現作用は最も頻繁に観察される副作用のひとち、患者の快適さを著しく低下させる。しかし、ＤＰ効果を経験することなくケタミンによる治療に反応する患者群は依然として存在する。したがって、ＤＰを伴わないうつ病の治療におけるケタミンの有効かつ安全な使用のための治療ウィンドウが、狭いにもかかわらず、依然として存在する。

ケタミンは肝臓で広範な初回通過効果を受ける。最初に、ノルケタミンが最初の代謝産物として産生される。次いで、ノルケタミンは、さらなる代謝産物に代謝される。ノルケタミンおよびさらなる代謝産物についての知識は、依然として完全ではない。ＮＭＤＡ受容体ノルケタミンに対する作用レベルは、ケタミンよりも何倍も活性が低い。他の代謝産物もまた、ケタミンよりもほとんど活性が低い。さらに、ノルケタミンおよび他の代謝産物の毒性についてはほとんど知られていない。これは、肝酵素の状態に依存するそれらの濃度の高い個々の変動と組み合わせて、原則として、それらを望ましくない化合物にする。また、ケタミンの一部の水酸化代謝物と精神病性および解離性症状との相関についての報告もある。

従前の研究では、うつ病の治療にケタミンとエスケタミンが静脈内または鼻腔内投与されていた。経口投与の試みは一般的に成功しなかったか、またはその効果が数週間の投与後にのみ観察された。

文献には、投与経路に応じたケタミンの薬物動態の多くの例が記載されている。

現在必要最小限の代謝産物が予想される投与経路は、静脈内投与である。ラセミケタミンを０．５ｍｇ／ｋｇで４０分間静脈内注入した後、親薬物はその全身濃度を約２００ｎｇ／ｍｌで約４０分間維持し、その後、濃度は２時間未満の半減期で急速に低下する。同時に、ノルケタミンはケタミン濃度の１０～２０％のレベルでその最大濃度に達する。ケタミンに対する曲線下面積（ＡＵＣ）ノルケタミンの割合は、約２０～４０％である。

経口投与は投与経路であり、その後、代謝産物の最大濃度が予想される。しかし、経口投与後、薬物は速やかにノルケタミンへの代謝を受ける。ノルケタミンレベルは、ケタミンレベルの５００～１０００％に等しい。ノルケタミンの曲線下面積（ＡＵＣ）はさらに高く、１０００％を超えている。

経口投与されたケタミンのバイオアベイラビリティは非常に低い（約１６～２０％）；一方、静脈内投与はケタミンのバイオアベイラビリティの著しい増加をもたらす一方で、多くの欠点（例えば、点滴長時間のさ、患者の不快感、サーベイランスの必要性）も有する。

ＵＳ２００７／０２８７７５３Ａ１は、治療抵抗性または難治性うつ病を治療するためのケタミンの使用を開示している。試験した唯一の製剤は静脈内注入であり、経皮投与も考えられる。鼻腔内投与は一般的にのみ記載され、これにはケタミンの微粉砕粉末、分散剤および増量剤を含む乾燥粉末エアロゾル製剤の鼻腔内投与が含まれる。しかし、口腔咽頭領域へのケタミンの鼻腔内投与では、有意な量のケタミンが経口経路で患者に嚥下され、望ましくない副作用を引き起こすためにノルケタミンへの全身性代謝を受け得る。

ＤＥ１０２００７００９８８８は、うつ病の治療における、０．３～１．０ｍｇ／ｋｇの用量でのＳ－ケタミンの使用を開示している。全ての可能な投与経路が一般的に言及されるが、試験される唯一の製剤は好ましいものとして言及される静脈内注入である。

ＷＯ２０１３／１３８３２２は、治療抵抗性または治療抵抗性うつ病の治療におけるエスケタミンの使用を開示している。エスケタミンの有効性に関する試験は、エスケタミン静脈内注入を用いた予言実施例に記載されている。

ＷＯ２０１４／１４３６４６およびＷＯ２０１４／１５２１９６は、治療抵抗性または治療抵抗性のうつ病の治療に使用するための、塩酸エスケタミンの水性製剤の形態のエスケタミンの医薬組成物、好ましくは鼻腔投与用を開示している。

エスケタミンの粘膜付着性経口形態および経口、経鼻および静脈内投与後のエスケタミンの薬物動態は、ＷＯ２０１４／０２０１５５に記載されている。

Ｋ． Ｊｏｎｋｍａｎ ｅｔ ａｌ．， Ａｎｅｓｔｈｅｓｉｏｌｏｇｙ １２７ （４）， ６７５－６８３， １０， ２０１７は、健常なボランティアを対象に、新たなケタミン投与経路として、ネブライズされた塩酸エスケタミン食塩水の吸入によるケタミンの送達の安全性および実現可能性を研究した。吸入されたケタミンのバイオアベイラビリティは用量非依存性の、また用量依存性の肺への取り込み障害の両方によって低下したことがわかっている。これはエスケタミンの高粘度に関連しており、エスケタミンの粘度は水の粘度の３～４倍である。このため、噴霧による投与は不正確であり、信頼できないであろう。

Ｓｉｎｇｈ ｅｔ ａｌ．， Ｂｉｏｌｏｇｉｃａｌ Ｐｓｙｃｈｉａｔｒｙ ８０：４２４－４１３， ２０１６は、エスケタミン０．２０ｍｇ／ｋｇ又は０．４０ｍｇ／ｋｇのいずれかを４０分間静脈内投与したときの治療抵抗性うつ病（ＴＲＤ）患者において、強固な抗うつ作用の発現が速やかに認められている。低用量であれば、有効性を維持しながらより良好な忍容性が可能になると考えられる。

以上のことは、外来での自己投与を含め、患者のコンプライアンスが高いことを保証するために、効果が高く、簡便かつ日常の自己投与が容易な高用量ケタミン製剤の開発が、絶対的な医療ニーズと重要であることを例示する。このような製剤は最初に、治療用ケタミン用量を血液に送達するべきであり、迅速な治療効果、および正確な投与によるＤＰ等の望ましくない効果の低いリスクを含む、高い有効性で特徴付けられるべきである。このような製剤はノルケタミンおよびヒドロキシル化代謝産物のような全身性初回通過代謝産物の最小量のみを可能にすべきであり、特に、実際に投与されたケタミン量の低下および望ましくない代謝産物の影響を回避することの両方の観点から、許容可能な（エス）ケタミン対（エス）ノルケタミン比を保証する。

目標は、患者にとってより便利な投与経路を用いて４０分間持続する０．２０ｍｇ／ｋｇの静脈内注入で、Ｓｉｎｇ ｅｔ ａｌ．によるものと同様のケタミン血漿濃度、したがって同様の抗うつ効果を達成し、より少ない悪影響を生じさせることであった。

上記の課題は、肺投与経路によるうつ病の治療方法に使用するための高用量で安定な乾燥粉末ケタミン医薬組成物を、信頼性があり、再現性があり、便利な様式で提供する本発明によって解決された。

しかしながら、医学においては、医学的状況の広い範囲のために、神経系、特に脳、末梢神経、および脊髄に関する条件に対して典型的に処方される薬物および医薬等の薬物の適切な摂取をコントロールおよび／または監視する必要性がしばしば存在する。この範囲内には、ＦＤＡ（米国食品医薬品局）により、オピオイド等の疼痛緩和を目的とした投薬を含む、神経系薬剤および神経系薬剤として記載され、かつ関連する効果の厳密な管理およびモニタリングの必要性がある薬剤および医薬がある。疼痛緩和を目的とした医薬品については、鎮静剤と同様に、鎮静剤、半合成鎮静剤、合成鎮静剤、内因性鎮静剤の４つのサブカテゴリーを本書面で紹介する。

上記の医薬品および医薬は手術後、癌治療、ならびに以下のような脳および神経系の条件に関する様々なタイプの患者の条件に対して、大きな適用スペクトルを有し得る：アルツハイマー病、注意欠陥多動性障害（ＡＤＨＤ）、手根管症候群、ハンチントン病、認知症、記憶喪失、多発性硬化症、筋ジストロフィー、パーキンソン病、トゥレット症候群、およびその他、これら全てが、関連する処方およびその効果を注意深く追跡する必要がある。

米国食品医薬品局の神経・神経系用薬承認リストには、「処方薬」または「処方強薬」と考えられる医薬品等、医師が患者に処方することが想定される複数の種類の医薬品が含まれており、以下のものが含まれる：
オピオイド：メサドン、モルヒネ、オキシコドン（オキシコンチン）、フェンタニル、スフェンタニル、レボルファノール、オキシモルホン、ヒドロモルフォン、メペリジン（デメロール）、トラマドール等の鎮痛薬。

鎮静剤系鎮痛薬と併用できる処方薬。このような医薬品は、通常、患者の症状を治療する疼痛薬の性能を助けるために処方されるか、または特定の種類の疼痛に対して特異的に処方される。これらの薬物にはビスフォスフォネート（デキサメタゾン、プレドニゾン等）、抗炎症性薬物やコルチコステロイド、局所麻酔薬物（リドカイン、カプサイシン等、皮膚や組織の痛みを和らげる薬物）、抗けいれん薬物、抗うつ薬物等、同じような作用を目的とする薬物が含まれるが、これらだけではない。上記の薬は、それぞれの患者さんの特定の状態に応じていくつかの方法で投与され、一般的には経口投与される。例えば、いくつかの状況において、患者がカプセルを飲み込むのが困難であったり、関連する問題を抱えている場合には、これらの種類の医薬品がより速やかな疼痛緩和が必要な場合を含め、他のいくつかの方法で服用することができる。

一般に、これらの薬剤を経口で服用する一般的な方法は以下の通りである：ピル、カプセル、錠剤、液体、および舌の上または舌の下で、ならびに口および呼吸器系を介して体内に吸収されるエアロゾルを介して溶解する薬剤によって；皮膚パッチを使用する：パッチは皮膚を通して体内に吸収される薬剤を組み込む薬剤を有する；直腸坐剤：例えば、ピル、またはカプセルであって、直腸内に入れられ、体内に吸収される；針：例えば、注射、または静脈（ＩＶ－静脈内）。患者が静脈注射で薬を服用すると、患者管理鎮痛（ＰＣＡ）ポンプを使用することができる。ＰＣＡポンプは、患者が限られた方法で鎮痛薬をコントロールできるようにする。

これらのタイプの医薬品の特異性のために、定義された医学的処方に従わないものを含め、その誤用の危険な状況に関連し、かつ以下の主要な不良モードによって起こり得る患者への潜在的な問題およびリスクがある：
１） 医薬品組成物の誤用に該当する特定の医薬品又は処方せんに応じて投与されるオピオイドを含有する医薬品の摂取頻度および／または摂取量に関する患者の自己管理の欠如；
２） 医学的に処方された量および／または周波数のうち、オピオイドを含有する特定の医薬品または医薬品の患者による故意に誤った摂取は、医薬組成物の乱用として分類される；
３） 医療処方に従った特定の医薬品または医薬品の意図した患者および使用者でない個人による無意識の吸気、または意図的に意識した吸気。

したがって、医薬組成物の監督されていない投与または自己投与は投与スキームまたはプロトコルの乱用または違反の状況においてさえ、それらの効果がある程度予測可能であり、健康被害の危険が限定される、限定された効果を有する医薬組成物に限定される。この問題は薬物または医薬組成物の投与のためのコントロールされた条件を確立するために、多くの異なる方法で先行技術において対処された。

ＥＰ１９７３５９３公報には、薬物剤形を患者に投与するための薬物貯蔵および投与装置が開示される。分配装置は、分配装置をロックするためのプログラマブルロックアウト機能を有し、ユーザのアイデンティティを検出することができる。本発明はさらに、本発明の分配デバイスを使用して薬物剤形を対象に投与することによる、対象の処置のための方法を提供する。

ＵＳ２０１７／２４２９７６には、ａ）分配される製品の少なくとも１つのユニットを受け入れるためのキャビティを有する容器上に、またはその開口部の上および／または周囲に取り付けるための再閉鎖可能な開口部と、ｂ）再閉鎖可能な開口部の開口部をコントロールするように適合されたコントローラと、ｃ）ユーザ認証信号を受け入れるように適合された受信機と、ｄ）コントローラおよび受信機に電力を供給するための電源と、を備え、ディスペンサは受信機がユーザ認証信号を受け入れると、再閉鎖可能な開口部の開口部のみを許可する、ディスペンサが開示されている。この公報はまた、分配システム、分配方法、およびそのようなディスペンサーを含む部品のキットを開示している。本発明は意図された受取人のみに医薬品を分配するために、また投薬計画の遵守を確実にするために特に適している。

ＵＳ２０１０／１００２３７は、ディスペンサーに収容された丸剤のバルク供給から所望の数の丸剤を分配する手段を有するディスペンサーを開示している。ディスペンサは丸剤のバルク供給を有し、計数区画に空になる排出口を有する貯蔵区画を備える。計数区画は第１および第２の速度で移動する第１および第２のコンベヤを含み、第２の速度は第１の速度よりも速く、それによって、ピル分離を可能にし、第２のコンベヤは、パイルを分配区画内に排出する。センサは、コンベアに沿って戦略的に配置され、分配コンパートメント内に排出された丸剤を計数する。分配サイクルの完了時にコンベヤ上に残っている丸薬を回収し、回収された丸薬を将来の分配サイクルで使用するために貯蔵コンパートメント内に戻して堆積させる手段を有する丸薬回収システムおよび装置が、ディスペンサの内側に配置される。ディスペンサーを収容するためのレセプタクルを有するドッキングステーションが提供される。ドッキングステーションには、パーソナルコンピュータとの双方向通信を許可する通信ポートがある。ディスペンサは、入口および出口におけるロック機構と、ディスペンサの内部時計およびディスペンサと通信リンクしているリモートサーバから発生する「ディスペンサを使用不能にする」電子信号に応答する内部回路とを含む複数のセキュリティ機能を有する。

ＵＳ２０１３／２２６３３９は、使用者による薬剤の誤用の可能性を検出するためのシステムおよび方法を開示する。このシステムは、分配デバイスと通信可能に結合されたコンピュータを含む。コンピュータは分配デバイスによって示されるように、ユーザによる薬剤の使用パターンと、ユーザによる薬剤の実際の消費と相関する試験の結果とを受信する。使用形態に基づいて、コンピュータは、少なくとも１つの所定の試験に対応する試験の推定結果を計算する。推定結果と試験結果との間の比較に基づいて、ユーザが薬剤を誤用した可能性があるかどうかに関する判定が行われる。

ＵＳ２０１４／２９７０２８は、バッテリ駆動の再充電可能なハンドヘルドデバイスがコントロールされた方法で医療用フィルムストリップを分配することを開示する。デバイスはパスワード保護され、用量を制限し、医師および薬剤師がデバイスを監視することができるようにサーバホストと無線通信し、デバイスが紛失、盗難、または改ざんされた場合、薬剤を遠隔的に破壊することができる。デバイスは、ＧＰＳ位置によって追跡可能である場合がある。ソフトウェアは規制の遵守を保証するために、医師のキャスロードと同様にデバイスを追跡することができる。このデバイスは人間の要素を取り除き、プログラムされたレジメンに従うように患者に強制するために精巧な電子機器を使用する自動化されたデバイスである。このデバイスはまた、医師のための監視および追跡のプロセスを単純化する。偶発的な子供露光の問題は排除される。薬物の乱用および分流の問題は、効果的にコントロールされ、制限される。実際には、人間の解釈や多様性には何も残されていない。

ＷＯ２０１９／０３８５８０は、ユーザに薬剤を送達するための薬剤ディスペンサーを開示しており、医療ディスペンサーは１つ以上の薬剤を格納するための１つ以上の内部ストレージと、前記１つ以上の内部ストレージにアクセスし、所定の投薬プロトコルに基づいて薬剤を投薬するように構成された投薬単位と、ユーザ認証データを収集するように構成されたユーザ認識単位を備えるコントロール単位と、前記ユーザ認証データと、前記所定の投薬プロトコルに関連付けられた送達コントロールデータとをリモートサーバに送信／受信するように構成された通信モジュールとを備え、前記コントロール単位は、前記ユーザ認証データと前記送達コントロールデータとに基づいて前記投薬単位を有効／無効にするように構成されている。また、そのユーザ状態の認証および確認時に医薬ディスペンサと共に使用するための医薬再充填装置が開示される。

上記に示されるように、投与プロセスをコントロールする責任を負う認可されたエンティティの直接的なコントロールを伴わない医薬組成物の投与は、患者の健康に対する責任の感覚のみに依存する治療の一部である。医薬組成物の管理されていない投与はまた、医薬組成物の誤用または乱用につながる主要な因子である。医薬組成物は、割り当てられたプロトコールに従わない患者によって計画された計画外で投与されることが多いので、適用される治療が有効でない主な理由でもある。

本発明は、請求項１に記載のシステムを提供する。

本発明によるシステムは、投与スキームをコントロールする安全な方法を提供し、従来技術に存在する問題を除去する。認可トークンを使用することにより、個人認証の時間コントロール、コンピューティング係合手段の必要性が排除される。これにより、個人の生体認証データを保存する必要がなくなり、パスワードや複雑な認証手順が記憶される。

本発明による医療デバイスは投与スキームをコントロールする安全な方法を提供し、従来技術に存在する問題を除去する。認可トークンを使用することにより、個人認証の時間コントロール、コンピューティング係合手段の必要性が排除される。これにより、個人の生体認証データを保存する必要がなくなり、パスワードや複雑な認証手順が記憶される。

パーソナルデバイスを使用して確保許可を提供することは、携帯電話が常に人に存在するデバイスであるときに観察される新しい行動パターンを利用する。

本発明によるシステムのさらなる利点は、医師に高品質のモニタリングデータを提供するシステムを提供することであり、このモニタリングデータは、薬物を投与することが薬物の適切な投与に等しいという従来技術に見られる仮定を排除する投与プロセスに言及する。

本発明を実施する特徴および方法だけでなく、さらなる利点は、添付の図面を参照して、非限定的な例として提示される好ましい実施形態の以下の詳細な説明から明らかになるであろう。

図１は、実施例１の組成物のＮＧＩ寄託データを示す。 図２は、実施例２の組成物のＮＧＩ寄託データを示す。 図３は、実施例３の組成物のＮＧＩ寄託データを示す。 図４は、実施例４の組成物のＮＧＩ寄託データを示す。 図５は、実施例５の組成物のＮＧＩ寄託データを示す。 図６は、実施例６の組成物のＮＧＩ寄託データを示す。 図７は、実施例２の乾燥粉末組成物の種々の単回用量の投与後の時間に対するエスケタミン血漿濃度を示す。 図８は、実施例２の乾燥粉末組成物の一連の単回投与の投与後の時間に対するエスケタミン血漿濃度を示す。 図９は、実施例２（パートＡ）の乾燥粉末組成物の投与後に悪影響分布を示す。 図１０は、実施例２（パートＢ）の乾燥粉末組成物の投与後に悪影響分布を示す。 図１１は、本発明による吸入器を用いた医薬組成物の電子的に監督された投与のためのシステムの第１の実施形態の模式図である。 図１２は、本発明による吸入器をコントロールするためにコントロールステーションによって生成されるコントロールシグナルの模式図である。 図１３は、本発明による吸入器の模式図である。 図１４は、本発明による測定部を有する吸入器の模式図である。 図１５は、本発明による吸入器を用いた医薬組成物の電子的に監督された投与のためのシステムにおいて使用するためのランキングマトリックスの模式図である。 図１６は、本発明による吸入器を用いた医薬組成物の電子的に監督された投与のためのシステムにおけるランキングマトリックスを使用して、測定された物理的特性に品質尺度の値を割り当てるプロセスの模式図である。 図１７は、本発明による吸入器を用いた医薬組成物の電子的に監督された投与のためのシステムの第２の実施形態の模式図である。 図１８は、吸入器の形態の本発明による医療デバイスの別の実施形態の模式図である。 図１９は、鼻スプレーの形態の本発明による医療デバイスの別の実施形態の模式図である。 図２０は、ペンの形態の本発明による医療デバイスの別の実施形態の模式図である。

一実施形態では、本発明が肺投与、すなわち肺経路による投与によるうつ病の治療方法で使用するための医薬品としてケタミンまたはその薬学的に許容される塩を含む乾燥粉末医薬品組成物を有する吸入器を含む。

吸入器はうつ病の治療方法に使用するためのケタミンまたはその薬学的に許容される塩を有することができ、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、乾燥粉末医薬製剤として肺経路によって投与される。

好ましくは本発明による使用において、エスケタミン、特に塩酸エスケタミンは乾燥粉末エスケタミン組成物または製剤の吸入により、少なくとも３回の単回用量（吸入イベント）からなる一連の投与で患者により肺に自己投与され、各吸入イベントは１、２、３または４回のパフ、好ましくは３または４回のパフのような複数のパフからなり、前記一連の配列は吸入なしの吸入（休止期間）によって互いに分離される。好ましくはこのような配列が少なくとも３０分間持続し、例えば３０分間持続し、そして投与の３つの配列を含み、そしてこれらの間の休止期間は好ましくは等しく、すなわち１５分間のブレーク（休止）期間である。

好ましくは、本発明による使用において、エスケタミン、特に塩酸エスケタミンは３回の単回投与（吸入イベント）からなる３０分間持続する順序で乾燥粉末エスケタミン組成物または製剤を吸入することによって患者によって肺に自己投与され、各吸入イベントは３回または４回のパフからなり、各パフは乾燥粉末組成物または製剤中の４ｍｇのエスケタミン公称投与量に対応する。このような組成物または製剤は、以下の実施例２に記載されている。そのような各吸入イベント（単回用量）の間に、いかなる吸入もない休止期間が提供され、好ましくは、約１５分間持続する２つの等しい休止が存在し、すなわち、第１の単回用量が時間０で投与され、第２の単回用量が約１５分後に投与され、第３の単回用量が３０分で投与される。このようなシーケンスは静脈内注入の従来技術の試験から知られているように、抗うつ効果を有するレベルで血漿濃度注入を提供する血漿濃度プロファイルを得ることを許可する。

本発明によれば、「ケタミン」という用語は、遊離塩基およびその薬学的に許容される塩の両方として、ラセミケタミンならびにその鏡像異性体であるエスケタミンおよびマーケタミンを包含する。

好ましい態様において、ケタミンはエスケタミンである。

別の実施形態において、ケタミンはラセミ体ケタミンである。

好ましい薬学的に許容されるケタミン塩は塩酸塩である。

最も好ましい実施形態において、本発明の組成物は、エスケタミン塩酸塩を含む。

別の実施形態では、本発明の組成物がラセミ体のケタミン塩酸塩を含む。

好ましくは本発明による使用において、ケタミン、特にエスケタミン塩酸塩のようなエスケタミンは乾燥粉末ケタミン組成物または製剤を、少なくとも３回の単回投与（吸入イベント）のような複数回の単回投与（各単回投与または吸入イベントは１、２、３または４回のパフのような複数回のパフからなり、好ましくは３または４回のパフであり、前記配列はいかなる吸入（休止期間）もなしに中断によって互いに分離される）からなる配列で吸入することによって、患者によって肺に自己投与される。好ましくはこのような配列が少なくとも３０分間持続し、例えば３０分間持続し、そして投与の３つの配列を含み、そしてこれらの間の休止期間は好ましくは等しく、すなわち１５分間のブレーク（休止）期間である。

好ましくは、本発明による使用において、エスケタミン、例えば塩酸エスケタミンは３回の単回投与（吸入イベント）からなる３０分間持続する連続での乾燥粉末エスケタミン組成物または製剤の吸入によって患者によって肺に自己投与され、各吸入イベントは３回または４回の膨らみからなり、各膨らみは乾燥粉末組成物または製剤中の４ｍｇのエスケタミン公称投与量に対応する。このような組成物または製剤は、以下の実施例２に記載されている。そのような各吸入イベント（単回用量）の間に、いかなる吸入もないブレーク期間が提供され、好ましくは、約１５分間持続する２つの等しい休止が存在し、すなわち、第１の単回用量が時間０で投与され、第２の単回用量が約１５分後に投与され、第３の単回用量が３０分で投与される。このようなシーケンスは静脈内注入の従来技術の試験から知られているように、抗うつ効果を有するレベルで血漿濃度注入を提供する血漿濃度プロファイルを得ることを許可する。

本明細書で使用される「医薬（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」という用語は、「医薬品（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ）」という用語と交換可能に使用することができる。「医薬（ｍｅｄｉｃｉｎｅ）」および「医薬品（ｍｅｄｉｃｉｎａｌ ｐｒｏｄｕｃｔ）」は、本発明に関して本質的に同じ意味を有することを理解されたい。

用語「治療抵抗性または治療抵抗性うつ病」（ＴＲＤ）は当該技術分野において周知であり、一般的に知られている抗うつ療法を用いて、少なくとも２回の十分な抗うつ治療の前試みに反応しない患者におけるうつ病を意味する。この用語は例えば、ＵＳ８，７８５，５００およびＵＳ２０１５／００５６３０８に一般的に記載されている。

用語「双極性障害」は当該技術分野において周知であり、うつの期間および異常昂揚気分の期間を引き起こす障害を意味する。

「大うつ病」という用語は当技術分野で周知であり、ほとんどの状況にわたって存在する少なくとも２週間の低気分を特徴とする障害を意味する。

１つの局面において、本発明の組成物は、公称単位用量当たり遊離塩基として計算される２ｍｇ～１００ｍｇのケタミンを含む。

特定の実施形態では、本発明の組成物が公称単位用量当たり、遊離塩基として計算して、２ｍｇ～６０ｍｇのケタミン、特に２ｍｇ～４０ｍｇのケタミン、例えば３ｍｇ～１５ｍｇのケタミンを含む。

別の実施形態では、本発明の組成物が組成物の総重量に対して、３０～９５重量％の量の炭水化物増量剤および０．２～３重量％の量の安定化剤からなる群から選択される１つ以上の添加剤をさらに含む。

組成物は、１～８μｍ、特に３μｍ、０．２～５μｍのｄ１０および３～３５μｍのｄ９０のような１～１０μｍのメジアン粒径ｄ５０を有するケタミン、特にエスケタミン塩酸塩を含む。

メジアン粒子径ｄ５０は、ＡＳＰＩＲＯＳフィーダーを取り付けたＳｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯＳレーザー回折計を用いて、乾燥分散液によるレーザー回折技術によって得られたパラメータである。測定のために、原料ケタミン、特にエスケタミン塩酸塩を、圧力３．０バールで、サンプル当たり３０ｍｇの総量で分散させる。

組成物は、乾燥粉末吸入器を使用する投与のための乾燥粉末製剤である。この目的のために、従来の典型的な乾燥粉末吸入器を使用することができる。

用語「乾燥粉末」は、当業者に公知であり、患者が吸入装置の作動後に吸入するときに流動化される粒子の固体混合物として、当技術分野において従来の方法で理解されるべきである。

本発明による用語「公称単位用量」は、単回投与に向けられた組成物中に存在する（負荷された）ケタミン用量に関する。公称単位用量は、患者が服用する準備ができている乾燥粉末の測定用量、ブリスター中のカプセルまたは単一区画等の単一単位に含まれる用量、または複数用量乾燥粉末リザーバからの送達のために服用される用量とすることができる。

用語「放出用量」は、患者による吸入後に装置を出る／出る公称単位用量の割合に関する。

本発明に従って使用するための乾燥粉末医薬組成物または製剤はさらなる医薬賦形剤、すなわち、組成物の総重量に対して３０～９５重量％の量の炭水化物増量剤（担体）および０．２～３重量％の量の安定化剤からなる群から選択される１つ以上の添加剤を含んでもよい。

適切な炭水化物増量剤（担体）は、ラクトース、Ｄ－マンニトール、グルコース一水和物、トレハロース、特にトレハロース二水和物、エリスリトール、デキストロース、マルトース、ソルビトールまたはキシリトールであり得る。特に好都合な増量剤は、適切な粒度測定を有する、乳糖一水和物または無水乳糖、特に乳糖一水和物等の粉砕乳糖である。適切な粒度測定は、ｄ５０ ３０～２００μｍ（Ｓｙｍｐａｔｅｃ ＨＥＬＯＳ）を主粗分率（特に８０μｍ）として有するものとして定義される。好適なラクトース一水和物の商用グレードの例は、Ｌａｃｔｏｈａｌｅ ２００（ＬＨ２００）、Ｌａｃｔｏｈａｌｅ １００（ＬＨ１００）およびＬａｃｔｏｈａｌｅ ２００ＬＰである。種々のタイプの吸入器は、その性能に最も適したラクトース級の適切な選択を必要とし得る。このような選択は、当業者の共通の技術の範囲内である。

本発明の組成物中の増量剤の典型的な量は、組成物の総重量に対して３０～９５重量％、特に３０～８０重量％である。

医薬賦形剤／添加剤はまた、安定剤（力コントロール剤－ＦＣＡとも呼ばれる）、すなわち、接着および結合を減少させる物質を含む。適切な安定剤は例えば、ステアリン酸マグネシウム、レシチン、およびロイシン等のアミノ酸である。特に好ましい安定剤はステアリン酸ＭＧである。

安定剤は小さな粒子間の弱い結合力を「妨害」し、したがって、粒子を分離したままにするのを助け、小さな粒子の自己付着を減少させ、そのような他の粒子が存在する場合には製剤中の他の粒子への付着も減少させ、吸入器の内面への付着を減少させ、ならびに粉末－粉末流動性のレオロジー特性を改善する。

本発明の組成物中の安定剤の量は、組成物の総重量に対して０．２～３重量％、特に０．８重量％である。

本発明による使用のための組成物または製剤は高剪断ミキサー中で、適切な粒度測定の増量剤／担体を安定剤とブレンドし、次いで適切な粒度測定のケタミン、特に塩酸エスケタミンを添加し、再び高剪断ミキサー中でブレンドすることによって調製される。

あるいは、適切な粒度測定のケタミン、特にエスケタミン塩酸塩を、高剪断ミキサー中で安定剤と共プロセス（ブレンド）し、次いで増量剤／担体を添加し、再び高剪断ミキサー中で混合する。

組成物は、乾燥粉末吸入器を使用する投与のための乾燥粉末製剤である。この目的のために、従来の典型的な乾燥粉末吸入器を使用することができる。

製剤は、３つの装置カテゴリー：カプセルのような各用量が使用前に装置に装填される単一単位用量吸入器；複数の用量を有する乾燥粉末のバルク供給が装置に多層装填される複数用量リザーバ吸入器；および複数の単回用量ブリスターキャビティのような別個の区画に個々に密封され、装置が作動されるたびに放出される複数単位用量吸入器によって投与されてもよい。好ましくは、複数の単一用量がブリスター内等で個々に密封され、デバイスが作動されるたびに排出される、複数単位用量吸入器である。

上で定義した本発明による使用の一実施形態では、肺経路を介して投与するための医薬品が予め固定され、個別に密封された複数の個々公称単位用量を有するブリスターである。そのような吸入器の１つの好適例は、Ｄｉｓｋｕｓ型吸入器である。

上で定義した本発明による使用の別の実施形態では、肺経路を介して投与するための医薬品が単一の公称単位用量を有するカプセルである。

上で定義した本発明による使用の別の実施形態では、肺経路を介して単回用量を投与するための医薬品が複数用量の粉末リザーバである。

本発明による使用のための組成物は、遊離塩基として計算して、１．２ｍｇのケタミン塩酸塩に相当する、少なくとも１．０ｍｇのケタミンの放出用量を提供する。

本発明による使用のための組成物は、放出された単位用量の少なくとも４０％、例えば４０～５０％、特に４０％～６０％、特に８５％までで肺に直接局所的に送達される用量の割合を提供する。

放出用量は、吸入器装置から放出され、エアロゾルとして吸入器装置を離れ、したがって患者に利用可能な公称単位用量の部分である。

放出された線量の一部のみが肺に到達し、したがって、肺に送達される線量（微粒子線量－ＦＰＤとも呼ばれる）または肺に送達される画分（微粒子画分－ＦＰＦとも呼ばれる）として患者の循環血液に到達する。一部は口腔咽頭および経口経路を経て消化管に到達する。すなわち、飲み込まれ、望ましくない第１部の代謝のために到達可能である。

肺投与用活性物質の高用量の吸入用ドライパウダー製剤にはよく知られた問題があるにもかかわらず、均一で安定な高用量のケタミン、特に塩酸エスケタミンドライパウダー組成物は肺経路により投与された場合、患者の循環血液中の治療用ケタミンレベル、すなわち、７０～１００ｎｇ／ｍｌ、例えば、７０～８０ｎｇ／ｍｌ、例えば、約１００ｎｇ／ｍｌ等、少なくとも５０～１００ｎｇ／ｍｌを提供することができることが驚くべきことに分かった。治療用ケタミン量はうつ病、特に治療抵抗性または治療抵抗性うつ病等の大うつ病障害の治療に有効な血液中の量に関連し、対象、性別、年齢、疾患の重症度、吸入器の種類に依存し、ケタミンがラセミケタミンであるかエナンチオマーケタミンであるかに応じて変化し得る。

肺に送達される放出用量の割合は放出用量のわずか１５～２０％が肺に送達される標準である典型的な吸入組成物とは対照的に、驚くほど高い。

肺に直接局所的に送達される放出線量の分画（微粒子分画－ＦＰＦとも呼ばれる）は、既知の従来の方法およびアッセイを使用して決定することができる。このような方法およびアッセイは、ヨーロッパ薬局方９．０、第２．９．１８章、吸入のための調製；微粒子用量の決定のための微粒子の空気力学的評価に記載されるものいずれかを含む。特に、次世代医薬インパクター（ＮＧＩ）（Ｐｈ． Ｅｕｒ． Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｅ）を使用して、空気力学的粒度分布（ＡＰＳＤ）を評価およびコントロールすることができる。ＮＧＩ装置は、欧州薬局方９．０の３３３頁の図２．９．１８．－１２および２．９．１８．－１３に示されている。

放出線量および微粒子線量および分率（ＦＰＦおよびＦＰＤ）は２つの要因、すなわち、製剤およびデバイスに強く依存する。デバイスにとって、放出される線量に対する最も識別的な因子は抵抗である。乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）の抵抗は、吸入チャネル、計量カップおよび空気入口の設計に依存する固有値である。ＤＰＩは、４ｋＰａの圧力降下を生じさせるのに必要な吸入流量に関して、４つの抵抗グループ（低、中、中－高、高）に分類することができる。この値は、ＤＰＩから放出される用量のｉｎ ｖｉｔｒｏ特徴付けのために薬局方によって推奨されるものであるため、選択された。さらに、カプセルベースのＤＰＩについてはカプセルおよびデバイス中の粉末保持によって制限され得、これは放出される用量の低下を導く。

放射線用量試験は比較的簡単である。デバイスは、フィルタ上で測定された線量の捕捉を許可するサンプリング装置内に「発射」される。多段縦列衝突、ここでは次世代インパクター（ＮＧＩ）の技術を用いて、吸入生成物の空気力学的粒度分布を測定する。収集された活性成分の量を、ＨＰＬＣ分析によってさらに決定する。吸入器は所定の流速で試験され、吸入器を横切る圧力損失はＰｈ Ｅｕｒに沿って４．０ｋＰａである。

効率的な粒子捕捉は、段階１～７の各々の粒子収集表面、ならびにＭＯＣおよびプレセパレータ塩基をコーティング物質でコーティングすることによって保証される。予備分離器の中央カップは、適切な希釈剤で満たされる。

吸入器４ｋＰａにわたって圧力損失を発生させる流量コントロール時の所要時間分、方法ソレノイド弁を開いて粉末をＮＧＩ（１回の解析のためのインパクタあたりの作動回数ｎ＝１）に排出した後、以下の操作を行う：
Ｉ．ステージ１～７およびＭＯＣ。各段階を適切な希釈剤で洗浄する（原薬の抽出）。Ｃｏｐｌｅｙ Ｇｅｎｔｌｅ Ｒｏｃｋｅｒにカップを装填したＮＧＩトレーを１０分間穏やかに振盪する。
ＩＩ．マウスピースアダプター。アダプター上に置いた吸入粉末を、メスフラスコ中の適切な希釈剤ですすぎ、１０分間超音波処理する。
ＩＩＩ．誘導ポート。誘導口から沈着した吸入粉末を適切な希釈剤ですすぎ、メスフラスコに入れ、１０分間超音波処理する。
ＩＶ．プレセパレータ。これらの成分からの沈着した吸入粉末を、適切な希釈剤ですすぎ、メスフラスコに入れ、１０分間超音波処理する。

最後に、インパクターの各段階から収集されたサンプルは、高速液体クロマトグラフィーによって濾過され、分析される

本発明に従う使用のための組成物は適宜ケタミン、特にエスケタミン塩酸塩の薬物動態プロフィールを有し、これは、吸入による肺への直接的な肺投与後４０分間にわたって、約５０～１００ｎｇ／ｍｌのケタミン血漿濃度の達成を許可する。前記血漿濃度は、抗うつ効果に相当する。この濃度を経時的に維持することは、うつに有効であり、忍容性が良好であることが知られている４０分間の静脈内注入を模倣する。

ここで、本発明は、限定することを意図しない添付の実施例を参照する。

一般的な製造手順：
ラクトース一水和物とステアリン酸マグネシウムの合計を０．２５ｍｍメッシュを通してふるいにかけ、高剪断ミキサー中で３分間混合する。得られた混合物を０．５ｍｍメッシュを通して活性物質でふるい分けし、高剪断ミキサー中で５分間混合する。

静電荷を除去するために、帯電防止ポリエチレン袋がプロセスの最中に使用される。

真空充填工程（ブリスター）：
ブリスター充填のために、真空ドラム技術の用量形成プロセスが使用される。ブリスターキャビティは、１５～４５ｍｍ３（特に約３０ｍｍ３）の体積範囲である。空洞に充填される粉末は、１０～３０ｍｇ（特に２３ｍｇ）の量である。

真空ドラムデバイスのプロセスパラメータの間、以下である：
真空圧力：－０～５００ｍＢａｒ、特に５０～４００ｍＢａｒ
流動化圧力：－０．１～－０．４Ｂａｒ
流動化時間：５０～２０００ｍｓ、特に５０～３００ｍｓ
充填時間：５０～７００ｍｓ、特に５０～４００ｍｓ
シール時間：１００～６００ｍｓ

充填したブリスターの密封試験を真空下で行う。

最後に、ブリスター帯は、吸入器の中へ巻かれる。

充填工程（カプセル）：
充填されるカプセルは、ソケットの閉止端を下にして配置される。粉末は、投与器から排出され、カプセルに直接到達する。カプセルが充填されるべき粉末は、投与器内に配置され、詰め込まれ、カプセル内に放出されてもよい。

プロセス中、カプセル充填デバイスのパラメータは以下の通りである：
回転数：１７０ｒｐｍ
タンピングハイ：１～１０ｍｍ
ドーサトール高さ：１～２５０ｍｍ

最後に、充填されたカプセルを吸入器に取り付ける。

水疱および被カプセル用ケタミン吸入粉末剤
以下の組成物は、上記の一般的な手順に従って、０．９ｋｇのスケールで調製された。

実施例１
成分 量（ｍｇ／単位）
エスケタミン塩酸塩 ３．４５（２．９９ｍｇエスケタミンに相当）
乳糖一水和物ＬＨ２００ ＬＰ １９．１６
ステアリン酸マグネシウム ０．３９

実施例２
成分 量（ｍｇ／単位）
エスケタミン塩酸塩 ４．６１（４ｍｇエスケタミンに相当）
乳糖一水和物ＬＨ２００ ＬＰ １８．２０
ステアリン酸マグネシウム ０．１８

実施例３
成分 量（ｍｇ／単位）
エスケタミン塩酸塩 ５．０６（４．３９ｍｇエスケタミンに相当）
乳糖一水和物ＬＨ２００ ＬＰ １７．５８１
ステアリン酸マグネシウム ０．３５９

組成物は、Ｐｈ．Ｅｕｒ．２．９．４０の要件に従って均一であることが見出された。平均エスケタミン塩酸塩含量（ｎ＝１０）は、公称用量の９２．５％～１０７．５％の範囲であった。

そのプロセスは、１．８ｋｇのスケールにスケーラブルであることが見出された。

本発明による組成物の実施例１、２および３の組成物の空気力学的粒度分布（ＡＰＳＤ）試験。
本発明の実施例１、２および３の組成物を、粉末吸入器のための手順に従って、次世代医薬インパクター（ＮＧＩ）（Ｐｈ． Ｅｕｒ． Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｅ）を使用して試験した。

試験の結果は以下の表１および図面の図１（実施例１）、図２（実施例２）および図３（実施例３）に提示され、ここで、上の図はＮＧＩ全体についてのＡＰＳＤデータを提示し、下の図はステージ１～７およびＭＯＣについてのＡＰＳＤデータを提示する。試験の結果には、以下の略語を使用する：
ＭＡ － マウス（口）アダプタ
Ｔ－ インダクションポート
ＰＳ － プレセパレータ
Ｓ１－Ｓ７ － ＮＧＩのステージ
ＭＯＣ － マイクロオリフィスコレクタ
ＩＳＭ － インパクタサイズの質量、非サイジング部分を除くインパクタに入る質量
ＭＭＡＤ（μｍ） － 空気動力学的中央粒子径。質量で５０％の粒子がより大きく、５０％がより小さくなる直径として定義される。
ＧＳＤ － 幾何標準偏差。空気力学的粒度分布の広がりの測定値
ＦＰＦ － 微粒子分率（％）
ＦＰＤ － 微粒子用量

得られた結果は、予想される品質特性を有する生成物を示した。

本発明の組成物は、適切な均一性および非常に高いレベルの微粒子画分を示した：
ＦＰＦ＞４９％、ＦＰＤ １．０ｍｇ；および放出用量：２．３ｍｇ、実施例１について
ＦＰＦ＞４７％、ＦＰＤ １．７ｍｇ；および放出用量：３．６ｍｇ、実施例２について、および
ＦＰＦ＞４４％、ＦＰＤ １．６ｍｇ；および放出用量：３．９ｍｇ、実施例３について。

カプセル用エスケタミン乾燥吸入粉末剤
以下の組成物は、上記の一般的な手順に従って、０．９ｋｇのスケールで調製された。

実施例４
成分 量（ｍｇ／単位）
エスケタミン塩酸塩 ５．００（４．３４ｍｇエスケタミンに相当）
乳糖一水和物ＬＨ２００ ＬＰ １９．８
ステアリン酸マグネシウム ０．２

実施例５
成分 量（ｍｇ／単位）
エスケタミン塩酸塩 １０．００（８．６７ｍｇエスケタミンに相当）
乳糖一水和物ＬＨ２００ ＬＰ ３９．６
ステアリン酸マグネシウム ０．４

実施例６
成分 量（ｍｇ／単位）
エスケタミン塩酸塩 ２０．００（１７．３４ｍｇエスケタミンに相当）
乳糖一水和物ＬＨ２００ ＬＰ ７９．２
ステアリン酸マグネシウム ０．８

本発明の実施例４、５および６の組成物の空気力学的粒子サイズ分布（ＡＰＳＤ）試験。
本発明の実施例４、５および６の組成物を、粉末吸入器のための手順に従って、次世代医薬インパクター（ＮＧＩ）（Ｐｈ． Ｅｕｒ． Ａｐｐａｒａｔｕｓ Ｅ）を使用して試験した。

試験の結果は、以下の表２および図面の図４（実施例４）、図５（実施例５）および図６（実施例６）に提示され、ここで、より高い図はＮＧＩ全体についてのＡＰＳＤデータを提示し、より低い図はＡＰＳＤデータステージ１～７およびＭＯＣを提示する。

得られた結果は、予想される品質特性を有する生成物を示した。

本発明の配合は、適宜均一性および非常に高いレベルの微粒子画分を示した：
ＦＰＦ＞５９％、ＦＰＤ ２．４ｍｇ；放出用量：４．２ｍｇ、実施例４について
ＦＰＦ＞５４％、ＦＰＤ ３．９ｍｇ；放出用量：７．１ｍｇ、実施例５について、および
ＦＰＦ＞５１％、ＦＰＤ ７．９ｍｇ；放出用量：１６．５ｍｇ、実施例６について。

本発明の乾燥粉末医薬組成物は、放出エスケタミン塩酸塩用量を、放出エスケタミン用量について、公称用量の８５％まで、および微粒子画分（肺に送達される画分）の少なくとも４０％等、９７％までのレベルで提供した。

実施例７
健常人における吸入エスケタミンドライパウダーの薬物動態
実施例２のエスケタミン塩酸塩乾燥粉末製剤を、健常なボランティアの肺に、すなわち乾燥粉末吸入器（ＤＰＩ）（自己投与による）を使用して肺に直接投与した。

１パフの乾燥粉末製剤は、４ｍｇのエスケタミン遊離塩基に対応する４．６ｍｇのエスケタミン塩酸塩と、１８．２２ｍｇのラクトース一水和物および０．１８ｍｇのステアリン酸マグネシウムとを含有した。

単回投与は、１～６パフ、すなわち４～２４ｍｇのエスケタミン遊離塩基公称用量からなる吸入イベントであった。

本試験のパートＡでは、単施設単回漸増投与としてデザインされ、１８例の健常志願者に本剤を１日１回（連続最大６回）単回投与した。被験者を６つのコホートに分け、１回の投与（吸入イベント）でそれぞれ１、２、３、４、５または６回のパフを投与したコホートとした。

エスケタミンおよびエスノルケタミン濃度の測定および薬物動態パラメーターの算出のための血液サンプルの収集を、試験開始後２４時間まで行った。

本試験の目的は、０．２０ｍｇ／ｋｇ ４０分間の静脈内注入の場合と同様に抗うつ効果を得るのに十分な血漿濃度を得るのに必要なパフの量を測定することであった。文献データに基づいて、これは、約６０～１００ｎｇ／ｍｌの間の４０分間の注入での濃度に対応することが予測され得る。有害な精神模倣および解離効果を誘発する重要な因子と考えられる血漿濃度の鋭いピークを回避することを許可するパフの数を決定することも目的であった。

試験のパートＡの結果を図７に示すが、これは実施例２の乾燥粉末組成物の種々の単回投与後の経時的なエスケタミン血漿濃度を示す。図からわかるように、抗うつ薬に十分なプラズマエスケタミン濃度を得ることを可能にし、前記濃度の鋭いピークを伴わないパフの数は、４～１６ｍｇのエスケタミン遊離塩基公称用量に対応する１～４パフであると決定された。

従って、１～４回の吸入からなる単回用量（吸入イベント）を、試験の次のパートＢについて選択した。

試験のパートＢでは、実施例２の組成物を、３０分の期間に単回投与（吸入イベント）を３回行うという投与順序で、各コホートを４つの異なる単回投与（すなわち、それぞれ１、２、３または４パフからなる各単回投与）に分けて、１２人の健常なボランティア被験者に４つのコホートに分けて投与した。吸入イベントの間に１５分間の休薬期間があった。すなわち、最初の単回投与は０分で投与した第２の単回用量を１５分で投与し、第３の単回用量を３０分で投与した。

パートＢの目的は健康被験者を対象に様々な投与計画に従ったエスケタミンの薬物動態特性を検討し、４０分間の静脈内注入を模倣する適宜血漿中濃度の経時的達成を許可する計画を決定することであり（パートＢ）。

試験のパートＢの結果を図８に示すが、これは実施例２の乾燥粉末組成物の種々の単回用量を、３０分間の単回用量の３回投与の配列で投与した後の、経時的なエスケタミン血漿濃度を示す。図８はまた、０．２ｍｇ／ｋｇ ４０分静脈内注入後のエスケタミン血漿濃度のシミュレーション（２つの太い黒線の間の面積）を示す。

図８から分かるように、３回または４回のパフからなる３回の単回投与の配列は、抗うつ薬に対応するレベルでの非常に良好なエスケタミン静脈内注入を模倣する血漿濃度プロフィールを得ることを可能にした。

試験のパートＡおよびパートＢのいずれにおいても、悪影響をモニタリングし、精神科医による評価を行った。副作用の概要を図９に示す。分かるように、重篤な影響は観察されず、すべての悪影響は温和な、時に中等度と評価された。精神模倣効果は一過性で、投与後３０分まで持続した。有害作用や毒性による中止例はなかった。図１０は、実施例２の乾燥粉末組成物の投与後に悪影響分布を示す。

上記は、エスケタミンの肺内投与、すなわち肺への直接投与が、患者による簡便な自己投与によりうつ病、特にＴＲＤを治療する有望な方法であることを示す。血漿濃度プロフィールは非常に滑らかであり、標的プロフィールと一致し、そして慢性投与に安全である。

本発明による医薬組成物の電子的に監督された投与のためのシステムは、薬剤耐性うつの治療に使用される乾燥粉末吸入器に関する非限定的な実施形態において開示される。しかしながら、システムの特徴は医薬組成物の投与、例えば、非経口投与または経腸投与に適した任意のシステムの形成をとり得る。

本発明による医薬組成物の電子的に監督された投与のためのシステムは、デジタル通信手段と、認可されたエンティティのためのコントロール端末と、医薬組成物の投与のための吸入器等の医療デバイスとを含む。好ましくは、吸入器が吸入器の内部の観点から投与プロセスを特徴付ける少なくとも１つの物理的特性を測定するためのセンサを備えることができ、さらに、システムは測定された物理的値を変換し、それを投与プロセスの品質尺度値に変換するように適合されたプロセシングステーションを備えることができる。

図１１に示すシステムの実施形態では、システム１がいくつかのノード、すなわち、認可されたエンティティのためのコントロール端末１００と、プロセシングステーション２００と、医薬組成物を投与するための医療デバイス４００（例えば、吸入器）と、患者のモバイルデバイス３００とを備える。ノード１００および２００は、認可されたエンティティノードと呼ばれる。本発明は、吸入器である医療デバイス４００の文脈において以下に記載される。しかしながら、本発明はこの状況に限定されず、医療デバイス４００は、図に関連して開示されたような医薬組成物の非経口投与に適した代替装置であってもよい。１９および２０は、医療デバイスの代替的な建設が提示される。

通信手段は、システムノード間の通信リンク、好ましくはＴＬＳ／ＳＳＬ暗号化プロトコルの使用による安全な暗号化通信リンクを確立することができる通信システムの要素である矢印によって記号的に描かれている。

通信手段はシステムのノード間でメッセージフレームを送信することができる、当技術分野で知られているデジタル通信の任意の標準的な通信手段とすることができ、これには、インターネット通信プロトコルＴＣＰ／ＩＰをサポートするケーブル、無線、接地または衛星通信システムが含まれる。通信手段は、ＮＦＣ、Ｂｌｕｅｔｏｏｔｈ等の近距離通信システムも対象とする。これらは、患者のモバイルデバイス３００と吸入器４００との間の通信リンクを確立するのに特に適している。

モバイルデバイス３００は、モバイル電話、タブレット、電子時計、バンド、またはユーザインタフェース、メモリ、プロセシング手段、および通信手段を有する任意の他のハンドヘルドまたはウェアラブル装置である。モバイルデバイスには、このデバイスを他のデバイスと区別できるように、一意の識別データを提供する必要がある。

本発明の第１の実施形態では、コントロール端末装置１００が認可されたエンティティとコントロール端末装置１００との対話を許可するユーザインタフェースを備えたコンピュータ端末装置である。認可されたエンティティは、本発明によるシステム１の一部である吸入器４００を使用して実施される必要がある患者に対する特定の治療を選択した医師であってもよい。しかしながら、認可されたエンティティはまた、ローカルヘルスケアシステム内の機関または多数の機関であってもよい。例えば、認可されたエンティティは、医師が通常の処方箋を発行することによって患者のための治療を選択すること、患者に吸入器を発行することになるドラッグストアで働く薬剤師、または医薬組成物が装填された吸入器を製造する製薬会社を含むことができる。認可されたエンティティの共通の特徴は、エンティティ内の少なくとも１人の人が吸入器４００内に分配された医薬組成物の使用を伴う治療のために特定の識別された患者を認可する認可を有し、投与スキーム１１に対応するデータを有するコントロールシグナル５と、患者のモバイルデバイス３００に割り当てるための認可トークン１２とを生成している少なくとも１つの端末が存在することである。好ましくは認可エンティティが１人の人間、例えば、処方箋を発行する医師であってもよいが、上述の機能の分散認可エンティティも同様に実現可能である。

図１２はコントロールシグナル５を示し、コントロールシグナル５は、投与スキーム１１が患者のために選択されたときに生成される。コントロールシグナル５は、投与スキーム１１と、患者のモバイルデバイスに割り当てるための認可トークン１２と、セキュリティブロック１３とを有する、コントロールシグナルの固有の識別データ１０を備える。投与スキーム１１に対応するデータと、モバイルデバイス３００のための認可トークン１２との両方を生成することによって、システム１は、認可されたエンティティがモバイルデバイス３００とのみ通信することを要求されるので、簡略化される。認可されたエンティティは、医療デバイス４００とさらに直接通信する必要はない。投与スキーム１１および認可トークン１２に対応するデータを同じ信号で提供することによって、システム１は、１つの信号５のみが必要とされるので単純化される。

識別データ１０はコントロールシグナル５のＩＤコードであってもよいし、タイムスタンプ、コントロールシグナルのシリアル番号、処方箋番号等を含む信号ＩＤヘッダーであってもよい。識別ブロック１０の主な機能は、コントロールシグナル５の発電の事象を一意に識別することである。

投与スキーム１１は、患者に処方された医薬組成物および投与パラメータを識別するコントロールシグナル５の一部である。投与スキーム１１は単に、認可された標準治療の識別子、または医薬組成物、投与レジメン、用量等を示すデータのセットであってもよく、または投与スキームが患者の治療ニーズに従って個別化されている間に医薬組成物を識別するデータのセットであってもよい。好ましくは、コントロール端末１００が認可された範囲で投与スキームの個人化されたパラメータをクロスチェックするクロスチェック機能を備える。

認可トークン１２はコントロールシグナルに固有であり、患者による処方された医薬組成物の使用の認可を表すコントロールシグナルの一部である。これは、許可された認可の一意のシリアル番号またはハッシュであってもよかった。認可トークンは純粋な電子コードであってもよいし、あるいは、３Ｄコード、２Ｄコード、ＱＲコード、ＮＦＣタグ等、モバイルデバイスによって可読署名付きで提供されるステッカーまたはタグの物理的な形態を有してもよかった。したがって、認可トークン１２は、コントロールシグナル５とは別個に提供されてもよい。

セキュリティブロック１３はコントロールシグナル５の一体性の検証を可能にし、コントロールシグナル５を発行した認可されたエンティティを識別することを許可するデータを含む。これは、コントロールシグナル５を生成した許可された機関のデジタル証明書と、デジタル証明書を使用してコントロールシグナル５のために生成されたハッシュブロックとを含むブロックとすることができる。セキュリティブロックは、任意の実現可能な完全性コントロールシステムを実装することができる。

好ましくは、コントロールシグナル５は暗号化され、通信手段は例えば、既知のプロトコル及び暗号化方式を用いて、安全な通信チャネルを実現する。

コントロールシグナル５は単一のデータパケット／メッセージであってもよいし、上述したような一体性と機能性を提供する方法でリンクされた独立したパケットまたはメッセージの回収であってもよい。例えば、投与スキーム１１は識別子と共に吸入器４００のメモリに格納された多数の異なる標準的な投与スキームのうちの１つであってもよく、一方、医師によって生成されるコントロールシグナル５は適用されるべき投与スキームを示す識別子のみを含む。あるいは、コントロールシグナル５が医師によって発行された処方箋に基づいて薬剤師によって生成され、投与スキームの識別子と、吸入器内で医薬組成物を製造する責任を負う製薬会社によって発行された認可トークンとを含む。

医師が、本発明による吸入器を介して医薬組成物による治療のために患者を適格とする場合、投与スキームが選択される。これにより、コントロールシグナル５の第１要素が作成されている。この時点で、医師は薬局で収集される吸入器４００の処方箋を発行することができ、あるいは、患者に吸入器４００を提供することができる。吸入器４００が患者に提供されると、認可トークン１２が患者のモバイルデバイス３００に割り当てられる。あるいは、認可トークン１２が吸入器４００の処方箋が医師によって発行されたときに、患者のモバイルデバイス３００に割り当てられる。

モバイルデバイス３００への認可トークン１２の割り当ては、モバイルデバイス３００のメモリに認可トークン１２を転送する工程を含む。この転送は例えば、モバイルデバイス３００のソフトウェアによってさらに復号され、モバイルデバイス３００のメモリに記憶される、モバイルデバイスのカメラによって製薬会社によって生成された認可トークンでＱＲコードをスキャンすることによって、いくつかの形態をとることができる。さらに、モバイルデバイス３００への認可トークン１２の割り当ては、コントロールシグナル５を発行した認可されたエンティティにモバイルデバイス３００の識別データと共に認可トークン１２を転送する工程を含む。

割り当てステップを実施するために、患者のモバイルデバイス３００はモバイルデバイスのメモリに認可トークン１２を転送することを可能にし、さらに、コントロールシグナル５を生成する責任を負う認可されたエンティティのプロセシングステーション２００にモバイルデバイス３００の識別データで認可トークン１２を通信するソフトウェアアプリケーションを備える必要がある。プロセシングステーション２００は、モバイルデバイスの識別データを使用して認可トークン１２をモバイルデバイス３００に割り当て、モバイルデバイス３００を認可トークン１２とリンクする。プロセシングステーション２００は認可トークン１２と共にモバイルデバイス３００を割り当てるという確認を生成し、この確認をモバイルデバイス３００に送り返す。モバイルデバイス３００はまた、プロセシングステーション２００から、認可トークン１２をモバイルデバイス３００に割り当てることの確認を受信するように適合される。

図１３に示される本発明による吸入器４００は、通信ユニット４０１と、時計を備えるプロセシングユニット４０２と、コントロールされたブロッキングユニット４０３と、メモリ４０４と、医薬組成物貯蔵部４１０と、医薬組成物投与ユニット４１１とを備える。図１４に示すように、吸入器４００は、医薬組成物の投与プロセスの物理的特性を測定するように適合されたセンサを備える測定部４０５を備えることが好ましい。センサ部４０５はマイクロホンを含んでもよく、測定される物理特性は音波の振幅であってもよい。マイクロフォンは、乾燥粉末医薬組成物が吸入中に空気と混合される混合チャンバ内に配置されてもよい。

吸入器４００は、医薬組成物が予め装填され、医薬組成物を所定の用量で投与するように適合された装置である。好ましくは、吸入器４００は密封吸入器である。これは、医薬組成物のための記憶ユニット４１０の含有量を補充したり、開いたり、修正したりすることができないことを意味する。あるいは、吸入器４００がコントロールされた様式で、記憶ユニット４１０の含有量を交換することを許可するように適合される。

吸入器４００を受け取り、認可トークン１２を患者のモバイルデバイス３００に割り当てられた患者は、モバイルデバイス３００に割り当てられた認可トークン１２を吸入器４００に登録する。モバイルデバイス３００に割り当てられた認可トークン１２の登録は、患者のモバイルデバイス３００に割り当てられた認可トークン１２を吸入器４００のメモリに転送することを意味する。あるいは、吸入器４００が認可トークン１２が患者のモバイルデバイス３００に割り当てられたという確認を登録する。これは、吸入器４００とモバイルデバイス３００との間に通信チャネルを確立する通信手段を介して行うことができる。好ましくは通信チャネルが近距離または近距離通信チャネルであるか、または通信チャネルはモバイルデバイス３００と吸入器４００との間の測距を許可する。

モバイルデバイス３００に割り当てられた認可トークン１２の吸入器４００への登録に応答して、吸入器４００は、投与スキーム１１をプロセスする。投与スキームをプロセスすることは、吸入器４００が投与スキーム１１を活投与スキームにし、投与スキーム１１によって示される時間ウィンドウにおける医薬組成物の用量の投与を許可することを意味する。投与スキームに従うために、吸入器４００は、貯蔵部４１０から投与ユニット４１１への医薬組成物の用量の移動を効果的にブロックするコントロールされたブロッキング手段４０３を備え、プロセシングユニット４０２からコントロールシグナルを受信すると、貯蔵部４１０から投与ユニット４１１への医薬組成物の用量の移動を許可する。

ブロッキング手段４０３は例えば、バルブ、ピン、ボルト、リレー、キー、または、貯蔵部４１０から投与ユニット４１１への医薬組成物の用量の移動をブロックするブロッキング位置にあり、コントロールユニット４０２からのコントロールシグナルに応答して医薬組成物の投与を許可する開放位置に配置され得る任意の形態のアクチュエータを備える。ブロッキング手段４０３は通常は閉じており、活投与スキーム１２に準拠してのみ開く。コントロールされたブロッキング手段４０３は、貯蔵部４１０から投与ユニット４１１への乾燥粉末医薬組成物の用量の移動をブロックする駆動ユニットおよび活作動要素を備えてもよい。ブロッキング状態にある作動要素は、貯蔵部４１０から投与ユニット４１１への医薬組成物の用量の移動をブロックすることができ、開放位置では、コントロールユニット４０２からのコントロールシグナルに応答して医薬組成物の投与を許可する。プロセシングユニット４０２からコントロールシグナルを受信すると、作動要素は開放状態に移動し、医薬組成物の投与を許可することができる。

さらに、吸入器４００は、コントロールされたブロッキング手段４０３が投与スキーム１１に準拠してのみ、かつ、認可トークン１２が割り当てられた患者のモバイルデバイス３００の存在下で、ストレージ４１０に格納された医薬組成物の投与を許可するように適合される。患者のモバイルデバイス３００の存在はモバイルデバイス３００が吸入器４００の近傍にある、すなわち、これらの２つのデバイス間の距離が１０メートル未満、好ましくは５ｍ未満、最も好ましくは２ｍ未満であると理解されるべきである。モバイルデバイス３００に認可トークン１２を提供し、モバイルデバイス３００が存在することを要求することによって、システム１は、患者が医療デバイス４００上で直接自分自身を認証することを要求するシステムよりも安全である。これは、医薬組成物が医療デバイス４００の存在のみを必要とするのではなく、モバイルデバイス３００が存在する場合にのみ投与され得るからである。その結果、システム１は例えば、許可されていない人が医療デバイス４００及び患者のパスコードを有する場合であっても、安全である。

したがって、吸入器４００は、吸入器４００の近傍におけるモバイルデバイス３００の存在をクロスチェックするように適合される。これは、多くの方法、例えば近距離通信手段を使用することによって達成することができる。そのような解決策では吸入器４００とモバイルデバイス３００との間の通信接続の欠如が２つの装置の位置範囲外であると理解され、したがって、２つの装置間の距離は予想よりも大きい。

あるいは、吸入器４００が吸入器４００とモバイルデバイス３００との間の距離を能動的または受動的に決定するレンジファインダ、例えば、レーザーレンジファインダ、音響レンジファインダ、時間遅延測定システム、位相シフトレンジファインダ等を備える。

モバイルデバイス３００と吸入器４００との間の距離が規定の上限よりも大きい場合、これは医薬組成物の投与のための条件のうちの１つを失わせ、したがって、プロセシングユニット４０２はコントロールされたブロッキング手段４０３にコントロールシグナルを送信しておらず、これは医薬組成物の投与を可能にしない。医薬組成物の投与は、両方の条件、即ち以下が満たされる場合にのみ可能である：
ａ） コントロールユニット４０２の時計が、活投与スキーム１１による用量の投与の時間窓内に入る時間を指示する、および
ｂ） 割り当てられた認可トークン１２を有する患者のモバイルデバイス３００が、吸入器４００の近位にある。

本発明によるシステム１は、これらの２つの条件を組み合わせることによって、医薬組成物の乱用および誤用をコントロールするための有効な方法を提供する。第１に、患者のモバイルデバイス３００に認可トークン１２を割り当てることは、吸入器４００が許可された人によってのみ起動され得ることを保証する。これは、人をモバイルデバイスに強く感情的に結びつける、観察された新しい現象の事実によるものである。

図１４に示すように、吸入器４００は、医薬組成物の投与プロセスの物理的特性を測定するように適合されたセンサを備える測定部４０５を備えることが好ましい。投与プロセスの最中に吸入器４００内で測定される医薬組成物投与プロセスの物理的特性は、空気圧、音響インテンシティ、振動マグニチュード、またはそのような物理的特性のいずれかの組合せである。吸入器内部で起こる内部物理的プロセスのこの測定は用量が投与されたことを確認する情報、および投与プロセスの品質に関する情報、すなわち、このプロセスが正しいものであったか、または失敗したものであったかを得ることを許可する。投与量が投与されたという事実および投与プロセスの品質に関する情報は医薬組成物が患者によって吸入された空気によって励起される乾燥粉末吸入器の場合であるように、投与プロセスが患者の積極的な参加を必要とする場合に、患者の投与スキームへの準拠および患者の性能の品質を評価することができる貴重な情報である。このようなプロセスの質は、服用時に患者が発生する気流に依存する。

管理プロセス中に収集されたデータは、認可されたエンティティのプロセシングステーション２００に通信される。プロセシングステーション２００は、測定された物理的特性を表す変換データを、管理プロセスの品質尺度に変換するように適合される。好ましくは、品質尺度が０または１等の要約書指数の値、または０と１０との間の自然数からなる等級、または管理プロセスの品質を表すことができる任意の他の値の尺度である。この値は、時間領域、周波数領域、又は形成される任意の適切な変換における物性又は特性の測定値によって供給される、単一変数又は多変数、微分方程式又は方程式の組に基づく関数に基づいて計算することができる。

好ましくは、品質測度の値が品質測度の値を時間領域または周波数領域における測定された物理特性の表現であるパターンに割り当てることを許可する発見的観察に基づいて選択される。発見的観察のプロセス内で、図１５に示すように、ランキングマトリックス５００が生成されることが好ましい。ランキングマトリックス５００は上述したように、物理的特性の測定値を表すパターン４２０を含むフィールドのセットを含む。ランクマトリックス内のフィールドは固形境界５０１によって分割された２つの領域に編成され、各パターンは管理プロセスの割り当てられた品質尺度を有して受信される。ランキングマトリックス内のフィールドを、異なる品質値を有する２つの別個の領域に編成する必要はなく、ランキングマトリックス５００は分散されてもよく、フィールドは、中実の境界を有する連続した領域を生成する必要はない。ランキングマトリックス５００は、特定のパターンを有する行列５０２の各分野及び全ての分野が割り当てられた品質値を有する限り機能する。例えば、分野５０３は０の割り当てられた品質値５０４を有し、分野５０５は、１の割り当てられた品質値５０６を有する。

図１６は、吸入器４００内で測定されたパターン４２０について、ランキングマトリックス５００から品質尺度値を得るプロセスを示す。物理的特性の測定値を表すパターン４２０は類似性の尺度を確立するために、ランキングマトリックス５００のフィールド内のパターンと比較される。類似性の尺度は、平均二乗誤差、最小二乗等の類似性を確立する公知方法を使用して選択される。例えば、平均二乗誤差が最小で最良の類似性尺度が識別されるランキングマトリックス５００内のパターンは、最良適合とみなされ、このフィールドに割り当てられた品質値５１０がこのプロセスの結果として返される。このプロセスは、品質尺度の値を選択するための最良適合ルールとして説明することができる。

プロセシングステーション２００は、コントロール端末装置１００が医薬組成物による治療のために患者に資格を与えた医師によって操作されるとき、管理プロセスの品質尺度の値５１０をコントロール端末装置１００に通信するように適合される。コントロール端末はユーザインタフェースを使用して、医師または認可されたエンティティに、医薬組成物投与プロセスの受信された品質尺度を提示するように適合される。このフィードバックループは、投与スキームによる患者のコンプライアンスを評価することを許可する。このような情報は医薬組成物の投与が正しかったにもかかわらず、現在の治療が効果を欠いている場合、本医薬組成物の投与スキームを修正するために、または異なる医薬組成物に切り替えるために使用することができる。

プロセシングステーション２００は好ましくは投与プロセスの品質尺度の値５１０を患者のモバイルデバイス３００に返し、これは、患者の自己コントロールを改善し、患者に品質尺度に直面することによって患者のモチベーションをサポートする。これら全ての因子は患者の投与スキームのコンプライアンスを改善し、良好な治療効果を有する。

好ましくは、プロセシングステーション２００が移動電話、パーソナル・コンピュータ、メインフレーム・コンピュータ、クラウド・コンピューティング・システム、またはそのようなコンピューティング・デバイスと、コントロールされたアクセスで、デジタル信号を処理し、データベース動作を処理するのに適した通信、処理、および記憶能力との任意の組合せを含む処理装置のグループから選択される。上述のように、プロセシングステーション２００は、本発明によるシステム内で２つの機能を実施する。プロセシングステーション２００は患者のモバイルデバイスに認可トークンを割り当てており、さらに、プロセシングステーション２００は、測定された物理的特性を、医薬組成物の投与プロセス／事象の品質を表す値の品質尺度に変換している。

医薬組成物の電子的に管理された非経口投与のためのシステムを適所に有することにより、それを必要とする患者における疾病治療のための新しい方法が得られる。この方法はそれに割り当てられた認可トークン１２を有する患者のモバイルデバイス３００の存在下で、主治医によって処方された自己投与スキーム１１に従って遠隔的に指示されコントロールされた方法で、医療デバイスを介して前記患者による医薬組成物の非経口自己投与を含み、前記医療デバイスは、それに割り当てられた認可トークン１２を有する患者のモバイルデバイス３００の存在下で、投与スキーム１１に準拠してのみ医薬組成物の投与を許可するように適合されたコントロールされたブロッキング手段４０３を介して、自己投与スキーム１１に従って動作される。

管理プロセスは投与スキームに準拠し、認可トークン１２が割り当てられた患者のモバイルデバイス３００の存在下でのみ、コントロールされたブロッキング手段４０３によって許可される。この２つのレベルのコントロールは、医薬組成物の投与に関する監督を電子システムに委任する。

投与は、コントロールされたブロッキング手段４０３によって、患者または第三者による誤用または乱用から保護されるので、過去に有資格者の個人的な監督を必要とした物質の範囲に安全に適用することができる。

図１７に示す本発明の第２の実施形態ではシステム１がコントロールシグナルを吸入器に送信するように適合されたプロセシングステーションをさらに備え、吸入器は認可トークンの吸入器への登録に応答して、プロセシングステーションから投与スキームを伴うコントロールシグナルを受信する。この代替経路は、医師がコンピュータを有していないか、または通信ネットワークが治療のために患者に資格を与えるときに認可トークンを生成するために必要な安定性を提供しない国において、より便利であり得る。このスキームは、医師が管理タスクから解放される必要がある場合にも適用することができる。

システムの第２の実施形態は同じレベルのセキュリティを提供し、サードパーティ相互参照に対して等しくロバストである。第２の実施形態では、プロセシングステーション２００がコントロールステーション１００から通信機能を引き継ぐ。コントロール局１００とプロセシングステーション２００との間の通信チャネルは、プロセシングステーション２００とモバイルデバイス３００との間に確立された通信チャネルとは異なる特性のものであってもよい。

図１８は、うつ病の治療に使用するための本発明による吸入器４００の別の実施形態を示す。この吸入器は、乾燥粉末医薬組成物の単一用量のブリスターを保持する貯蔵部４１０を含む。この実施形態では、医薬組成物が乾燥粉末組成物の形態のエスケタミンである。吸入器４００はまた、投与ユニット４１１を含む。投与ユニット４１１は、混合チャンバおよび気流チャネルを備える。投与単位４１１は、装填ハンドル４１２によってコントロールされ、ハンドル４１２を引っ張ると、乾燥粉末医薬組成物の用量が投与単位４１１の混合チャンバ内に放出される。乾燥粉末医薬組成物の用量が混合チャンバ内にあるとき、吸入器４００は、患者によって使用される準備ができている。

図１８は、通信手段４０１と、コントロール手段４０２と、ブロック手段４０３と、メモリ４０４と、好ましくは測定部４０５とを備えるコントロールモジュールを備えた本発明による吸入器４００を示す。

図１８は、貯蔵または輸送に適した閉鎖構成の吸入器４００を示す。この構成では、吸入器４００が医薬組成物の投与を可能にしない。吸入器４００を開放形態に開放するために、貯蔵部４１０および投与ユニット４１１は、コントロールモジュールの外に回転される必要がある。閉じた構成では、投与ユニット４１１が投与ユニット４１１へのアクセスをブロックするコントロールモジュールによってカバーされる。貯蔵部４１０および投与単位４１１をコントロールモジュールから回転させると、投与単位４１１が患者に露出される。閉鎖構成では、ブロッキング手段４０３が管理ユニット４１１を有する貯蔵部４１０の回転を阻止する。ボルトの形態のブロッキング手段４０３は吸入器４００を閉鎖構成から開放構成に変換する間に、貯蔵部４１０および投与ユニット４１１が回転されるときにハンドル４１２が移動するチャネル内に延在する。ブロッキング手段４０３はこのようにして、貯蔵部４１０および投与ユニット４１１の回転を効果的にブロックし、このようにして、ブロッキング手段４０３は、吸入器が開放構成に変換されることを可能にせず、したがって、医薬組成物を投与することを可能にしない。

吸入器４００のコントロールモジュールは通信手段４０１、コントロール手段４０２、ブロッキング手段４０３、メモリ４０４、好ましくは測定部４０５を含み、ブロッキング手段（図示せず）を作動させるための電源および駆動ユニットもコントロールモジュール内にある。

吸入器４００のコントロール手段４０２は患者のモバイルデバイス３００に割り当てられた認可トークン１２の吸入器４００における登録に応答して、投与スキーム１１をプロセスし、一方、コントロールされたブロッキング手段４０３は、認可トークン１２が割り当てられた患者のモバイルデバイス３００の存在下で、投与スキーム１１に準拠してのみ乾燥粉末医薬組成物の投与を許可する。

吸入器３００に割り当てられた認可トークン１２の登録は、患者のモバイルデバイス３００に割り当てられた認可トークン１２を吸入器４００のメモリ４０４に転送することを意味する。あるいは、吸入器４００が認可トークン１２が患者のモバイルデバイス３００に割り当てられたという確認を登録する。これは、吸入器４００とモバイルデバイス３００との間の通信チャネルを確立する通信手段４０１を介して行うことができる。好ましくは、通信チャネルが近距離または近距離通信チャネルであり、あるいは通信チャネルはモバイルデバイス３００と吸入器４００との間の測距、例えば、ＮＦＣまたはＢｌｕｅｔｏｏｔｈ（登録商標）を許可する。

この実施形態における投与スキーム１１は、吸入器４００のメモリ４０４に予め記憶されている。しかしながら、それは、認可トークン１２と共に送信され、次いで、吸入器４００のメモリ４０４に記憶されることができる。

投与スキーム１１を備えたコントロール手段４０２は、吸入器４００を閉鎖構成から開放構成に変換することができる時間スロットを決定する。この場合にはエスケタミンである医薬組成物の乱用および誤用に対する第２のレベルの保護として、コントロールユニット４０２は、それに割り当てられた認可トークン１２を有する患者のモバイルデバイス３００が吸入器４００の近くに存在するかどうかを確認する。

したがって、吸入器４００は、モバイルデバイス３００の存在と、それに割り当てられた認可トークン１２とを、吸入器４００の近傍でクロスチェックする。これは、近距離通信手段を使用することによって行われる。吸入器４００とモバイルデバイス３００との間の通信接続が不足していることは２つの装置の範囲外の位置であると理解され、従って、２つの装置の間の距離は予想されるよりも大きい。

コントロールユニット４０２は２つの条件を同時にフルフィールドにして、ハンドル４１２が移動するチャネルから阻止手段４０３を引き出すためのコントロールシグナルを駆動ユニットに供給し、このようにして、吸入器４００を閉構成から開構成に変換することを許可する。

図１９および２０は、医療デバイス４００のさらに別の代替実施形態を示す。図１９は、薬学的組成物を液体形態で貯蔵するための貯蔵手段４１０’、薬学的組成物の投与のための投与手段４１１’を含む、本発明による経鼻スプレーデバイス４００’を開示する。経鼻スプレー４００’はまた、メモリおよびプロセシング手段（図示せず）、通信手段、ならびに医薬組成物の投与をブロックするためのコントロールされたブロッキング手段４０３’を備える。ブロッキング手段４０３’は医薬組成物の投与を許可するために、遮断位置から開放位置に並進させることができる。鼻スプレー４００’は投与スキーム１１に対応するデータを受信し、認可トークンが割り当てられたモバイルデバイス３００が存在するかどうかを判定し、認可トークン１２が割り当てられたモバイルデバイス３００の存在下で、投与スキーム１１に準拠してのみ医薬組成物の投与を許可するように、コントロールされたブロッキング手段４０３’をコントロールするように適合される。

図２０は、皮膚を通して注射される液体形態で医薬組成物を貯蔵するための貯蔵手段、針の形態で医薬組成物を投与するための投与手段４１１’’を含む、本発明による注射ペン４００’’の形態の本発明による医療デバイスのさらに別の実施形態を開示する。注射ペン４００’’はまた、メモリおよびプロセシング手段（図示せず）、通信手段、および医薬組成物の投与をブロックするためのコントロールされたブロッキング手段を備えている。注射ペンの内側に設けられたブロッキング手段はブロッキング位置から開放位置に変換されて、医薬組成物の投与を許可することができる。注射ペン４００’’は投与スキーム１１に対応するデータを受信し、認可トークンが割り当てられたモバイルデバイス３００が存在するかどうかを判定し、認可トークン１２が割り当てられたモバイルデバイス３００の存在下で、投与スキーム１１に準拠してのみ医薬組成物の投与を許可するように、コントロールされたブロッキング手段をコントロールするように適合される。

医薬組成物の電子的に監督された投与のためのシステム１を、それを必要とする患者におけるうつ病の治療のための方法に置いておくと、認可トークン１２が割り当てられた患者のモバイルデバイス３００の存在下で、主治医によって処方された投与スキーム１１に従って、吸入器４００を介した乾燥粉末吸入可能医薬製剤として、前記患者によるケタミンまたはその薬学的に許容される塩の肺経路による自己投与を含む方法を、遠隔的に指示され、コントロールされた様式で実施することができる。本発明による方法では、前記吸入器４００が認可トークン１２が割り当てられた患者のモバイルデバイス３００の存在下で、投与スキーム１１に準拠してのみ医薬組成物の投与を許可するように適合されたコントロールされたブロッキング手段４０３を介して、投与スキーム１１に従って動作される。

吸入器４００はうつ病の治療方法に使用するためのケタミンまたはその薬学的に許容される塩を含むことができ、ケタミンまたはその薬学的に許容される塩は、乾燥粉末医薬組成物として肺経路によって投与される。薬学的に許容される塩は、塩酸塩であり得る。ケタミンは、塩酸エスケタミンであってもよい。

組成物は、公称単位用量当たりの遊離塩基として計算して２ｍｇ～１００ｍｇの微粉化ケタミンを含んでもよい。組成物は、公称単位用量当たりの遊離塩基として計算して２ｍｇ～４０ｍｇの微粉化ケタミンを含んでもよい。組成物は、公称単位用量当たり遊離塩基として計算して４ｍｇの微粉化エスケタミンを含んでもよい。組成物は、組成物の総重量に対して、３０～９５重量％の量の炭水化物増量剤および０．２～３重量％の量の安定剤からなる群から選択される１つ以上の添加剤を含んでもよい。組成物はレーザー回折技術によって測定されるように、１～１０μｍのメジアン粒径ｄ５０、０．２～５μｍのｄ１０、および３～３５μｍのｄ９０を有するケタミンを含み得る。吸入器は、１．２ｍｇのケタミン塩酸塩に対応する、遊離塩基として計算された少なくとも１．０ｍｇのケタミンの放出用量を提供するように適合され得る。肺に送達される放出線量の割合５は、少なくとも４０％であり得る。

肺経路を介する投与のための組成物は、予め固定され、個々に密封された複数の個々の公称単位用量を有するブリスターに含まれてもよい。肺経路を介する投与のための組成物は、単一の公称単位用量を有するカプセルに含まれ得る。肺経路を介する投与のための組成物は、複数用量の粉末リザーバに含まれてもよい。

投与スキーム１１は乾燥粉末ケタミン組成物または製剤の吸入による患者による自己投与を、複数回の単回用量、例えば、少なくとも３回の単回用量の配列からなる投与の配列で提供することができ、各単回用量は１、２、３または４回のパフ、好ましくは３または４回のパフのような複数回のパフからなり、前記配列は、吸入なしに中断期間によって互いに分離される。投与スキーム１１は３０分の期間における３回または４回のパフからなるエスケタミンの３回の単回投与の配列を含んでもよく、単回投与は１５分の中断期間によって分離され、各パフは乾燥粉末組成物または製剤中の４ｍｇのエスケタミン公称投与量に対応する。

Claims (24)

1. 医薬組成物の電子的に監督された投与のためのシステムであって、以下
   認可されたエンティティのための認可されたエンティティノード（１００、２００）、
   患者のモバイルデバイス（３００）、および
   前記医薬組成物を投与するように適合された医療デバイス（４００）
   を含み、
   前記認可されたエンティティノード（１００、２００）は、前記認可されたエンティティによって操作される時に、患者のモバイルデバイス（３００）に割り当てるための投与スキーム（１１）および認可トークン（１２）に対応するデータを生成し、投与スキーム（１１）および認可トークン（１２）に対応するデータを患者のモバイルデバイス（３００）に送信するように適合され、
   前記モバイルデバイス（３００）は、前記モバイルデバイス（３００）および前記医療デバイス（４００）に対応するデータを前記認可されたエンティティノード（１００、２００）に送信し、患者のモバイルデバイス（３００）に割り当てられた認可トークン（１２）を受信し、患者のモバイルデバイス（３００）に割り当てられた前記認可トークン（１２）の受信に応答して、前記投与スキーム（１１）に対応するデータを医療デバイス（４００）に送信するように適合され、かつ
   前記医療デバイス（４００）は、前記医薬組成物の投与をブロックするためのコントロールされたブロッキング手段（４０３）が提供され、それに割り当てられた認可トークンを有するモバイルデバイス（３００）が存在するかどうかを決定するように適合され、モバイルデバイス（３００）自身に割り当てられた前記認可トークン（１２）を有する前記モバイルデバイス（３００）の存在下で前記モバイルデバイス（３００）から受信した投与スキーム（１１）に準拠してのみ前記医薬組成物の投与を許可するようにコントロールされたブロッキング手段（４０３）をコントロールするように適合される、
   システム。
2. 医薬組成物の電子的に監督された投与のためのシステムのための認可されたエンティティノード（１００、２００）であって、以下
   通信手段、および
   ユーザインターフェース
   を含み、
   前記認可されたエンティティノード（１００、２００）は、前記ユーザインタフェースが認可されたエンティティによって操作される時に、
   患者のモバイルデバイス（３００）に割り当てるための投与スキーム（１１）および認可トークン（１２）に対応するデータを生成し、および
   投与スキーム（１１）および認可トークン（１２）に対応するデータを患者のモバイルデバイス（３００）に前記通信手段を使用して送信する
   ように適合され、
   さらに、認可されたエンティティノード（１００、２００）は、前記医療デバイス（４００）と患者のモバイルデバイス（３００）に割り当てるための前記認可トークン（１２）を有する前記モバイルデバイス（３００）との登録に応答して、前記認可トークン（１２）を前記患者のモバイルデバイス（３００）に割り当てるように適合される、
   認可されたエンティティノード（１００、２００）。
3. 前記認可されたエンティティノード（１００、２００）は、前記モバイルデバイス（３００）から受信した測定された物理的特性を前記投与プロセスの品質尺度へと変換するように適合される、請求項２に記載の認可されたエンティティノード（１００、２００）。
4. 前記認可されたエンティティノード（１００、２００）は、前記投与スキーム（１１）および前記認可トークン（１２）に対応するデータを含むコントロールシグナル（５）を生成し、前記コントロールシグナル（５）を前記モバイルデバイス（３００）に送信するように適合される、請求項２または３に記載の認可されたエンティティノード（１００、２００）。
5. 前記モバイルデバイス（３００）に割り当てられた認可トークン（１２）と前記医療デバイス（４００）との登録に応答して、前記医薬組成物を投与するように適合された前記モバイルデバイス（３００）または前記医療デバイス（４００）に、前記投与スキーム（１１）に対応するデータを伝送するように適合された、プロセシングステーション（２００）を含む、請求項２～４のいずれかに記載の許可されたノードエンティティ（１００、２００）。
6. 医薬組成物の電子的に監督された投与のためのシステムのための医療デバイス（４００）であって、以下
   前記医薬組成物を貯蔵するための貯蔵手段（４１０）
   前記医薬組成物の投与のための投与手段（４１１）
   メモリ（４０４）およびプロセシング手段（４０２）
   通信手段（４０１）並びに
   前記医薬組成物の投与をブロックするためのコントロールされたブロッキング手段（４０３）
   を含み、
   前記医療デバイス（４００）は、投与スキーム（１１）に対応するデータを受信し、それに割り当てられた認可トークンを有するモバイルデバイス（３００）が存在するかどうかを決定し、前記コントロールされたブロッキング手段（４０３）を、モバイルデバイス（３００）自身に割り当てられた前記認可トークン（１２）を有する前記モバイルデバイス（３００）の存在下で前記投与スキーム（１１）に準拠してのみ医薬組成物の投与を許可するようにコントロールするように、適合される、
   医療デバイス（４００）。
7. 前記医療デバイス（４００）は、前記医薬組成物の非経口投与のためのデバイスである、請求項６に記載のシステム。
8. 前記医療デバイス（４００）は、前記医薬組成物の非経口投与のためのデバイスであり、乾燥粉末吸入器、経鼻スプレー、および注射ペンを含む群から選択される、請求項６に記載のシステム。
9. 前記医療デバイス（４００）は、
   前記投与プロセスの最中に前記医療デバイス（４００）内の前記医薬組成物投与プロセスの少なくとも１つの物理的特性をセンサユニット（４０５）を介して測定し、
   前記測定された物理的特性を前記モバイルデバイス（３００）に通信する
   ようにさらに適合される、請求項６～８のいずれかに記載の医療デバイス（４００）。
10. 投与プロセスの最中に前記医療デバイス内で測定される医薬組成物投与プロセスの前記物理的特性は、空気圧、音響インテンシティ、振動マグニチュードまたはそのような物理的特性のいずれかの組合せである、請求項９に記載の医療デバイス（４００）。
11. 前記投与プロセスの前記品質尺度は、前記測定された物理的特性に基づいて、ランキングマトリックス（５００）からの値として得られる、請求項１０に記載の医療デバイス（４００）。
12. 前記ランキングマトリックス（５００）は、ある範囲の投与条件について測定された物理的特性を表すサンプルと、割り当てられた品質尺度の値から構成される、請求項１１に記載の医療デバイス（４００）。
13. 前記ランキングマトリックス（５００）からの前記品質尺度の値の前記選択は、前記物性の測定値を表すパターン（４２０）が前記ランキングマトリックス（５００）のフィールド中のパターンと比較される、最良適合規則を使用して実施される、請求項１１または１２に記載の医療デバイス（４００）。
14. 投与スキーム（１１）に対応する前記データは、投与スキーム（１１）を含み；または
    投与スキーム（１１）に対応する前記データは、前記メモリ（４０４）に貯蔵された投与スキーム（１１）を識別する識別子を含む：
    請求項６～１３のいずれかに記載の医療デバイス（４００）。
15. 前記医療デバイス（４００）は、それに割り当てられた認可トークンを有するモバイルデバイス（３００）が、前記通信手段（４０１）を介して前記モバイルデバイス（３００）から前記認可トークン（１２）を受信することによって存在することを決定するように適合される、請求項６～１４のいずれかに記載の医療デバイス（４００）。
    
16. 前記通信手段（４０１）は、近距離（ｎｅａｒ－ｆｉｅｌｄ）通信手段である、請求項６～１５のいずれかに記載の医療デバイス（４００）。
17. 医薬組成物の電子的に監督された投与のためのシステムのためのモバイルデバイス（３００）であって、前記モバイルデバイス（３００）は、以下：
    認可されたエンティティノード（１００、２００）から、投与スキーム（１１）に対応するデータを受信し、
    認可トークン（１２）を受信して貯蔵し、および
    医療デバイス（４００）に前記投与スキーム（１１）に対応する前記データを送信して、前記医療デバイス（４００）が、前記モバイルデバイス（３００）とその上に貯蔵された認可トークン（１２）の存在下で、前記投与スキーム（１１）に準拠してのみ前記医薬組成物の投与を許可することができるようにする
    ように適合される、モバイルデバイス（３００）。
18. 医薬組成物の電子的に監督された投与のための医療デバイス（４００）を調製するための方法であって、以下：
    投与スキーム（１１）に対応するデータおよび患者のモバイルデバイス（３００）に割り当てるための認可トークン（１２）を生成する、認可されたエンティティノード（１００、２００）、
    投与スキーム（１１）に対応する前記データを前記モバイルデバイス（３００）に送信する、前記認可されたエンティティノード（１００、２００）、
    前記認可されたエンティティノード（１００、２００）から前記投与スキームに対応する前記データ（１１）を受信する、前記モバイルデバイス（３００）、
    前記認可トークンを受信する、前記モバイルデバイス（３００）、
    前記医薬組成物を投与するように適合された医療デバイス（４００）に、投与スキーム（１１）に対応するデータを送信する、前記モバイルデバイス（３００）
    前記医薬組成物の投与をブロックする、前記医療デバイス（４００）のコントロールされたブロッキング手段（４０３）、および
    モバイルデバイス（３００）であって、該モバイルデバイス（３００）に認可トークンが割り当てられた、モバイルデバイス（３００）が存在するかどうかを決定する、前記医療デバイス（４００）
    を含む、方法。
19. 以下：
    モバイルデバイス（３００）自身に割り当てられた前記認可トークン（１２）を有する前記モバイルデバイス（３００）の存在下で前記モバイルデバイス（３００）から受信した投与スキーム（１１）に準拠してのみ前記医薬組成物の投与を許可するようにコントロールされたブロッキング手段（４０３）をコントロールする、前記医療デバイス（４００）
    を含む、請求項１８に記載の方法。
20. 医薬組成物の電子的に監督された投与のためのシステムのための認可されたエンティティノード（１００、２００）にて実施される方法であって、以下：
    投与スキーム（１１）に対応するデータおよび患者のモバイルデバイス（３００）に割り当てるための認可トークン（１２）を生成すること、および
    前記認可されたエンティティノード（１００、２００）が、投与スキーム（１１）に対応する前記データを前記モバイルデバイス（３００）に送信すること、
    を含む、方法。
21. 医薬組成物の電子的に監督された投与のためのシステムのための患者のモバイルデバイス（３００）にて実施される方法であって、以下：
    認可されたエンティティノード（１００、２００）から、前記投与スキーム（１１）に対応するデータを受信すること、
    認可トークン（１２）を受信すること、および
    前記医薬組成物を投与するように適合された医療デバイス（４００）に、前記投与スキーム（１１）に対応する前記データを送信すること
    を含む、方法。
22. 医薬組成物の電子的に監督された投与のためのシステムのための医療デバイス（４００）にて実施される方法であって、以下：
    前記医療デバイス（４００）のコントロールされたブロッキング手段（４０３）が、前記医薬組成物の投与をブロックすること、
    モバイルデバイス（３００）から、投与スキーム（１１）を受信すること、
    前記モバイルデバイス（３００）がそれに割り当てられた認可トークンを有し、かつ存在するかどうか、を決定すること、
    モバイルデバイス（３００）自身に割り当てられた前記認可トークン（１２）を有する前記モバイルデバイス（３００）の存在下で前記モバイルデバイス（３００）から受信した前記投与スキーム（１１）に準拠してのみ前記医薬組成物の投与のための前記医療デバイス（４００）を調製するように前記コントロールされたブロッキング手段（４０３）をコントロールすること
    を含む、方法。
23. 治療を必要とする患者における疾患を治療するための方法であって、モバイルデバイス（３００）自身に割り当てられた前記認可トークン（１２）を有する患者のモバイルデバイス（３００）から受信された投与スキーム（１１）に従って、遠隔に指示されかつコントロールされた手法での医療デバイスを介しての前記患者による医薬組成物の自己投与を含み、
    前記医療デバイス（４００）は、モバイルデバイス（３００）自身に割り当てられた前記認可トークンを有する前記モバイルデバイス（３００）が存在し、かつモバイルデバイス（３００）自身に割り当てられた前記認可トークン（１２）を有する前記モバイルデバイス（３００）の存在下で前記モバイルデバイス（３００）から受信した投与スキーム（１１）に準拠してのみ前記医薬組成物の投与を許可するように適合されているかどうかを決定するように適合されている
    方法。
24. 前記方法は、吸入器を介する乾燥粉末吸入可能医薬製剤として、肺経路による前記患者によるケタミンまたはその薬学的に許容される塩の自己投与を含む、請求項２３に記載の方法。
    

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