CN113813250B - 含氯胺酮的药物组合物及其制备方法和应用 - Google Patents

含氯胺酮的药物组合物及其制备方法和应用 Download PDF

Info

Publication number
CN113813250B
CN113813250B CN202110826985.3A CN202110826985A CN113813250B CN 113813250 B CN113813250 B CN 113813250B CN 202110826985 A CN202110826985 A CN 202110826985A CN 113813250 B CN113813250 B CN 113813250B
Authority
CN
China
Prior art keywords
pharmaceutical composition
ketamine
cellulose
parts
composition according
Prior art date
Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
Active
Application number
CN202110826985.3A
Other languages
English (en)
Other versions
CN113813250A (zh
Inventor
吴传斌
罗家全
陈航平
高越
曹超
Current Assignee (The listed assignees may be inaccurate. Google has not performed a legal analysis and makes no representation or warranty as to the accuracy of the list.)
Neworld Pharmaceutical Co ltd
Original Assignee
Neworld Pharmaceutical Co ltd
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Neworld Pharmaceutical Co ltd filed Critical Neworld Pharmaceutical Co ltd
Priority to CN202110826985.3A priority Critical patent/CN113813250B/zh
Publication of CN113813250A publication Critical patent/CN113813250A/zh
Application granted granted Critical
Publication of CN113813250B publication Critical patent/CN113813250B/zh
Active legal-status Critical Current
Anticipated expiration legal-status Critical

Links

Images

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K31/00—Medicinal preparations containing organic active ingredients
    • A61K31/13—Amines
    • A61K31/135—Amines having aromatic rings, e.g. ketamine, nortriptyline
    • A61K31/137—Arylalkylamines, e.g. amphetamine, epinephrine, salbutamol, ephedrine or methadone
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/08—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing oxygen, e.g. ethers, acetals, ketones, quinones, aldehydes, peroxides
    • A61K47/12—Carboxylic acids; Salts or anhydrides thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/16—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite containing nitrogen, e.g. nitro-, nitroso-, azo-compounds, nitriles, cyanates
    • A61K47/18—Amines; Amides; Ureas; Quaternary ammonium compounds; Amino acids; Oligopeptides having up to five amino acids
    • A61K47/183—Amino acids, e.g. glycine, EDTA or aspartame
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin
    • A61K47/38—Cellulose; Derivatives thereof
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0043—Nose
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/10—Dispersions; Emulsions
    • A61K9/12—Aerosols; Foams
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P25/00—Drugs for disorders of the nervous system
    • A61P25/24—Antidepressants
    • Y—GENERAL TAGGING OF NEW TECHNOLOGICAL DEVELOPMENTS; GENERAL TAGGING OF CROSS-SECTIONAL TECHNOLOGIES SPANNING OVER SEVERAL SECTIONS OF THE IPC; TECHNICAL SUBJECTS COVERED BY FORMER USPC CROSS-REFERENCE ART COLLECTIONS [XRACs] AND DIGESTS
    • Y02—TECHNOLOGIES OR APPLICATIONS FOR MITIGATION OR ADAPTATION AGAINST CLIMATE CHANGE
    • Y02A—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE
    • Y02A50/00—TECHNOLOGIES FOR ADAPTATION TO CLIMATE CHANGE in human health protection, e.g. against extreme weather
    • Y02A50/30—Against vector-borne diseases, e.g. mosquito-borne, fly-borne, tick-borne or waterborne diseases whose impact is exacerbated by climate change

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Oil, Petroleum & Natural Gas (AREA)
  • Dispersion Chemistry (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Biomedical Technology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Biochemistry (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Psychiatry (AREA)
  • Molecular Biology (AREA)
  • Inorganic Chemistry (AREA)
  • Neurology (AREA)
  • Neurosurgery (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Emergency Medicine (AREA)
  • Otolaryngology (AREA)
  • Acyclic And Carbocyclic Compounds In Medicinal Compositions (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)

Abstract

本发明涉及一种含氯胺酮的药物组合物及其制备方法和应用。该含氯胺酮的药物组合物包括以下重量份的组分：氯胺酮16000～16500份；枸橼酸120～180份；乙二胺四乙酸盐5～15份；吸附剂40～100份；吐温80 2～8份；防腐剂0.1～4份；所述吸收剂为纤维素类吸附剂。本发明的含氯胺酮的药物组合物，通过鼻腔给药能实现很好的药效。

Description

含氯胺酮的药物组合物及其制备方法和应用
技术领域
本发明涉及医药领域，特别是涉及一种含氯胺酮的药物组合物及其制备方法和应用。
背景技术
抑郁症已经是一种极其常见的重性精神障碍疾病，临床表现主要为情绪低落，自卑，悲观厌世，认知功能障碍及意志力减弱，部分患者伴有自伤、自杀等行为，且在精神疾病中发生率、复发率、自杀发生率均非常高，严重影响个体的社会功能。在重度抑郁症患者中，其中70％的患者会出现病情波动，反复发作，症状长期持续存在，约1/5的重度抑郁症患者会发展为难治性抑郁症。目前临床约有超过1/3的患者对于传统的抗抑郁药物选择性5-羟色胺再摄取抑制剂(SSRIs)、5-羟色胺和去甲肾上腺素再摄取双重抑制剂(SNRIs)没有反应。传统的抗抑郁药物普遍调节大脑内的单胺能系统，药物的起效时间较慢，往往需要2～3周患者的症状才能有显著改善。在这段药物不应期内，抑郁症患者自杀和自残的风险极高。因此，临床上亟需一种安全、起效快、有效且廉价的抗抑郁药。在过去几年，使用氯胺酮治疗难治性抑郁症的研究成为学术界的热点。
氯胺酮是一种N-甲基-D-天冬氨酸受体(NMDAR)拮抗剂，20世纪60年代，美国食品和药物管理局(FDA)批准将其作为静脉麻醉剂用于人体，主要被用作麻醉剂和镇痛药物，氯胺酮静脉输注和肌肉注射的初始剂量分别为1-4.5mg/kg和6.5-13mg/kg，重复输注初始剂量的一半维持麻醉状态。氯胺酮在低剂量时也能引起深度镇痛和持续镇静作用，静脉注射0.2-0.8mg/kg达到镇痛和镇静作用，0.5mg/kg/h氯胺酮输注可以维持镇痛和镇静效果。Berman等在2000年的研究表明，亚麻醉剂量的氯胺酮对难治性抑郁症患者具有快速而持久的抗抑郁作用，引起人们的极大关注。
近年来，研究发现氯胺酮具有起效快、作用时间长的特点，且对难治性抑郁症有效。氯胺酮作为N-甲基-D-天冬氨酸(NMDA)受体拮抗剂，不同于传统的5-羟色胺(5-HT)再摄取抑制剂作用机制，为研发新型抗抑郁药提供了一个新的靶点。
然而，目前大多关于氯胺酮抗抑郁作用的报道以静脉注射为主，因注射不方便，使其应用于门诊患者受到限制。从临床的角度来看，氯胺酮要成为抗抑郁治疗的新药还有待改良和临床探索。
发明内容
基于此，本发明的目的是提供一种含氯胺酮的药物组合物，其通过鼻腔给药能实现很好的药效。
具体技术方案如下：
一种含氯胺酮的药物组合物，包括以下重量份的组分：
Figure BDA0003174102600000021
在其中一些实施例中，所述药物组合物包括以下重量份的组分：
Figure BDA0003174102600000022
所述吸附剂为纤维素类吸附剂。
在其中一些实施例中，所述药物组合物包括以下重量份的组分：
Figure BDA0003174102600000023
Figure BDA0003174102600000031
在其中一些实施例中，所述纤维素为微晶纤维素、羟丙甲纤维素、醋酸纤维素、乙基纤维素和和羧甲基纤维素中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述纤维素为微晶纤维素、羟丙甲纤维素和羧甲基纤维素中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述纤维素为微晶纤维素。
在其中一些实施例中，所述防腐剂为苯甲酸钠和2，4-己二烯酸钾中的至少一种。
在其中一些实施例中，所述枸橼酸为枸橼酸单水合物。
在其中一些实施例中，所述乙二胺四乙酸盐为乙二胺四乙酸钠。
在其中一些实施例中，所述药物组合物的组分还包括90～110份水。
在其中一些实施例中，所述药物组合物中氯胺酮的质量浓度为160～165mg/mL。
在其中一些实施例中，所述药物组合物中氯胺酮的质量浓度为161～164mg/mL。
在其中一些实施例中，所述药物组合物的剂型为气雾剂或鼻喷雾剂。
本发明的另一目的是提供一种上述的药物组合物的制备方法，包括以下步骤：
将所述氯胺酮、枸橼酸、乙二胺四乙酸盐、纤维素、吐温80、防腐剂进行混合后，调节pH值，再与水进行混合，得到所述药物组合物。
在其中一些实施例中，所述调节pH值为调节pH值为4.2～4.8，可以有效地保证氯胺酮的药效。
在其中一些实施例中，所述与水进行混合后，装入到喷雾装置中，得到鼻喷雾剂。
本发明的另一目的是提供一种上述的药物组合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用。
在其中一些实施例中，所述抑郁症为重度抑郁症或难治性抑郁症。
与现有技术相比，本发明具有以下有益效果：
本发明提供了一种含氯胺酮的药物组合物，将氯胺酮与枸橼酸、乙二胺四乙酸盐、吸收剂纤维素、吐温80等组分以合适的配比复配，枸橼酸可以调节组合物的pH值，保证pH值的稳定，乙二胺四乙酸可以络合金属离子，尤其是选择纤维素作为吸附剂，其可以使组合物具有更好的粘度，使得氯胺酮在喷雾剂中能更好地均匀混合，促进氯胺酮吸附在鼻粘膜上，更好地促进氯胺酮的吸收，最终在所有组分的共同作用下，所得药物组合物经雾化后经鼻腔粘膜吸收进入体液循环，具有很好的疗效。
特别地，本申请的发明人在研究中发现，吸收剂纤维素的种类对于氯胺酮组合物的疗效有重要影响，选择纤维素为微晶纤维素，相比其他类型纤维素，可以明显提高抑郁症的治疗效果。
附图说明
图1为HE染色各组海马神经元细胞形态、数目比较(×100)(注：A为空白对照组；B为模型组；C为氯胺酮组，箭头所指为典型细胞)；
图2为实施例各组的悬尾不动时间对比柱状图。
具体实施方式
本发明下列实施例中未注明具体条件的实验方法，通常按照常规条件，或按照制造厂商所建议的条件。实施例中所用到的各种常用化学试剂，均为市售产品。
除非另有定义，本发明所使用的所有的技术和科学术语与属于本发明的技术领域的技术人员通常理解的含义相同。本发明的说明书中所使用的术语只是为了描述具体的实施例的目的，不用于限制本发明。
本发明的术语“包括”和“具有”以及它们任何变形，意图在于覆盖不排他的包含。例如包含了一系列步骤的过程、方法、装置、产品或设备没有限定于已列出的步骤或模块，而是可选地还包括没有列出的步骤，或可选地还包括对于这些过程、方法、产品或设备固有的其它步骤。
在本发明中提及的“多个”是指两个或两个以上。“和/或”，描述关联对象的关联关系，表示可以存在三种关系，例如，A和/或B，可以表示：单独存在A，同时存在A和B，单独存在B这三种情况。字符“/”一般表示前后关联对象是一种“或”的关系。
以下结合具体实施例对本发明作进一步详细的说明。
实施例1
本实施例提供了一种含氯胺酮的药物组合物，其制备方法包括以下步骤：
配方：
氯胺酮 16000mg
枸橼酸单水合物 120mg
乙二胺四乙酸钠 5mg
纤维素 50mg
吐温80 2mg
防腐剂 0.1mg
其中纤维素为微晶纤维素，防腐剂为2，4-己二烯酸钾。
将上述称取的氯胺酮、枸橼酸单水合物、乙二胺四乙酸钠、纤维素、吐温80、防腐剂进行混合，用1N氢氧化钠调节pH4.2至pH4.8，再加入注射用水定容至100mL，并混匀，即可得到药物组合物。该药物组合物可装入到喷雾装置中，然后通过手动泵等方法将药物组合物雾化喷出。
实施例2
本实施例提供了一种含氯胺酮的药物组合物，其制备方法包括以下步骤：
配方：
氯胺酮 16500mg
枸橼酸单水合物 180mg
乙二胺四乙酸钠 15mg
纤维素 100mg
吐温80 8mg
防腐剂 4mg
其中，纤维素为羟丙甲纤维素，防腐剂为苯甲酸钠。
将上述称取的氯胺酮、枸橼酸单水合物、乙二胺四乙酸钠、纤维素、吐温80、防腐剂进行混合，用1N氢氧化钠调节pH4.2至pH4.8，再加入注射用水定容至100mL，并混匀，即可得到药物组合物。该药物组合物可装入到喷雾装置中，然后通过手动泵等方法将药物组合物雾化喷出。
实施例3
本实施例提供了一种含氯胺酮的药物组合物，其制备方法包括以下步骤：
配方：
氯胺酮 16100mg
枸橼酸单水合物 130mg
乙二胺四乙酸钠 6mg
纤维素 50mg
吐温80 3mg
防腐剂 0.5mg
其中，纤维素为微晶纤维素；防腐剂为0.25mg苯甲酸钠和0.25mg2,4-己二烯酸钾的混合物。
将上述称取的氯胺酮、枸橼酸单水合物、乙二胺四乙酸钠、纤维素、吐温80、防腐剂进行混合，用1N氢氧化钠调节pH4.2至pH4.8，再加入注射用水定容至100mL，并混匀，即可得到药物组合物。该药物组合物可装入到喷雾装置中，然后通过手动泵等方法将药物组合物雾化喷出。
实施例4
本实施例提供了一种含氯胺酮的药物组合物，其制备方法包括以下步骤：
配方：
氯胺酮 16400mg
枸橼酸单水合物 170mg
乙二胺四乙酸钠 14mg
纤维素 80mg
吐温80 7mg
防腐剂 3mg
其中，纤维素为羧甲基纤维素；防腐剂为苯甲酸钠。
将上述称取的氯胺酮、枸橼酸单水合物、乙二胺四乙酸钠、纤维素、吐温80、防腐剂进行混合，用1N氢氧化钠调节pH4.2至pH4.8，再加入注射用水定容至100mL，并混匀，即可得到药物组合物。该药物组合物可装入到喷雾装置中，然后通过手动泵等方法将药物组合物雾化喷出。
实施例5
本实施例提供了一种含氯胺酮的药物组合物，其制备方法包括以下步骤：
配方：
Figure BDA0003174102600000071
Figure BDA0003174102600000081
其中，纤维素为30mg微晶纤维素和30mg羧甲基纤维素的混合物；防腐剂为0.5mg苯甲酸钠和0.5mg2，4-己二烯酸钾的混合物。
将上述称取的氯胺酮、枸橼酸单水合物、乙二胺四乙酸钠、纤维素、吐温80、防腐剂进行混合，用1N氢氧化钠调节pH4.2至pH4.8，再加入注射用水定容至100mL，并混匀，即可得到药物组合物。该药物组合物可装入到喷雾装置中，然后通过手动泵等方法将药物组合物雾化喷出。
实施例6
该实施例提供了一种含氯胺酮的药物组合物，其制备方法包括以下步骤：
配方：
氯胺酮 16300mg
枸橼酸单水合物 160mg
乙二胺四乙酸钠 13mg
纤维素 70mg
吐温80 6mg
防腐剂 2mg
其中，纤维素为35mg羟丙甲纤维素和35mg羧甲基纤维素的混合物；防腐剂为2，4-己二烯酸钾。
将上述称取的氯胺酮、枸橼酸单水合物、乙二胺四乙酸钠、纤维素、吐温80、防腐剂进行混合，用1N氢氧化钠调节pH4.2至pH4.8，再加入注射用水定容至100mL，并混匀，即可得到药物组合物。该药物组合物可装入到喷雾装置中，然后通过手动泵等方法将药物组合物雾化喷出。
实施例7
本实施例与实施例3的区别在于：纤维素为醋酸纤维素。
实施例8
本实施例与实施例3的区别在于：纤维素为羟丙甲纤维素。
实施例9
本实施例与实施例3的区别在于：纤维素为羧甲基纤维素。
实施例10
本实施例与实施例3的区别在于：纤维素为乙基纤维素。
对比例1
本实施例与实施例3的区别在于：微晶纤维素替换为淀粉。
对比例2
本实施例与实施例3的区别在于：微晶纤维素替换为糊精。
试验例1：
药物组合物对抑郁大鼠的作用效果试验
试验前处理：选取30只健康SD大鼠雌雄各半，2～3月龄，体质量200～250g，随机分成空白对照组、模型组、氯胺酮组共3组，每组10只。空白对照组不做处理，模型组和氯胺酮组采用孤养结合慢性应激的方法诱导造成抑郁大鼠模型。大鼠适应性饲养5天后共接受21天各种不可预见的慢性应激刺激，其中包括：停食、停水、拥挤、夜间光照12h、夹尾、电击、震荡、昼夜颠倒、冰水游泳、倾斜鼠笼、噪音刺激、厌恶气味、潮湿饲养、灯光闪烁等刺激，试验过程中同种刺激不能连续出现，使大鼠不能预知刺激的发生，每种刺激平均3次。
试验方法：大鼠抑郁模型构建成功后第2天开始给药治疗。氯胺酮组将上述实施例3提供的药物组合物每次给药按照0.2mL/kg的用量滴加至大鼠的鼻腔内；空白对照组和模型组将生理盐水滴按0.2mL/kg的用量滴加至大鼠的鼻腔内，连续给药21d。
检测项目(行为学观察)：
1.旷场试验，在建模前一天和试验结束后各进行一次记录，记录在室内安静状态下进行，将大鼠放置于敞箱(规格：100cm×100cm×50cm)底面的中心方格内，然后记录在3min内大鼠的活动。包括水平运动格数(大鼠穿越底面块数，大鼠至少有3只爪进入方格才计数)和竖立运动次数(大鼠两前肢离开地面直立或攀援箱壁到两前肢落地的次数)。水平运动情况可反映大鼠活动度和兴奋性，竖立运动情况可反映大鼠对陌生环境的探究能力和好奇性。
2.体质量：在建模前一天和试验结束后各进行一次体质量测量。
3.糖水消耗试验：在建模前一天和试验结束后各进行一次记录。在试验前48h，先进行5％蔗糖水的适应性训练，后停水12h，不停食，测下午2点钟至3点钟的1h内的糖水消耗量。
上述试验的结果如下所示。
表1大鼠水平运动情况
Figure BDA0003174102600000101
水平运动格数(格) 实验前 实验后
空白对照组 37.30±4.44 41.30±4.57
模型组 37.60±6.04 17.20±3.61a
氯胺酮组 39.70±5.22 30.70±3.88b
注：与空白对照组相比，ap<0.05；与模型组相比bp<0.05
表2大鼠竖立运动情况
Figure BDA0003174102600000102
Figure BDA0003174102600000103
Figure BDA0003174102600000111
注：与空白对照组相比，ap<0.05；与模型组相比bp<0.05
表3大鼠体质量情况
Figure BDA0003174102600000112
体质量(g) 实验前 实验后
空白对照组 264.93±2.21 383.95±3.67
模型组 262.50±1.94 334.59±6.56a
氯胺酮组 261.64±2.36 367.16±3.97b
注：与空白对照组相比，ap<0.05；与模型组相比bp<0.05
表4大鼠糖水消耗情况
Figure BDA0003174102600000113
糖水消耗量(ml) 实验前 实验后
空白对照组 21.14±1.45 20.86±1.52
模型组 19.81±1.58 <![CDATA[10.47±1.18<sup>a</sup>]]>
氯胺酮组 20.45±1.50 <![CDATA[15.37±1.02<sup>b</sup>]]>
注：与空白对照组相比，ap<0.05；与模型组相比bp<0.05
从上述表中可以看出，本发明实施例的药物组合物对大鼠的行为学有影响，通过药物组合物干预，大鼠的水平运动格数、竖立次数、体质量、糖水消耗量较模型组均明显升高，差异有统计学意义(p<0.05)，见表1。
空白对照组、模型组、氯胺酮组大鼠的海马神经元细胞形态、数目比对。
结果如图1所示，空白对照组大鼠海马神经锥体细胞层数多且厚，神经元细胞排列整齐、紧密，结构清晰，染色均匀，核大而圆，胞浆内富含尼质体(如图1的A箭头所示)；模型组大鼠海马锥体细胞层变薄，胞体肿胀，核固缩，神经元排列紊乱、疏松，断裂明显，间隙扩大，胞浆尼氏体较对照组明显减少，有大量神经元缺失、坏死(如图1的B箭头所示)；氯胺酮组大鼠海马锥体细胞形态、神经元缺失和胞浆尼氏体减少程度均相对较轻，与正常对照大鼠海马锥体细胞无明显变化(如图1的C箭头所示)。
试验例2
药物组合物中不同种类的纤维素对抑郁大鼠的作用效果试验
试验前处理：选取54只健康SD大鼠雌雄各半，2～3月龄，体重质量200～250g，随机分成空白对照组、模型组、实验组，每组6只。空白对照组不做处理，模型组和实验组采用孤养结合慢性应激的方法诱导造成抑郁大鼠模型。大鼠适应性饲养5天后共接受21天各种不可预见的慢性应激刺激，其中包括：停食、停水、拥挤、夜间光照12h、夹尾、电击、震荡、昼夜颠倒、冰水游泳、倾斜鼠笼、噪音刺激、厌恶气味、潮湿饲养、灯光闪烁等刺激，试验过程中同种刺激不能连续出现，使大鼠不能预知刺激的发生，每种刺激平均3次。
试验方法：大鼠抑郁模型构建成功后第2天开始给药治疗(氯胺酮组将上述实施例3和7-10、以及对比例1-2提供的药物组合物每次给药按照0.2mL/kg的用量滴加至大鼠的鼻腔内；空白对照组和模型组将生理盐水滴按0.2mL/kg的用量滴加至大鼠的鼻腔内，连续给药21d)。
检测项目(行为学观察)：
大鼠悬尾试验：将大鼠尾巴末端2cm处系绳，悬挂于离地面20cm的高度，使其处于倒立姿势，大鼠悬尾5min，记录后4min内的大鼠累计不动时间。
结果如图2所示。其中，氯胺酮组中以采用微晶纤维素作为吸附剂的氯胺酮组合物(实施例3)的综合疗效最好。
以上所述实施例的各技术特征可以进行任意的组合，为使描述简洁，未对上述实施例中的各个技术特征所有可能的组合都进行描述，然而，只要这些技术特征的组合不存在矛盾，都应当认为是本说明书记载的范围。
以上所述实施例仅表达了本发明的几种实施方式，其描述较为具体和详细，但并不能因此而理解为对发明专利范围的限制。应当指出的是，对于本领域的普通技术人员来说，在不脱离本发明构思的前提下，还可以做出若干变形和改进，这些都属于本发明的保护范围。因此，本发明专利的保护范围应以所附权利要求为准。

Claims (10)

1.一种含氯胺酮的药物组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：
Figure FDA0004095056220000011
所述吸附剂为微晶纤维素。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：
Figure FDA0004095056220000012
3.根据权利要求2所述的药物组合物，其特征在于，包括以下重量份的组分：
Figure FDA0004095056220000013
4.根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，所述防腐剂为苯甲酸钠和2，4-己二烯酸钾中的至少一种；和/或，所述枸橼酸为枸橼酸单水合物；和/或，所述乙二胺四乙酸盐为乙二胺四乙酸钠。
5.根据权利要求1～3任一项所述的药物组合物，其特征在于，其组分还包括90～110份水。
6.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中氯胺酮的质量浓度为160～165mg/mL。
7.根据权利要求5所述的药物组合物，其特征在于，所述药物组合物中氯胺酮的质量浓度为161～164mg/mL；和/或，所述药物组合物的剂型为气雾剂或鼻喷雾剂。
8.权利要求1～7任一项所述的药物组合物的制备方法，其特征在于，包括以下步骤：
将所述氯胺酮、枸橼酸、乙二胺四乙酸盐、纤维素、吐温80、防腐剂进行混合后，调节pH值，再与水进行混合，得到所述药物组合物。
9.根据权利要求8所述的制备方法，其特征在于，所述调节pH值为调节pH值为4.2～4.8；
和/或，所述与水进行混合后，装入到喷雾装置中，得到鼻喷雾剂。
10.权利要求1～7任一项所述的药物组合物在制备用于治疗抑郁症的药物中的应用。
CN202110826985.3A 2021-07-21 2021-07-21 含氯胺酮的药物组合物及其制备方法和应用 Active CN113813250B (zh)

Priority Applications (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110826985.3A CN113813250B (zh) 2021-07-21 2021-07-21 含氯胺酮的药物组合物及其制备方法和应用

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CN202110826985.3A CN113813250B (zh) 2021-07-21 2021-07-21 含氯胺酮的药物组合物及其制备方法和应用

Publications (2)

Publication Number Publication Date
CN113813250A CN113813250A (zh) 2021-12-21
CN113813250B true CN113813250B (zh) 2023-05-05

Family

ID=78912710

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
CN202110826985.3A Active CN113813250B (zh) 2021-07-21 2021-07-21 含氯胺酮的药物组合物及其制备方法和应用

Country Status (1)

Country Link
CN (1) CN113813250B (zh)

Families Citing this family (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
WO2023207730A1 (zh) * 2022-04-26 2023-11-02 宜昌人福药业有限责任公司 R-氯胺酮液体制剂及其用途

Citations (2)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105073103A (zh) * 2013-03-15 2015-11-18 詹森药业有限公司 S-盐酸氯胺酮的药物组合物
CN105073096A (zh) * 2013-03-15 2015-11-18 詹森药业有限公司 S-盐酸氯胺酮的药物组合物

Patent Citations (3)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN105073103A (zh) * 2013-03-15 2015-11-18 詹森药业有限公司 S-盐酸氯胺酮的药物组合物
CN105073096A (zh) * 2013-03-15 2015-11-18 詹森药业有限公司 S-盐酸氯胺酮的药物组合物
CN111297803A (zh) * 2013-03-15 2020-06-19 詹森药业有限公司 S-盐酸氯胺酮的药物组合物

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
Performance and toxicity of different absorption enhancers used in the preparation of poloxamer thermosensitive in situ gels for ketamine nasal administration;Yunjie Xia等;《Drug Development and Industrial Pharmacy》;20200415;第46卷;第697-705页 *

Also Published As

Publication number Publication date
CN113813250A (zh) 2021-12-21

Similar Documents

Publication Publication Date Title
JP4954085B2 (ja) 神経障害性疼痛及びその関連する症状を治療するためのイブジラスト
KR101068603B1 (ko) 지방 조직, 피부 조직, 피부 질환 및 근육 조직의 치료를 위한 제제
US6376550B1 (en) Pharmaceutical compositions containing tramadol for migraine
US11839600B2 (en) Neurodevelopmental disorder therapy
JP2015512418A (ja) うつ病の治療におけるスコポラミンおよびケタミンを含む組成物
JP2005527599A (ja) 肥満および摂食障害におけるゾニサミドの使用
CA3077514C (en) Delayed release deferiprone tablets and methods of using the same
CN113813250B (zh) 含氯胺酮的药物组合物及其制备方法和应用
WO2023237124A1 (zh) 一种藏红花素混悬剂及其在制备快速抗抑郁药物中的应用
NZ506020A (en) Use of pharmaceutical combinations containing tramadol and an antiemetic
CN101610760A (zh) 恶病质的治疗
US10973800B2 (en) Salvinorin compositions and uses thereof
US10653737B1 (en) Synergistic nutritional compositions for pain management
JP2503571B2 (ja) 脳循環代謝改善剤
US20160303156A1 (en) Pharmaceutical composition comprising naringin and levocetirizine hydrochloride, and preparations thereof
US11364218B2 (en) Method of treating or preventing mood disorders, mental disorders, and/or chronic fatigue syndrome
AU2018297214A1 (en) A peripherally-restricted dual-acting kappa and delta opioid agonist for analgesia in pain states involving the inflammatory response
US20240122958A1 (en) Beta-adrenergic agonist and muscarinic antagonist compositions and methods of using
CN108079305A (zh) 大麻二酚与三环类抗抑郁药的药物组合物及其用途
CA3023439A1 (en) Treatment of alcoholism and depression and/or dysphoric mood using ibudilast
JPH0232020A (ja) モルフィン鎮痛治療における耐性発現の抑制方法および薬剤
US20240216359A1 (en) Treatment of neurological disorders
WO2005016319A2 (en) Acute pharmacologic augmentation of psychotherapy with enhancers of learning or conditioning
KR20070017136A (ko) 정신과적 질환의 치료를 위한 ｎｍｄａ 수용체 길항제와항우울제 ｍａｏ 억제제 또는 ｇａｄｐｈ 억제제의 조합물
WO2022123607A1 (en) Pharmaceutical formulations of esketamine

Legal Events

Date Code Title Description
PB01 Publication
PB01 Publication
SE01 Entry into force of request for substantive examination
SE01 Entry into force of request for substantive examination
GR01 Patent grant
GR01 Patent grant