CN114306218B - 满足药学抑菌要求的经粘膜给药r-氯胺酮药物组合物 - Google Patents
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Landscapes
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Abstract
本发明提供一种经粘膜给药特别是经鼻给药的R‑氯胺酮药物组合物，其为含有防腐剂的水性药物制剂，具有良好的药学稳定性以及所期望的抑菌效力。
Description
技术领域
本发明属于医药卫生技术领域，具体涉及经粘膜给药的R-氯胺酮药物组合物和药物制剂。
背景技术
氯胺酮(Ketamine)，一种NMDA受体拮抗剂，其于1963年被首次发现并加以开发，1970年美国食品药品管理局(FDA)批准上市后，被临床上广泛用作麻醉剂。GB1330878A中披露了氯胺酮的两种光学异构体，即S-氯胺酮(也称艾司氯胺酮、艾氯胺酮、L-氯胺酮、(-)-氯胺酮、Esketamine、(S)-Ketamine、l-Ketamine、(-)-Ketamine，CAS号33643-46-8)和R-氯胺酮(也称D-氯胺酮、(+)-氯胺酮、arketamine、R-Ketamine、d-Ketamine、(+)-Ketamine，CAS号33643-49-1)。
Janssen就S-氯胺酮开发了适应症为难治性抑郁症(TRD，其定义为使用两种以上不同化学结构的抗抑郁药物治疗无效或效果不佳的抑郁症患者)的鼻喷制剂。该药物获得FDA两项突破性疗法认证，一个是用于耐药性抑郁症(treatment-resistant depression，2013)，另一个是有严重自杀倾向的重度抑郁症(2016)，目前已经FDA批准上市，商品名SPRAVATO。
Janssen的中国专利申请CN105073103 A、CN105073096 A、CN111297803 A和CN111643449A中披露了其S-氯胺酮经鼻制剂的关键制剂信息。CN105073103 A等中主要提供了一种不含有防腐剂的S-盐酸氯胺酮鼻腔制剂。其“发现”高含量S-盐酸氯胺酮具有防腐特性，使鼻腔制剂可通过S-盐酸氯胺酮满足所需保质期和使用稳定性要求。其在实施例中具体提供了“实例3，不含防腐剂的S-盐酸氯胺酮鼻用制剂处方：161.4mg/mL S-盐酸氯胺酮、1.5mg/mL一水合柠檬酸、0.12mg/mL依地酸二钠、适量调节pH至4.5的氢氧化钠、适量至1mL的注射用水”以及“实例4，不含防腐剂的S-盐酸氯胺酮鼻用制剂处方：161.4mg/mL S-盐酸氯胺酮、适量调节pH至4.5的氢氧化钠、适量至1mL的注射用水”，并进一步进行了微生物挑战试验，以验证支撑其不含防腐剂的鼻用制剂处方具有满足所需保质期和使用稳定性要求的效果。
CHIBA UNIVERSITY在WO2015037248的PCT专利申请中披露了R-氯胺酮的抑郁症治疗潜力，其在小鼠上的注射给药对比试验显示，注射给药R-氯胺酮相比于注射给药S-氯胺酮具有更低的副作用和相当或更好的作用效果。
恒瑞就R-氯胺酮正在进行适应症为抑郁症的盐酸(R)-氯胺酮鼻喷剂药物开发，2019年09月19日的公示信息显示其处于1期临床阶段。
本发明在进行R-氯胺酮经鼻制剂的研究中发现，不同于Janssen在CN105073103 A等中披露的S-盐酸氯胺酮试验结果，本发明发现不含防腐剂的R-氯胺酮的经鼻制剂令人遗憾的难以达到理想的抑菌效果，特别是对于黑曲霉菌难以达到2015药典抑菌效力A、B标准的要求。
Janssen的CN105073103 A等的相关处方中均使用了“注射用水”，显示了其对于原辅料的微生物负荷具有严格的要求。Janssen S-盐酸氯胺酮上市产品的欧洲药品管理局审评报告(spravato-epar-public-assessment-report_en)中记载了处方以及制剂工艺，处方中也需使用无菌的“注射用水(water for injections)”，制剂工艺包含步骤“混合、过滤、装填、上塞、装配、包装(compounding,filtration,filling and stoppering,assembly and packaging.)”，并且“过滤和暂存是其制剂过程中的关键步骤”(Filtrationand holding steps are considered critical steps and they are controlled witha bulk solution holding time.)。通过以上可推知Janssen的S-盐酸氯胺酮鼻喷制剂产品/>的实际生产中虽然可能未经灭菌步骤，但其可能从原辅料到操作空间整个制剂过程对微生物负荷进行了控制，以满足药典要求。
发明内容
本发明目的在于提供一种经粘膜给药特别是经鼻给药的包含R-氯胺酮或其盐、水和防腐剂的药物组合物，其对于包含黑曲霉菌在内的微生物均有抑菌效力。可以适用的给药途径包括但不限制于鼻腔粘膜、口腔粘膜等，经鼻腔粘膜的给药方式可以是鼻喷剂给药。
R-氯胺酮药物组合物的防腐剂特别的优选为苯扎氯铵，此种情况下的处方稳定性良好，且相比于其他种类防腐剂或者不添加防腐剂时，具有更好的防腐效果，能够满足中国药典2015鼻用制剂抑菌效力的A标准。由于添加苯扎氯铵后的药物组合物的优良抑菌效力，使该经鼻给药的药物组合物的制备过程无需严苛的微生物负荷控制，其辅料水采用纯化水即可达到要求，无需注射用水。制备环境实验室环境即可(实验室环境即为制剂研究常规普通实验室，无需额外的微生物控制处理，其应用到生产阶段，可适用于最低洁净度要求D洁净等级的生产车间)，制备工艺也无需增加过滤微生物的步骤。
基于本发明的具体实施方式，苯扎氯铵在药物组合物中的重量体积比优选为0.005～0.01％，可扩展至0.002～0.02％。
基于本发明的具体实施方式，本发明提供一种药物制剂，包含前述本发明的药物组合物以及承载所述药物组合物的定量给药装置。所述药物制剂可为经鼻给药的鼻腔喷雾制剂，优选的，为了进一步对微生物进行控制，所述药物制剂可以为单剂量制剂，即每单位药物制剂具有一次的给药剂量，待下次给药时需另行启用另一支药物制剂。另优选的，每单位药物制剂可含有患者一次或多次治疗所需的给药剂量。本发明单剂量的鼻腔喷雾制剂可通过定量给药装置每喷释放50～200μL、75～125μL、50μL、75μL、100μL、125μL、150μL、175μL或200μL的给药体积，每喷的R-氯胺酮的给药量为10～15mg、10mg、11mg、12mg、13mg、14mg或15mg。
基于本发明的具体实施方式，本发明提供了前述药物组合物以及前述药物制剂的制备方法，该制备方法在制备过程中，使用纯化水作为溶剂，无需使用洁净度更高的无菌注射用水，制备过程中使用常规实验室技术环境即可，无需对微生物负荷进行严苛控制，也无需设立过滤微生物除菌或额外灭菌操作的步骤。本发明所称的制备方法在制备过程中向水中加入有防腐剂，该防腐剂优选为占药物组合物重量体积比为0.002～0.02％、0.005～0.01％、0.005％、0.0075％、0.01％或0.02％的苯扎氯铵。
本发明所提供的R-氯胺酮药物组合物中的R-氯胺酮可以以盐酸盐或硫酸盐的形式存在。
本发明所提供的R-氯胺酮药物组合物中R-氯胺酮的含量浓度可为86.7～216.9mg/mL、130.1～173.5mg/mL、130.1～151.8mg/mL、138.8～141.4mg/mL或140mg/mL，当R-氯胺酮药物组合物中活性成分为R-盐酸氯胺酮时，折算计量的R-盐酸氯胺酮的浓度为100～250mg/mL、150～200mg/mL、150～175mg/mL、160～163mg/mL或161.4mg/mL。
本发明所提供的R-氯胺酮药物组合物和药物制剂中还可包含或不包含缓冲剂，缓冲剂可选为包括但不限于一水枸橼酸、无水枸橼酸、磷酸二氢钠、磷酸氢二钠、乙酸、硼酸、硼酸钠、琥珀酸、酒石酸、苹果酸、乳酸和富马酸。优选为一水枸橼酸，参考《Handbook ofPharmaceutical Excipients》所披露的，一水枸橼酸在药物组合物中的重量体积比可选为0.1～2％、0～0.3％或0.1～0.2％。
本发明所提供的R-氯胺酮药物组合物和药物制剂可选通过1N的氢氧化钠水溶液调节pH，体系pH优选为3.5～6.5、3.5～5.0、4.0～5.0、4.4、4.5、4.6或4.7。
本发明所提供的R-氯胺酮药物组合物和药物制剂可选的含有或不含有络合剂，络合剂可选包括但不限于依地酸、依地酸盐、叔丁基羟基茴香醚、2,6-二叔丁基-4-甲基苯酚、焦亚硫酸钠、焦亚硫酸钾、亚硫酸氢钠、亚硫酸钠、硫代硫酸钠、丁基羟基苯甲醚、丁基化羟基甲苯、抗坏血酸、抗坏血酸钠、L-抗坏血酸棕榈酸酯、维生素E、没食子酸丙酯、硫代甘油、丙酸和生育酚。络合剂可选为依地酸或其可供药用的盐，更优选为依地酸二钠，依地酸二钠在药物组合物中的重量体积比可选为0.005～0.1％或0.012％。
本发明所提供的R-氯胺酮药物组合物和药物制剂可用于抑郁症的治疗，所述抑郁症选自重性抑郁障碍、单相抑郁症、难治性抑郁症、顽固性抑郁症、焦虑性抑郁症和双相抑郁症。
具体实施方式
下面结合具体实施例对本发明做进一步阐释。
本文中，如无另有规定定义，所采用的科技属于均遵照行业通常理解。
本文中，如无另有特别说明，所提及的试剂和仪器均可通过普通市售获得。
本文中，所述“重量体积比％”也作“W/V％”，含义为每100mL液体体系所含有的述称成分的重量(单位mg)，也即“g/100mL”。例如“苯扎氯铵在药物组合物中的重量体积比为0.005％”，即代表“每100mL药物组合物中含有0.005g的苯扎氯铵”。
本文中，所列各组分的含量具体数值，可涵盖上下10％的含量变化浮动。例如“苯扎氯铵在药物组合物中的重量体积比为0.005％”中的“0.005％”可实际表意为“0.0045～0.0055％”。
本发明中的术语及缩略语代号标识释义如下：
BKC：苯扎氯铵，也即Benzalkonium chloride
BTC：苄索氯铵，也即Benzethonium chloride
EDTA-2Na：依地酸二钠
在一些实施例中，提供一种以纯化水为溶剂的经鼻给药药物组合物，含有161.4mg/mL的R-盐酸氯胺酮、1.5mg/mL的一水枸橼酸和0.15mg/mL的BKC。在一些实施例中，提供一种以纯化水为溶剂的经鼻给药药物组合物，含有161.4mg/mL的R-盐酸氯胺酮、1.5mg/mL的一水枸橼酸、0.125mg/mL的EDTA-2Na和0.075mg/mL的BKC。在一些实施例中，提供一种以纯化水为溶剂的经鼻给药药物组合物，含有150mg/mL的R-盐酸氯胺酮、1mg/mL的一水枸橼酸、0.05mg/mL的EDTA-2Na和0.1mg/mL的BKC。在一些实施例中，提供一种以纯化水为溶剂的经鼻给药药物组合物，含有175mg/mL的R-盐酸氯胺酮、1.5mg/mL的一水枸橼酸、0.125mg/mL的EDTA-2Na和0.2mg/mL的BKC。
实施例1：
一、制备R-盐酸氯胺酮经鼻给药的药物制剂
按照下表1设计不添加防腐剂、以及分别添加重量体积比0.005％ BKC、0.01％BKC、0.02％ BKC、0.005％ BTC、0.01％ BTC、0.02％ BTC的对比处方。
各处方对应药物制剂制备方法：按表称取各原辅料溶解混合均匀，按需添加1N氢氧化钠水溶液调节pH，然后分装入单剂量定量给药装置(单剂量定量给药装主要由胶塞、西林瓶、推钮和瓶座组成)，包装即得。
表1处方表
注：“/”代表对应处方中不添加该项物质，BKC按8％水分折干后投料。
二、稳定性试验
分取各处方样品，分别在室温条件下放样16天或高温60℃条件下倒置放样10d和30d，使药液与胶塞、西林瓶充分接触，对各处方有关物质、BKC/BTC含量以及pH值变化进行检测，检测结果见表2～4。
表2防腐剂含量检测结果
| 处方编号 | 处方变量 | 室温16d | 高温60℃10d | 高温60℃30d |
| 处方3 | 0.01％BKC | 91.4％ | 90.8％ | 87.9％ |
| 处方4 | 0.02％BKC | 91.0％ | 91.4％ | 90.2％ |
| 处方6 | 0.01％BTC | 92.9％ | 87.9％ | 90.1％ |
| 处方7 | 0.02％BTC | 94.7％ | 92.1％ | 93.2％ |
表3有关物质检测结果
表4 pH值变化检测结果
| 处方编号 | 处方变量 | 0d | 高温60℃10d | 高温60℃30d |
| 处方3 | 0.01％BKC | 4.5 | 4.4 | 4.5 |
| 处方4 | 0.02％BKC | 4.7 | 4.5 | 4.6 |
| 处方6 | 0.01％BTC | 4.4 | 4.3 | 4.4 |
| 处方7 | 0.02％BTC | 4.6 | 4.4 | 4.6 |
表2～4检测结果显示：处方3、4、6、7在室温16d、高温10d和30d后，即便是倒置放样，药液同时与瓶体和胶塞长时间接触，其中的BKC或BTC含量依然无明显变化，表明R-盐酸氯胺酮药物制剂处方中BKC或BTC在高温和长时间放置下稳定，与包材的相容性良好。处方3、4、6、7在高温10d和30d后，处方中的有关物质、pH均无显著变化，表明R-盐酸氯胺酮药物制剂处方中添加防腐剂BKC或BTC后，产品具有良好的稳定性。
三、抑菌效力试验
分取各处方样品作为供试品，依据《中国药典2015年版》中“抑菌效力测定”方法对各处方样品供试品进行检测，检测结果见表5。
表5抑菌效力试验结果
注：1.“ND”代表未检测；2.“NI”代表“未增加”(是指对前一个测定时间，试验菌增加的数量不超过0.5lg)；3.“I”代表“增加”(是指对前一个测定时间，试验菌增加的数量超过0.5lg)。
《中国药典2015年版》中记载的鼻用制剂、吸入制剂抑菌效力判断标准见下表6。
表6鼻用制剂、吸入制剂抑菌效力判断标准
注：NI：未增加，是指对前一个测定时间，试验菌增加的数量不超过0.5lg。
结合表5试验结果和表6判断标准，得出各处方样品对于抑菌效力A、B标准的符合情况如下表7所示。
表7各处方样品的抑菌效力标准符合情况
如表5和7所示，R-盐酸氯胺酮水性药物制剂中未添加防腐剂的处方虽然对大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌的抑菌效果满足要求，但是其对于黑曲霉菌却无明显抑菌效果。添加了防腐剂BKC的处方对于大肠埃希菌、金黄色葡萄球菌、白色念珠菌和黑曲霉菌均有明显的抑菌效果，相应处方满足药典A、B标准。添加了防腐剂BTC的处方5～7对于黑曲霉菌却无明显抑菌效果，且低浓度时对于铜绿假单胞菌、大肠埃希菌也难以取得稳定的明显抑菌效力，不符合药典A、B标准，揭示了并非所有防腐剂均可适用于R-盐酸氯胺酮水性药物制剂产品。
综合本实施例所验证的，含有BKC的R-盐酸氯胺酮水性药物制剂可取的良好的稳定性以及良好的抑菌效力双重效果。并且，试验揭示了含BKC的R-盐酸氯胺酮水性药物制剂的制剂过程中无需对微生物负荷进行严格控制，所用水采用纯化水即可满足要求，也无需过滤微生物的除菌步骤，制备环境采用通常实验室环境即可，其应用到生产阶段，可适用于最低洁净度要求D洁净等级的生产车间，制剂工艺简便可靠，尤其配合单剂量制剂产品，能更进一步实现对于微生物污染的良好控制。
实施例2：pH值适用范围的考察
一、制备R-盐酸氯胺酮经鼻给药的药物制剂
按照下表8处方设计pH值依次分别为3.5、4.0、4.5、5.0的对比处方8～11，均采用1N氢氧化钠溶液调至上述pH值。
各处方对应药物制剂制备方法：按表称取各原辅料溶解混合均匀，按需添加1N氢氧化钠水溶液调节pH，然后分装入单剂量定量给药装置(单剂量定量给药装主要由胶塞、西林瓶、推纽和瓶座组成)，包装即得。
表8 pH适用试验处方
| 原辅料 | 用量 |
| 盐酸(R)-氯胺酮 | 161.4mg |
| 一水枸橼酸 | 0.75mg |
| 依地酸二钠 | 0.12mg |
| 纯化水 | 足量至1ml |
二、稳定性试验
分取各处方8～11样品，分别在高温60℃条件下倒置放样10d和30d，使药液与胶塞、西林瓶充分接触，对各处方有关物质、含量以及pH值变化进行检测，检测结果见表9～11。
表9 API含量检测结果
| 处方编号 | 处方变量 | 0d | 高温60℃10d | 高温60℃30d |
| 处方8 | pH3.5 | 97.6 | 102.5 | 100.7 |
| 处方9 | pH4.0 | 103.2 | 103.8 | 105.5 |
| 处方10 | pH4.5 | 97.5 | 101.4 | 98.9 |
| 处方11 | pH5.0 | 92.4 | 94.8 | 95.1 |
注：处方11调节pH值时氢氧化钠溶液添加过量超出预定pH至，继续加入盐酸溶液返调，导致溶液体积整体增大，因此其API的0d以及高温的含量均整体偏低。
表10有关物质检测结果
注：“/”代表未检出。
表11 pH值检测结果
| 处方编号 | 处方变量 | 0d | 高温60℃10d | 高温60℃30d |
| 处方8 | pH3.5 | 3.5 | 3.8 | 3.9 |
| 处方9 | pH4.0 | 4.1 | 未检测 | 4.1 |
| 处方10 | pH4.5 | 4.5 | 4.5 | 4.4 |
| 处方11 | pH5.0 | 5.0 | 4.8 | 4.7 |
结果表明，在未添加防腐剂的情况下，样品在pH4.0～5.0范围内，经过高温60℃30d后，pH值无明显变化，pH3.5样品在高温60℃30d后，pH值略有升高，但所有样品的含量、有关物质均无明显变化，表明产品在pH3.5～5.0内稳定。
结合实施例1防腐剂考察结果，添加防腐剂对产品的稳定性无影响，故可认为在添加防腐剂为BKC、或BTC的情况下，结果表明pH3.5～5.0时，产品质量稳定。
实施例3：缓冲剂适用范围的考察
一、制备R-盐酸氯胺酮经鼻给药的药物制剂
按照下表12处方设计0％、0.075％、0.15％、0.3％一水枸橼酸含量的对比处方。
各处方对应药物制剂制备方法：按表称取各原辅料溶解混合均匀，按需添加1N氢氧化钠水溶液调节pH，然后分装入单剂量定量给药装置(单剂量定量给药装主要由胶塞、西林瓶、推纽和瓶座组成)，包装即得。
表12缓冲盐试验用处方
二、稳定性试验
分取各处方12～15样品，分别在高温60℃条件下倒置放样10d和30d，使药液与胶塞、西林瓶充分接触，对各处方有关物质、含量以及pH值变化进行检测，检测结果见表13～14。
表13有关物质检测结果
注1：“/”代表未检出。
表14 pH值检测结果
| 处方编号 | 处方变量 | 0d | 高温60℃10d | 高温60℃30d |
| 处方12 | 0.075％一水枸橼酸 | 4.5 | 4.5 | 4.6 |
| 处方13 | 0.3％一水枸橼酸 | 4.5 | 4.4 | 4.5 |
| 处方14 | 0.15％一水枸橼酸 | 4.5 | 4.5 | 4.4 |
| 处方15 | 0％一水枸橼酸 | 4.8 | 未检测 | 4.8 |
结果表明，在不添加防腐剂的情况下，枸橼酸用量范围为0.0％～0.3％时，产品有关物质水平，pH值无明显变化，结果表明枸橼酸用量为0.0％～0.3％时，产品质量稳定。
结合实施例1防腐剂考察结果，添加防腐剂对产品的稳定性无影响，故可认为在添加防腐剂为BKC、或BTC的情况下，枸橼酸用量为0.0％～0.3％时，产品质量稳定。
本发明不局限于上述可选的实施方式，任何人在本发明的启示下都可得出其他各种形式的产品。上述具体实施方式不应理解成对本发明的保护范围的限制，本发明的保护范围应当以权利要求书中界定的为准，并且说明书可以用于解释权利要求书。
Claims (24)
1.一种经鼻粘膜给药的药物组合物，由R-氯胺酮盐酸盐、水、苯扎氯铵、缓冲剂和依地酸二钠组成，R-盐酸氯胺酮在药物组合物中的含量浓度为100～250mg/mL，苯扎氯铵在药物组合物中的重量体积比为0.002～0.02％，所述药物组合物的pH为3.5～6.5。
2.根据权利要求1所述的药物组合物，苯扎氯铵在药物组合物中的重量体积比为0.005～0.01％。
3.根据权利要求1所述的药物组合物，苯扎氯铵在药物组合物中的重量体积比为0.005％、0.0075％、0.01％、0.015％或0.02％。
4.根据权利要求1所述的药物组合物，R-盐酸氯胺酮在药物组合物中的含量浓度为150～200mg/mL。
5.根据权利要求1所述的药物组合物，R-盐酸氯胺酮在药物组合物中的含量浓度为150～175mg/mL。
6.根据权利要求1所述的药物组合物，R-盐酸氯胺酮在药物组合物中的含量浓度为160～163mg/mL。
7.根据权利要求1所述的药物组合物，R-盐酸氯胺酮在药物组合物中的含量浓度为161.4mg/mL。
8.根据权利要求1所述的药物组合物，缓冲剂选为一水枸橼酸，一水枸橼酸在药物组合物中的重量体积比为0.1～2％。
9.根据权利要求1所述的药物组合物，缓冲剂选为一水枸橼酸，一水枸橼酸在药物组合物中的重量体积比为0～0.3％。
10.根据权利要求8所述的药物组合物，一水枸橼酸在药物组合物中的重量体积比为0.1～0.2％。
11.根据权利要求9所述的药物组合物，一水枸橼酸在药物组合物中的重量体积比为0.075％、0.15％或0.3％。
12.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物的pH为3.5～5.0。
13.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物的pH为4.0～5.0。
14.根据权利要求1所述的药物组合物，所述药物组合物的pH为3.5、4.0、4.4、4.5、4.6、4.7或5.0。
15.根据权利要求1所述的药物组合物，依地酸二钠在药物组合物中的重量体积比为0.005～0.1％。
16.根据权利要求1所述的药物组合物，依地酸二钠在药物组合物中的重量体积比为0.012％。
17.根据权利要求1所述的药物组合物，
缓冲剂为枸橼酸，枸橼酸在药物组合物中的重量体积比为0.1～2％；
依地酸二钠在药物组合物中的重量体积比为0.005～0.1％。
18.一种药物制剂，包含权利要求1～17任一药物组合物以及承载所述药物组合物的定量给药装置，所述药物制剂满足中国药典鼻用制剂的抑菌效力A和B标准。
19.根据权利要求18所述的药物制剂，所述定量给药装置每喷释放50～200μL的给药体积，每喷的R-氯胺酮的给药量为10～15mg。
20.根据权利要求19所述的药物制剂，所述定量给药装置每喷释放75～125μL的给药体积，每喷的R-氯胺酮的给药量为10mg、11mg、12mg、13mg、14mg或15mg。
21.根据权利要求19所述的药物制剂，所述定量给药装置每喷释放50μL、75μL、100μL、125μL、150μL、175μL或200μL的给药体积。
22.根据权利要求19所述的药物制剂，所述药物制剂为单剂量制剂，每单位药物制剂具有一次的给药剂量。
23.根据权利要求18所述的药物制剂，每单位药物制剂含有患者一次或多次治疗所需的给药剂量。
24.根据权利要求19所述的药物制剂，所述药物制剂用于抑郁症的治疗，所述抑郁症选自重性抑郁障碍、单相抑郁症、难治性抑郁症、顽固性抑郁症、焦虑性抑郁症和双相抑郁症。
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Publications (2)
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