KR100985279B1 - 안구건조증 치료를 위한 안약조성물 및 그 제조방법 - Google Patents

Abstract

본 발명은 유효성분으로 사이클로스포린을 함유하며, 면실유 및 유화제를 포함하는 비자극성 안약 조성물에 관한 것으로, 상기 구성에 의하면 눈에 자극을 주지 않으면서 누선에서의 사이클로스포린의 흡수를 개선하고, 또한 침전물이 생성되지 않는 맑고 투명한 안약조성물을 제공한다.

안구건조증, 사이클로스포린

Description

안구건조증 치료를 위한 안약조성물 및 그 제조방법 {A composition of eye lotion for the treatment of xerophthalmia and the preparation method thereof}

본 발명은 안구건조증의 치료를 위한 안약조성물과 이의 제조방법에 관한 것으로, 보다 상세하게는 눈에 자극을 주지 않으면서 누선에서의 사이클로스포린의 흡수를 개선하고, 또한 침전물이 생성되지 않는 맑고 투명한 안약조성물과 이의 제조방법에 관한 것이다.

사이클로스포린 (cyclosporin)은 공지된 면역 억제 효과가 있는 불분극성 환식 올리고펩타이드 군에 속하는 물질이다. 또한, 미국특허 제4,839,342에서 개시하고 있는 바와 같이, 사이클로스포린은 환자의 안구건조증 (면역성 건성 각결막염, KCS)를 치료하는데 효과적인 것으로 알려져 있다.

하지만 사이클로스포린의 수용해도는 매우 낮아 미국특허 제5,051,402에서 언급되고 있는 바와 같이 사이클로스포린을 유효성분으로 함유하는 수용성 약제 혼합물의 조제는 일반적으로 어려운 것으로 알려져 있다. 동 문헌에서 개시하고 있는 조성은 에탄올을 함유하는 유성 수용액으로서, 이러한 조제를 환자의 눈에 적용할 경우 사이클로스포린이 물과 접촉함과 동시에 침전하게 되는 문제가 있다. 따라서 이는 안과외용 처방에 대한 생체유효성에 제한으로 작용한다.

사이클로스포린의 침전을 막기 위하여 폴리옥시에틸화 피마자유 (polyoxyethylated caster oil)가 가용화제로서 사용되기도 한다. 하지만, 이것은 미국특허 제5,051,402에서 기술되고 있는 바와 같이 안전상의 문제를 야기한다.

더욱이 피마자유는 리신의 함유가능성으로 인해 그 사용이 매우 제한적이며, 또한 사용상 극도의 주의가 요구된다. 피마자는 대극과 Ricinus communis L.의 한해살이풀로서 인도와 소아시아가 원산지인 재배식물이다. 피마자에는 지방유가 40중량% 내지 50중량% 함유되어 있으며, 주성분은 리시닌(ricinine), 리신(ricin)과 유독한 단백질인 산성 리신(acidic ricin), 염기성 리신(basic ricin) 등이 들어 있다. 리신은 피마자 전체의 1중량% 내지 5중량%를 차지하는 단백질의 하나로 크기는 약 66kD이다. 리신은 식물독소 중 가장 독성이 강하여 미국 질병통제예방센터에서는 B급 독성물질로 분류되어 있고 인체에 흡수되었을 경우 치명적인 문제를 야기할 수 있다.

따라서, 사이클로스포린을 유효성분으로 함유하는 안약의 제형으로서 안구에 적용시 유효성분의 침전 문제를 해결하고, 뿐만 아니라 독성의 문제가 없이 안전하게 적용할 수 있는 새로운 약제의 개발이 요구된다.

본 발명은 상기한 바와 같은 종래기술이 가지는 문제를 해결하기 위해 안출된 것으로, 그 목적은 눈에 자극을 주지 않으면서 누선에서의 사이클로스포린의 흡수를 개선하고, 또한 침전물이 생성되지 않아 맑고 투명한 안약조성물을 제공함에 있다.

본 발명의 다른 목적은 눈에 자극을 주지 않으면서 누선에서의 사이클로스포린의 흡수를 개선하고, 또한 침전물이 생성되지 않아 맑고 투명한 안약의 제조방법을 제공함에 있다.

상기한 바와 같은 기술적 과제는 본 발명에 따른 다음과 같은 구성에 의해 달성된다.

(1) 유효성분으로 사이클로스포린을 함유하며, 면실유, 폴리솔베이트 80 및 카보머를 포함하는 비자극성 안약 조성물.
(2) 제 1항에 있어서, 사이클로스포린이 사이클로스포린A인 것을 특징으로 하는 비자극성 안약조성물.
(3) 제 1항에 있어서, 면실유 대 폴리솔베이트 80의 중량비가 0.3 ～ 30인 것을 특징으로 하는 비자극성 안약조성물.
(4) 제 1항에 있어서, 사이클로스포린 대 면실유의 중량비는 0.02 ～ 0.16인 것을 특징으로 하는 비자극성 안약조성물.
(5) 제 1항에 있어서, 각 성분들은 60℃ 내지 80℃로 가열된 상태에서 혼합된 것을 특징으로 하는 비자극성 안약조성물.
(6) 제2항에 있어서, 정수 10㎖를 기준으로 할 때 사이클로스포린 A 5mg, 면실유 62.5mg, 폴리솔베이트 80 100mg, 카보머 5mg, 및 글리세린 220mg의 비로 함유하는 것을 특징으로 하는 비자극성 안약 조성물.

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본 발명의 상기 구성에 의하면, 눈에 자극을 주지 않으면서 누선에서의 사이클로스포린의 흡수를 개선하고, 또한 침전물이 생성되지 않아 맑고 투명한 안약조성물을 제공할 수 있다.

이하, 본 발명의 내용을 보다 상세하게 설명하기로 한다.

본 발명은 유효성분으로 사이클로스포린을 함유하는 비자극성 안약조성물을 포함한다.

본 발명에 사용되는 사이클로스포린은 안구건조증 치료 및 눈물샘의 염증을 제거하는 약물로 통상적으로 사용되고 있는 사이클로스포린A를 포함한다.

본 발명의 안약 조성물에서는 사이클로스포린의 가용화제로서 고급 지방산 글리세라이드가 사용된다. 상기 본 발명에 사용되는 고급 지방산 글리세라이드는 면실유가 사용된다.

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특히 면실유는 리신과 같은 독성물질을 함유하고 있지 않아 안전성이 보장된다. 또한, 이들 면실유는 사이클로스포린을 유효성분으로 함유하는 안약조성물에 가용화제로 적용할 경우, 수분과 접촉하더라도 침전물이 형성되지 않아 맑고 투명한 안약제제를 제공할 수 있다.

본 발명의 안약 조성물내에서의 사이클로스포린 대 면실유의 중량비는 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들어 약 0.16이하, 바람직하게는 약 0.02 ～ 0.12의 범위내에서 선택될 수 있다. 사이클로스포린 대 면실유의 중량비가 이를 벗어나더라도 본 발명에서 원하는 효과를 얻지 못하는 것은 아니지만 상기 범위에서의 효과가 가장 우수하다.

또 본 발명의 비자극성 안약조성물에는 유화제가 사용된다. 이들 유화제는 가용화제로서 사용되는 지방산 글리세라이드에 적용에 따른 눈에 대한 자극의 위험성을 제거할 수 있는 것인 한 본 발명에서 배제되지 않는다. 이와 같은 요건을 만족시켜주는 대표적인 유화제로는 폴리솔베이트류를 들 수 있으며, 상품화된 제품으로는 폴리솔베이트20,40,60,80 등을 들 수 있고, 이중에서 폴리솔베이트80이 가장 바람직하다.

안약 조성물내에서의 면실유 대 유화제의 중량비는 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들어 약 0.3 ～30, 바람직하게는 약 0.5 ～ 12.5 범위내에서 선택될 수 있다. 상기한 범위를 벗어나더라도 본 발명의 실시가 가능하지만 위 범위에서의 효과가 가장 우수한다.

본 발명에서 가장 바람직한 제제의 조성은 지방산 글리세라이드 중에서 면실유를 선택하고, 유화제로서 폴리솔베이트80을 선택하여 결합한 경우이다. 이러한 조합은 사이클로스포린을 유효성분으로 함유하는 안약제제로서 눈에 자극을 주지 않으면서 누선에서의 사이클로스포린의 흡수를 개선하고, 또한 침전물이 생성되지 않아 맑고 투명한 안약조성물을 제공한다는 본 발명의 목적에 가장 부합되는 것으로 확인되었다. 본 발명의 이러한 효과는 종래의 오일계에서 침전하는 경향이 있었던 것과는 현저한 차이를 가진다.

본 발명의 상기 안약 조성물은 카보머(carbomer)와 같은 가교 결합된 폴리아크릴레이트족 물질을 첨가하여 더욱 안정화될 수 있다. 카보머의 조성내에서의 함량은 특별히 한정되는 것은 아니며, 예를 들어 전체 조성물의 중량대비 약 0.01～0.1%, 바람직하게는 약 0.03～0.07% 첨가될 수 있다.

나아가 제제의 탄력성을 조절하기 위해 글리세린, 만니톨, 또는 솔비톨이 더 첨가될 수 있다. 이러한 물질들은 전체 조성물의 중량대비 약 0.5～3.0%, 바람직하게는 2～2.5% 첨가될 수 있다.

필요한 경우 본 발명의 안약 제제의 pH를 조절하기 위해 pH 조절제가 더 첨가될 수 있다. 이러한 pH 조절제의 예로는 수산화 나트륨 (NaOH)을 들 수 있으며, 특별히 한정되지는 않지만 상기 pH 조절제는 본 발명 제제의 pH를 약 7.2 ～7.6 정도로 조절하기 위해 사용될 수 있다.

본 발명에서는 필요한 경우 완충제가 더 첨가될 수 있다. 적당한 완충제는 인산염, 구연산염, 아세테이트, 또는 붕산염을 들 수 있다.

이하 본 발명의 내용을 실시예에 의해 보다 상세하게 설명하고자 한다. 다만 이들 실시예는 본 발명의 이해를 돕기 위한 것일 뿐 본 발명의 권리범위가 이에 한정되는 것은 아니다.

<비교예>

하기 비교예 1에 기재된 처방은 국내 특허 10-450703의 실시예 1을 참조한 것이다.

하기 표 1의 조성비는 정수 10㎖ 사용을 기준으로 한 것이다.

<표 1>

	A	B	C	D	E
사이클로스포린 A (mg)	40	20	20	10	5
피마자유 (mg)	500	500	250	125	62.5
폴리솔베이트80 (mg)	120	100	100	100	100
카보머1342 (mg)	5	5	5	5	5
글리세린 (mg)	220	220	220	220	220
0.2M 수산화나트륨 수용액 (㎕)	40	40	40	40	40
증류수 (㎖)	10	10	10	10	10

상기 A-E의 각 조성비율에 따라 60℃, 70 및 80℃로 각각 가열한 증류수에 카보머1342 및 글리세린을 혼합하였다. 상기 A-E의 각 조성비율에 따라 60℃, 70 및 80℃로 각각 가열한 피마자유에 사이클로스포린 A 및 폴리솔베이트80을 혼합한 후 카보머1342 및 글리세린을 혼합한 증류수에 분산하였다. 0.2M 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH와 점도를 조정하였다.

<실시예 1>

하기 실시예 1에 기재된 처방은 국내 특허 10-450703의 실시예 1을 참조한 것으로, 상기 특허에서 이용된 피마자유를 면실유로 대체한 것이다. 하기 표 2의 조성비는 정수 10㎖ 사용을 기준으로 한 것으로 반드시 이에 한정되는 것은 아니다.

<표 2>

	A	B	C	D	E
사이클로스포린 A (mg)	40	20	20	10	5
면실유 (mg)	500	500	250	125	62.5
폴리솔베이트80 (mg)	120	100	100	100	100
카보머1342 (mg)	5	5	5	5	5
글리세린 (mg)	220	220	220	220	220
0.2M 수산화나트륨 수용액 (㎕)	40	40	40	40	40
증류수 (㎖)	10	10	10	10	10

상기 A-E의 각 조성비율에 따라 60℃, 70 및 80℃로 각각 가열한 증류수에 카보머1342 및 글리세린을 혼합하였다. 상기 A-E의 각 조성비율에 따라 60℃, 70 및 80℃로 각각 가열한 면실유에 사이클로스포린 A 및 폴리솔베이트80을 혼합한 후 카보머1342 및 글리세린을 혼합한 증류수에 분산하였다. 0.2M 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH와 점도를 조정하였다.

<실시예 2>

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하기 실시예 2에 기재된 처방은 국내 특허 10-450703의 실시예 1을 참조한 것이다. 하기 표 3의 조성비는 정수 10㎖ 사용을 기준으로 한 것이다.

<표 3>

	A	B	C	D
사이클로스포린 A (mg)	5	5	5	5
피마자유 (mg)	62.5	62.5	-	-
면실유 (mg)	-	-	62.5	62.5
폴리솔베이트80 (mg)	100	100	100	100
카보머1342 (mg)	5	5	5	5
글리세린 (mg)	220	220	220	220
0.2M 수산화나트륨 수용액 (㎕)	-	40	-	40
증류수 (㎖)	10	10	10	10

상기 A-D의 각 조성비율에 따라 10℃, 20 및 30℃로 각각 가열한 증류수에 카보머1342 및 글리세린을 혼합하였다. 상기 A-D의 각 조성비율에 따라 10℃, 20 및 30℃로 각각 가열한 오일에 사이클로스포린 A 및 폴리솔베이트80을 혼합한 후 카보머1342 및 글리세린을 혼합한 증류수에 분산하였다. 0.2M 수산화나트륨 수용액을 가하여 pH와 점도를 조정하였다.

<실험예 1>

실시예 1에 따라 처방된 제제는 비교예 1과 물리적으로 큰 차이가 없는 것으로 판명되었다.

즉 실시예 1에 따라 제조된 에멀젼 제제는 균일하게 분산되었으며, 백색침전물은 발생하지 않았다.

비교예 1과 실시예 1, 및 2에 따라 처방된 제제의 가시광선 투과도를 자외선 가시광선 분광광도계를 이용하여 측정하였다. 도 1의 결과에 의하면, 실시예 1-E의 가시광선의 투과도가 비교예 1-E의 그것보다 파장에 따라 1.4배 내지 5배 정도 높은 것을 확인할 수 있다. 이는 환자가 비교예 1-E에 기재된 처방에 따른 에멀젼 제제를 점안하였을 경우 낮은 가시광선 투과도로 인해 시야가 흐려지고 불쾌감 및 거부감을 느끼는 단점을 실시예 1에 기재된 처방에 따른 에멀젼 제제가 보완할 수 있음을 시사한다.

비록 첨부는 하지 않았지만 실시예 1의 A-D의 처방에 따른 제형의 경우에도 유사한 결과가 확인되었다. 즉, 모든 실시예에서 비교예의 처방에 비해 가시광선의 투과도가 높게 나타났다. (하기 표 4 참조)

<표 4>

	비교예 E	실시예 1-A	실시예 1-B	실시예 1-C	실시예 1-D	실시예 1-E
투과도 (%)*	0.22	0.52	0.53	0.52	0.53	0.58

* 파장 400～700㎚ 가시광선영역에서의 3차 증류수의 투과도를 100%로 기준하였을 때의 투과도 평균값.

또한, 실시예 1에 따라 처방된 모든 제제는 오랜기간 저장시에 물리적으로 안정적인 것으로 판명되었다.

다만, 실시예 2에 따라 처방된 제제는 동일한 조성에도 불구하고, 온도에 따른 물리적인 차이가 관찰되었다. 즉 실시예 2에 의해 제조된 에멀젼 제제는 실시예 1에 따라 얻어진 제제에 비해 균일하게 분산되지 못하였고, 가시광선의 투과도가 떨어지며 (도 1), 다소 백색침전이 발생하는 것이 확인되었다. 또 실시예 2에 따라 처방된 제제는 오랜기간 저장시에 실시예 1에 의한 제제에 비해 물리적으로 안정적이지는 못한 것으로 판명되었다.

따라서, 본 발명에서 가장 바람직한 제제는 실시예 1에 따라 제조된 것이다.

<실험예 2>

비교예 1과 실시예 1 및 2에 따라 처방된 제제의 흐름성을 측정, 비교하였다. 안구점안제의 흐름성은 약효 성분이 안구에 오래 머물도록 점성을 유지하면서도 환자가 투약했을 시 생활에 불편함이 없어야 한다.

내경이 15 ㎜인 폴리프로필렌 재질의 원통형 관을 수평으로 고정한 상태에서 관 안쪽의 시작점에 제조된 에멀젼 0.25㎖를 단일 방울 형태로 떨어뜨린 후, 관의 종말점 쪽을 아래로 기울여 12.3°의 경사각을 이루도록 하여 에멀젼의 단일 방물이 종말점에 도착하는 시간을 측정하여 각 제제의 흐름성을 비교하였다.

시험결과 하기 표 5에 나타난 바와 같이 안구점안제로서 요구되는 흐름성에 있어서 동등하거나 우수한 효과를 발휘하는 것으로 확인되었다.

<표 5>

	증류수	비교예 E	실시예 1-A	실시예 1-B	실시예 1-C	실시예 1-D	실시예 1-E
흐름도 (s/mm)*	0.0201	81	193	195	112	61.8	33.1

* 12.3° 기울어진 15 mm 폴리프로필렌 재질의 원통형 관 안에서의 흐름속도에 역수를 취한 값.

<실험예 3>

2~3kg 체중의 뉴질랜드 알비노 토끼 (n=54)를 구입하고, 항온항습 (23±3℃, 50±10%)의 사육실에서 5일간 순화검역한 후 시험에 사용하였다. 실시예 1-E에 의해 얻은 조성물을 각 토끼의 아래 눈꺼풀 안쪽에 체중 1kg당 사이클로스포린 A가 2㎍ 투여될 수 있도록 점안한 후 손으로 눈을 5초간 감긴 다음 놓았다. 20분, 6시간 및 24시간 후 토끼를 안락사하고 안구조직을 적출하였다. 각 안구조직 내 사이클로스포린 A의 잔류량은 액체섬광계측기를 이용하여 방사성동위원소 표지된 사이클로스포린 A를 측정하였다. 대조군으로는 비교예 E에 의해 얻은 조성물을 상기와 같이 점안하고, 각 안구조직 내 사이클로스포린 A의 잔류량을 비교하였다.

시험결과 하기 표 6에 나타난 바와 같이 각 안구조직 내 사이클로스포린 A의 잔류량에 있어서 동등하거나 우수한 효과를 발휘하는 것으로 확인되었다.

<표 6>

		비교예 E	실시예 1-E
결막 (ng/g)	20분	287.8	182.6
	6시간	112.4	83.4
	24시간	45.6	41.2
각막 (ng/g)	20분	101.5	77.4
	6시간	103.7	74.3
	24시간	101.8	71.6
모양체 (ng/g)	20분	23.1	15.8
	6시간	7.8	5.2
	24시간	4.1	2.9
누선 (ng/g)	20분	47.9	61.3
	6시간	33.6	42.8
	24시간	5.8	10.4

이러한 결과는 본 발명에 따른 조성물이 대조군의 조성물을 사용하는 것과 동등한 수준 이상의 약효를 발휘하는 것이 가능함을 시사한다.

상기와 같이, 본 발명의 바람직한 실시 예를 참조하여 설명하였지만 해당 기술 분야의 숙련된 당업자라면 하기의 특허청구범위에 기재된 본 발명의 사상 및 영역으로부터 벗어나지 않는 범위 내에서 본 발명을 다양하게 수정 및 변경시킬 수 있음을 이해할 수 있을 것이다.

도 1은 본 발명에 따른 안약 조성물에 대한 가시광선 투과도를 나타낸다. (가로축: 가시광선 파장, 세로축: 3차 증류수의 투과도를 100%로 기준한 투과도)

Claims (16)

1. 유효성분으로 사이클로스포린을 함유하며, 면실유, 폴리솔베이트 80 및 카보머를 포함하는 비자극성 안약 조성물.
2. 제 1항에 있어서, 사이클로스포린이 사이클로스포린A인 것을 특징으로 하는 비자극성 안약조성물.
3. 제 1항에 있어서, 면실유 대 폴리솔베이트 80의 중량비가 0.3 ～ 30인 것을 특징으로 하는 비자극성 안약조성물.
4. 제 1항에 있어서, 사이클로스포린 대 면실유의 중량비는 0.02 ～ 0.16인 것을 특징으로 하는 비자극성 안약조성물.
5. 제 1항에 있어서, 각 성분들은 60℃ 내지 80℃로 가열된 상태에서 혼합된 것을 특징으로 하는 비자극성 안약조성물.
6. 제2항에 있어서, 정수 10㎖를 기준으로 할 때 사이클로스포린 A 5mg, 면실유 62.5mg, 폴리솔베이트 80 100mg, 카보머 5mg, 및 글리세린 220mg의 비로 함유하는 것을 특징으로 하는 비자극성 안약 조성물.
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