KR20200064010A - 안정성이 증진된 경구투여용 호장근 추출물을 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법 - Google Patents

안정성이 증진된 경구투여용 호장근 추출물을 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법 Download PDF

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Abstract

본 발명은 안정성이 증진된 경구투여용 호장근 추출물을 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 고형제제는 타정장애, 경도, 마손도 및 붕해 안정성이 우수하며, 시간이 경과하여도 약효를 나타내는 유효성분의 함량이 거의 감소하지 않고, 고형제제의 변형이 없어 초기 상태 그대로 유지되는 효과가 있는 것이다.

Description

안정성이 증진된 경구투여용 호장근 추출물을 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법{Solid formulation for oral administration including Polygonum cuspidatum extract having enhanced stability and preparation method thereof}
본 발명은 안정성이 증진된 경구투여용 호장근 추출물을 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법에 관한 것이다.
눈은 생활에 필요한 대부분의 정보를 받아들이는 중요한 감각기관이다. 눈의 앞 표면은 각막 또는 결막과 그 뒤에 이어진 공막으로 되어 있고, 중간은 홍채와 모양체, 그리고 맥락막으로 구성되며, 안쪽은 망막으로 이루어져 있다, 수정체와 유리체 및 안방수는 굴절 매질에 해당된다. 눈의 기능적 장애 또는 상실은 생활의 질을 떨어뜨리는 큰 요인의 하나가 되며, 노화, 질환 및 시력에 좋지 않은 영향을 줄 수 있는 기타 요인 때문에 눈의 건강을 유지하는 것이 중요해지고 있다.
건성각결막염 또는 눈물관 이상(dyslacrima)으로도 알려져 있는 안구건조증은, 수백만 명이 앓고 있는 통상적인 안과적 장애이다. 안구건조증 환자는 작열감, 건조한 느낌 및 지속적인 자극을 경험할 수 있다. 안구건조증이 중증일 경우, 사람의 시력을 심각하게 손상시켜서, 운전과 같은 활동을 어렵게 할 수 있다. 소그렌병과 같은 특정 질병은 안구건조 증상을 발현시킬 수 있으며, 사람의 연령에 따라, 안구의 눈물샘의 수분이 감소해서, 안구가 건조해지고 충혈되고 가려워지고 이물감이 생길 수 있다.
한편, 호장근(Polygonum cuspidatum)은 우리나라 산야에서 자라는 마디풀과의 다년초 식물로 한국, 일본, 타이완 및 중국 등지에서 분포한다. 호장근은 민간에서 이뇨, 통경제, 진정제로 사용되어 왔으며, 완화, 이뇨, 통경, 화농성 피부염, 요도염, 방광염, 고혈압, 암, 동맥경화 등 여러 질병을 치료하기 위하여 우리나라를 비롯하여 동양권의 전통의학에서 이용되어 왔다.
본 발명의 안구건조증 관련 기술로는 한국등록특허 제1507504호에 안구건조증 및 관련 안과 질환의 치료용 약학 조성물 및 이의 제조방법이 개시되어 있으며, 한국등록특허 제0985279호에 안구건조증 치료를 위한 안약조성물 및 그 제조방법이 개시되어 있으나, 본 발명의 안정성이 증진된 경구투여용 호장근 추출물을 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법에 대해서는 개시된 바 없다.
본 발명은 상기와 같은 요구에 의해 도출된 것으로서, 본 발명은 안정성이 증진된 경구투여용 호장근 추출물을 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법을 제공하고, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 고형제제는 안정성이 증진된 것으로, 타정장애, 경도, 마손도 및 붕해 안정성이 우수하며, 시간이 경과하여도 약효를 나타내는 유효성분의 함량이 거의 감소하지 않고, 고형제제의 변형이 없어 초기 상태 그대로 유지되는 것을 확인함으로써, 본 발명을 완성하였다.
상기 목적을 달성하기 위하여, 본 발명은 호장근 추출물을 유효성분으로 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 경구투여용 고형제제로서,
30~50중량%의 호장근 줄기 추출물; 40~60중량%의 유당; 및 1~10중량%의 카멜로오스칼슘;을 포함하는 안정성이 증진된 경구투여용 고형제제를 제공한다.
또한, 본 발명은 (1) 호장근 추출물, 유당 및 카멜로오스칼슘을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
(2) 상기 단계 (1)에서 제조한 혼합물과 경질무수규산, 스테아르산마그네슘을 혼합하는 단계;
(3) 상기 단계 (2)의 혼합물을 타정하는 단계; 및
(4) 상기 단계 (3)의 타정물을 코팅하는 단계;를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 안정성이 증진된 경구투여용 고형제제를 제조하는 방법을 제공한다.
본 발명은 안정성이 증진된 경구투여용 호장근 추출물을 포함하는 고형제제 및 이의 제조방법에 관한 것으로, 본 발명의 제조방법에 따라 제조된 고형제제는 타정장애, 경도, 마손도 및 붕해 안정성이 우수하며, 시간이 경과하여도 약효를 나타내는 유효성분의 함량이 거의 감소하지 않고, 고형제제의 변형이 없어 초기 상태 그대로 유지되는 효과가 있는 것이다.
도 1은 실시예 1 및 비교예 2의 조성으로 제조한 정제의 안정성을 60℃, 75% 상대습도 조건에서 시험한 결과이다.
본 발명은 호장근 추출물을 유효성분으로 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 안정성이 증진된 경구투여용 고형제제로서,
30~50중량%의 호장근 줄기 추출물; 40~60중량%의 유당; 및 1~10중량%의 카멜로오스칼슘;을 포함하는 안정성이 증진된 경구투여용 고형제제에 관한 것이다.
상기 호장근 줄기 추출물의 용매는 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물인 것이 바람직하지만 이에 한정하지 않는다.
상기 유효성분 이외에 추가로 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함할 수 있으며, 상기 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 포비돈 중에서 선택된 하나 이상인 것이 바람직하지만 이에 한정하지 않고, 상기 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스포비돈 중에서 선택된 하나 이상인 것이 바람직하지만 이에 한정하지 않는다.
상기 활택제는 스테아르산 칼슘 및 스테아린산 마그네슘 중에서 선택된 하나 이상인 것이 바람직하지만 이에 한정하지 않는다.
또한, 본 발명은 (1) 호장근 추출물, 유당 및 카멜로오스칼슘을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계; (2) 상기 단계 (1)에서 제조한 혼합물과 경질무수규산 및 스테아르산마그네슘을 혼합하는 단계; (3) 상기 단계 (2)의 혼합물을 타정하는 단계; 및 (4) 상기 단계 (3)의 타정물을 코팅하는 단계;를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 안정성이 증진된 경구투여용 고형제제를 제조하는 방법에 관한 것이다.
상기 단계 (1)에서의 혼합물은 호장근 추출물, 유당 및 카멜로오스칼슘 이외에, 미결정셀룰로오스 및 포비돈 중 하나 이상을 더 포함할 수 있으나, 이에 한정하지 않는다.
상기 단계 (4)에서 타정물은 바람직하게는 폴리비닐알코올(PVA)을 포함하는 오파드라이(Opadry)인 것이지만 이에 한정하는 것은 아니다.
본 발명에서 사용된 용어 '안구건조증(dry eye syndrome)'은 눈물샘의 염증 및 각막의 탈신경화에 의하여 눈물 분비가 억제되거나 마이봄선의 기능부전(Meibomian gland dysfunction) 또는 눈꺼풀의 기능이상에 따른 비정상적인 눈물 증발 등에 의하여 발생하는 질환일 수 있고, 상기 안구건조증에 의해 눈물이 과다건조되어 각막의 상처로 나타나는 각결막 상피장애일 수 있다.
본 발명에서 사용된 용어 '예방'은 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여로 안구건조증의 증상을 억제 또는 지연시키는 모든 행위를 말한다. 본 발명에서 사용된 용어 '치료'는 본 발명에 따른 약학 조성물의 투여로 상기 안구건조증의 증상이 호전되거나 이롭게 변경되는 모든 행위를 말한다.
이하, 실시예를 이용하여 본 발명을 더욱 상세하게 설명하고자 한다. 이들 실시예는 오로지 본 발명을 보다 구체적으로 설명하기 위한 것으로 본 발명의 범위가 이들에 의해 제한되지 않는다는 것은 당해 기술분야에서 통상의 지식을 가진 자에게 있어 자명한 것이다.
1. 호장근 줄기 추출물의 제조
건조하고 세절한 호장근 줄기에 물을 첨가한 후, 열수 추출하여 호장근 줄기 열수 추출물을 획득하였다. 상기 획득한 호장근 열수 추출물을 여과한 후 감압 상태에서 농축하였다.
2. 본 발명에 따른 안정성이 증진된 경구투여용 고형제제의 제조
본 발명의 30~50중량%의 호장근 줄기 추출물; 40~60중량%의 유당; 및 1~10중량%의 카멜로오스칼슘을 포함하는 안정성이 증진된 경구투여용 고형제제(실시예 1~5)를 제조하였다. 구체적은 혼합 조성은 하기 표 1에 개시하였다.
한편, 본 발명의 실시예 1~5에 대비하여, 하기 표 2에 개시한 바와 같은 혼합 조성으로 비교예 1~7을 제조하였으며, 제조방법은 실시예 1~5과 비교예 1~7 모두 동일하게 하기 단계 (1) 내지 (4)와 같이, 직타법을 이용하여 제조하였다.
(1) 호장근 추출물, 유당, 미결정셀룰로오스, 포비돈, 카멜로오스칼슘을 혼합하는 단계;
(2) 상기 단계 (1)의 혼합물과 경질무수규산, 스테아르산마그네슘을 혼합하는 단계;
(3) 상기 단계 (2)의 혼합물을 타정하는 단계; 및
(4) 상기 단계 (3)의 타정물을 코팅하는 단계.
Figure pat00001
비교예 1~7의 혼합 조성
비교예 1
중량% 		비교예 2
중량% 		비교예 3
중량% 		비교예 4
중량% 		비교예 5
중량% 		비교예 6
중량% 		비교예 7
중량%
호장근 추출물 39.0 39.0 39.0 39.0 39.0 39.0 39.0
유당 20.0 0.0 0.0 0.0 53.6 0.0 0.0
미결정셀룰로오스 27.8 47.8 0.0 0.0 0.0 47.8 47.8
만니톨 0.0 0.0 47.8 0.0 0.0 0.0 0.0
인산칼슘 0.0 0.0 0.0 47.8 0.0 0.0 0.0
포비돈 2.9 2.9 2.9 2.9 2.9 2.9 2.9
카멜로오스칼슘 5.8 5.8 5.8 5.8 0.0 0.0 0.0
크로스포비돈 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 5.8 0.0
크로스카멜로오스
나트륨 		0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 0.0 5.8
경질무수규산 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6 0.6
스테아르산마그네슘 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0 1.0
오파드라이 2.9 2.9 2.9 2.9 2.9 2.9 2.9
총비율% 100 100 100 100 100 100 100
2. 습식과립법을 이용한 정제의 제조
또한, 하기 표 3의 조성으로, 습식과립법[하기 단계 (1) 내지 (7)]을 이용하여 정제를 제조하였다.
(1) 호장근 추출물과 유당 및 카멜로오스칼슘을 혼합하는 단계;
(2) 포비돈과 정제수로 결합액을 제조하는 단계;
(3) 상기 단계 (1)의 혼합물에 상기 단계 (2)의 결합액을 첨가하여 과립화하는 단계;
(4) 상기 단계 (3)의 과립을 건조하고 정립하는 단계;
(5) 상기 단계 (4)의 정립과 경질무수규산 및 스테아르산마그네슘을 혼합하는 단계;
(6) 상기 단계 (5)의 혼합물을 타정하는 단계;
(7) 상기 단계 (6)의 타정물을 코팅하는 단계.
습식과립법으로 정제한 비교예 8의 혼합 조성
비교예 8, 중량%
호장근 추출물 39.0
유당 47.8
포비돈 2.9
카멜로오스칼슘 5.8
경질무수규산 0.6
스테아르산마그네슘 1.0
오파드라이 2.9
총비율 ( % ) 100
<실험예 1>
실시예 1~5 및 비교예 1~8에 대하여 타정장애, 경도, 붕해시험 및 마손도를 평가하였으며, 그 결과를 하기 표 4에 개시하였다.
타정장애는 타정 시에 발생하는 캡핑(capping), 스틱킹(sticking) 및 라미네이팅(laminating)의 타정장애를 육안으로 확인하였다. 타정기는 RIVA, PICCOLA 사의 D-8 모델을 사용하여 타정하였다.
캡핑(capping)은 정제의 상부 또는 하부의 일부 또는 전부가 모자 모양으로 박리되는 현상이다.
라미네이팅(laminating)은 정제가 두 개 또는 그 이상의 명확한 층으로 갈라져 줄무늬가 생기거나 층상으로 박리되는 현상이다.
스틱킹(sticking)은 펀치 표면에 분말이 부착하여 정제 표면에 흠이 생기는 현상으로, 치핑(chipping)과 픽킹(picking)으로 나뉜다. 치핑은 정제에 균열이 가고 타정압이 방출될 때 확장에 의해 정제의 둥근 주변이 파괴된 파편을 동반하는 것이고, 픽킹은 정제의 표면 물질이 펀치에 의해 소실되어 표면에 요철상의 반점이 나타나는 것이다.
경도 측정은 Phamatest 사의 경도 측정기인 PTB, 311E 모델을 사용하여 측정하였다.
마손도 측정은 Fine Scientific Instrument 사의 마손도 측정기인 Friabilator (FAT-10)를 사용하여 25rpm으로 4분 동안 시험한 후 무게의 변화량을 측정하였다.
붕해시험은 Fine Scientific Instrument 사의 붕해시험기인 DIT-200을 사용하여 대한민국 약전 일반시험법 중 붕해시험법에 따라 측정하였다.
타정장애 경도 마손도 붕해
실시예 1 없음 12kp 0.00% 15분
실시예 2 없음 9kp 0.30% 12분
실시예 3 없음 12kp 0.10% 16분
실시예 4 없음 8kp 0.30% 10분
실시예 5 없음 13kp 0.10% 22분
비교예 1 스틱킹 11kp 0.10% 18분
비교예 2 스틱킹 12kp 0.10% 20분
비교예 3 타정불가 - - -
비교예 4 캡핑 6kp 0.40% 16분
비교예 5 없음 13kp 0.10% 69분
비교예 6 없음 11kp 0.20% 49분
비교예 7 없음 11kp 0.20% 50분
비교예 8 없음 13kp 0.00% 21분
비교예 1~4는 타정장애가 발생하거나, 타정이 불가능하였으며, 비교예 5~7은 붕해시간이 본 발명의 실시예 1~5에 비해 2배 이상 지연되었다.
<실험예 2>
HPLC를 이용하여 하기 조건으로 안정성 시험을 위해 폴리다틴(polydatin) 및 루틴(rutin)의 함량 변화를 비교시험하였다. 제형화 전 호장근 추출물에 함유된 폴리다틴 및 루틴의 함량을 100으로 기준하였으며, 실험오차는 1% 내외이다.
- 검출기: 자외선 흡광 광도계(측정파장 330nm)
- 칼럼: 안지름 4.6mm, 길이 150mm의 스테인리스 강관에 5㎛의 옥타데실실릴화한 실리카겔이 충전된 칼럼
- 칼럼온도: 50℃ 부근의 일정한 온도
- 이동상: 이동상 A( 2% 포름산(formic acid)), 이동상 B(아세토니트릴)
HPLC에서 이동상 A 및 B의 유속 및 시간별 변화량 조건
시간(분) 유속(㎖/min) A( % ) B( % )
0 1.0 88 12
35 1.0 70 30
40 1.0 20 80
45 1.0 70 30
50 1.0 88 12
그 결과, 하기 표 6에 개시한 바와 같이 본 발명의 실시예 1~5는 폴리다틴 및 루틴의 함량이 제형화 전에 비해 제형화 후에도 거의 변화가 없으나, 비교예 1~8은 폴리다틴 및 루틴의 함량이 감소한 것을 확인할 수 있었다. 또한, 어떤 부형제를 사용하였는지에 따라 약간씩 함량에 차이가 있다는 것도 확인하였다. 특히, 습식과립법으로 실시한 비교예 8의 경우, 직타법과 비교하여 약 5% 정도 함량이 감소한 것을 확인하였다.
제형화 직후, 폴리다틴 및 루틴의 상대적 초기 함량 비교
폴리다틴의 함량( % ) 루틴의 함량( % )
실시예 1 100.5 99.8
실시예 2 100.1 100.0
실시예 3 99.8 99.3
실시예 4 99.4 99.1
실시예 5 101.2 100.1
비교예 1 99.4 98.7
비교예 2 98.9 98.1
비교예 3 97.5 97.2
비교예 4 97.6 96.9
비교예 5 100.4 99.4
비교예 6 98.4 98.0
비교예 7 98.5 97.4
비교예 8 95.1 95.9
60℃, 75% 상대습도 조건에서 가혹 안정성 시험 결과
폴리다틴 함량(%) 루틴 함량(%)
초기 2주 4주 초기 2주 4주
실시예 1 100.5 100.7 100.1 99.8 99.7 99.8
실시예 2 100.1 100.0 100.1 100.0 100.1 99.8
실시예 3 99.8 99.5 99.6 99.3 99.1 99.2
실시예 4 99.4 99.4 99.4 99.1 98.9 98.8
실시예 5 101.2 101.0 100.7 100.1 100.3 100.0
비교예 2 98.9 95.0 93.2 98.1 96.4 92.5
비교예 3 97.5 94.9 92.7 97.2 94.2 91.4
비교예 4 97.6 93.2 91.2 96.9 94.3 90.8
실시예 1~5는 가혹시험 동안 폴리다틴 및 루틴 함량의 변화가 없었으나, 비교예 2~4는 제형화 직후인 초기 함량이 2~3% 감소하였을 뿐만 아니라, 2주후, 4주후에는 5~10% 정도까지 감소한 것을 확인하였다.
또한, 고온 다습한 환경에서 비교예 2는 정제의 옆부분에서 혼합물이 세어 나왔지만, 실시예 1은 외부 선상의 변형 없이 초기 모습을 유지하고 있는 것을 확인하였다(도 1).

Claims (8)

  1. 호장근 추출물을 유효성분으로 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 안정성이 증진된 경구투여용 고형제제로서,
    30~50중량%의 호장근 줄기 추출물; 40~60중량%의 유당; 및 1~10중량%의 카멜로오스칼슘;을 포함하는 안정성이 증진된 경구투여용 고형제제.
  2. 제1항에 있어서, 상기 호장근 줄기 추출물의 용매는 물, C1~C4의 저급 알코올 또는 이들의 혼합물인 것을 특징으로 하는 안정성이 증진된 경구투여용 고형제제.
  3. 제1항에 있어서, 상기 유효성분 이외에 추가로 결합제, 붕해제 및 활택제로 이루어진 군에서 선택되는 하나 이상을 포함하는 안정성이 증진된 경구투여용 고형제제.
  4. 제3항에 있어서, 상기 결합제는 히드록시프로필 셀룰로오스, 히드록시프로필 메틸셀룰로오스 및 포비돈 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 안정성이 증진된 경구투여용 고형제제.
  5. 제3항에 있어서, 상기 붕해제는 카르복시메틸셀룰로오스 나트륨, 크로스카르멜로스 나트륨, 저치환 히드록시프로필셀룰로오스 및 크로스포비돈 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 안정성이 증진된 경구투여용 고형제제.
  6. 제3항에 있어서, 상기 활택제는 스테아르산칼슘 및 스테아린산 마그네슘 중에서 선택된 하나 이상인 것을 특징으로 하는 안정성이 증진된 경구투여용 고형제제.
  7. (1) 호장근 추출물, 유당 및 카멜로오스칼슘을 포함하는 혼합물을 제조하는 단계;
    (2) 상기 단계 (1)에서 제조한 혼합물과 경질무수규산 및 스테아르산마그네슘을 혼합하는 단계;
    (3) 상기 단계 (2)의 혼합물을 타정하는 단계; 및
    (4) 상기 단계 (3)의 타정물을 코팅하는 단계;를 포함하는 안구건조증의 예방 또는 치료를 위한 안정성이 증진된 경구투여용 고형제제를 제조하는 방법.
  8. 제7항에 있어서, 상기 단계 (1)에서의 혼합물은 호장근 추출물, 유당 및 카멜로오스칼슘 이외에, 미결정셀룰로오스 및 포비돈 중 하나 이상을 더 포함하는 것을 특징으로 하는 안정성이 증진된 경구투여용 고형제제를 제조하는 방법.
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