PL201055B1 - Preparat oftalmiczny zawierający cyklosporynę do stosowania miejscowego i zastosowanie cyklosporyny - Google Patents

Preparat oftalmiczny zawierający cyklosporynę do stosowania miejscowego i zastosowanie cyklosporyny

Info

Publication number
PL201055B1
PL201055B1 PL346926A PL34692601A PL201055B1 PL 201055 B1 PL201055 B1 PL 201055B1 PL 346926 A PL346926 A PL 346926A PL 34692601 A PL34692601 A PL 34692601A PL 201055 B1 PL201055 B1 PL 201055B1
Authority
PL
Poland
Prior art keywords
cyclosporin
formulation
hyaluronic acid
weight
preparation
Prior art date
Application number
PL346926A
Other languages
English (en)
Other versions
PL346926A1 (en
Inventor
Napoli Guido Di
Original Assignee
Medidom Lab
Priority date (The priority date is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the date listed.)
Filing date
Publication date
Application filed by Medidom Lab filed Critical Medidom Lab
Publication of PL346926A1 publication Critical patent/PL346926A1/xx
Publication of PL201055B1 publication Critical patent/PL201055B1/pl

Links

Classifications

    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K38/00—Medicinal preparations containing peptides
    • A61K38/04—Peptides having up to 20 amino acids in a fully defined sequence; Derivatives thereof
    • A61K38/12—Cyclic peptides, e.g. bacitracins; Polymyxins; Gramicidins S, C; Tyrocidins A, B or C
    • A61K38/13—Cyclosporins
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K9/00—Medicinal preparations characterised by special physical form
    • A61K9/0012—Galenical forms characterised by the site of application
    • A61K9/0048—Eye, e.g. artificial tears
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P27/00—Drugs for disorders of the senses
    • A61P27/02—Ophthalmic agents
    • A61P27/04—Artificial tears; Irrigation solutions
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P29/00—Non-central analgesic, antipyretic or antiinflammatory agents, e.g. antirheumatic agents; Non-steroidal antiinflammatory drugs [NSAID]
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61P—SPECIFIC THERAPEUTIC ACTIVITY OF CHEMICAL COMPOUNDS OR MEDICINAL PREPARATIONS
    • A61P37/00—Drugs for immunological or allergic disorders
    • A61P37/02—Immunomodulators
    • A61P37/06—Immunosuppressants, e.g. drugs for graft rejection
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/06—Organic compounds, e.g. natural or synthetic hydrocarbons, polyolefins, mineral oil, petrolatum or ozokerite
    • A61K47/26—Carbohydrates, e.g. sugar alcohols, amino sugars, nucleic acids, mono-, di- or oligo-saccharides; Derivatives thereof, e.g. polysorbates, sorbitan fatty acid esters or glycyrrhizin
    • A—HUMAN NECESSITIES
    • A61—MEDICAL OR VETERINARY SCIENCE; HYGIENE
    • A61K—PREPARATIONS FOR MEDICAL, DENTAL OR TOILETRY PURPOSES
    • A61K47/00—Medicinal preparations characterised by the non-active ingredients used, e.g. carriers or inert additives; Targeting or modifying agents chemically bound to the active ingredient
    • A61K47/30—Macromolecular organic or inorganic compounds, e.g. inorganic polyphosphates
    • A61K47/36—Polysaccharides; Derivatives thereof, e.g. gums, starch, alginate, dextrin, hyaluronic acid, chitosan, inulin, agar or pectin

Landscapes

  • Health & Medical Sciences (AREA)
  • Life Sciences & Earth Sciences (AREA)
  • Pharmacology & Pharmacy (AREA)
  • Veterinary Medicine (AREA)
  • Public Health (AREA)
  • Chemical & Material Sciences (AREA)
  • General Health & Medical Sciences (AREA)
  • Medicinal Chemistry (AREA)
  • Animal Behavior & Ethology (AREA)
  • Engineering & Computer Science (AREA)
  • Bioinformatics & Cheminformatics (AREA)
  • Chemical Kinetics & Catalysis (AREA)
  • Nuclear Medicine, Radiotherapy & Molecular Imaging (AREA)
  • General Chemical & Material Sciences (AREA)
  • Organic Chemistry (AREA)
  • Immunology (AREA)
  • Ophthalmology & Optometry (AREA)
  • Epidemiology (AREA)
  • Proteomics, Peptides & Aminoacids (AREA)
  • Gastroenterology & Hepatology (AREA)
  • Transplantation (AREA)
  • Pain & Pain Management (AREA)
  • Rheumatology (AREA)
  • Medicinal Preparation (AREA)
  • Medicines That Contain Protein Lipid Enzymes And Other Medicines (AREA)
  • Pharmaceuticals Containing Other Organic And Inorganic Compounds (AREA)

Abstract

Przedmiotem wynalazku jest preparat oftalmiczny w postaci wodnego roztworu do stosowania miejscowego, który zawiera cyklosporyn e, kwas hialuronowy lub jedn a z jego soli oraz polisorbat 80 oraz jego zastosowanie. PL PL PL PL

Description

(22) Data zgłoszenia: 06.04.2001 A61P 27/02 (2006.01)
RZECZPOSPOLITA
POLSKA
Urząd Patentowy Rzeczypospolitej Polskiej
(54) Preparat oftalmiczny zawierający cyklosporynę do stosowania miejscowego (54) i zastosowanie cyklosporyny
(30) Pierwszeństwo: 07.04.2000,CH,20000694/00 (73) Uprawniony z patentu: LABORATOIRE MEDIDOM S.A.,Geneva,CH
(43) Zgłoszenie ogłoszono: 08.10.2001 BUP 21/01 (72) Twórca(y) wynalazku: Guido Di Napoli,Collonge-Bellerive,CH
(45) O udzieleniu patentu ogłoszono: 31.03.2009 WUP 03/09 (74) Pełnomocnik: Mitura Jolanta, PATPOL Sp. z o.o.
(57) Przedmiotem wynalazku jest preparat oftalmiczny w postaci wodnego roztworu do stosowania miejscowego, który zawiera cyklosporynę, kwas hialuronowy lub jedną z jego soli oraz polisorbat 80 oraz jego zastosowanie.
PL 201 055 B1
Opis wynalazku
Przedmiotem wynalazku jest preparat oftalmiczny zawierający cyklosporynę do stosowania miejscowego i zastosowanie cyklosporyny.
Cyklosporyny reprezentują klasę niepolarnych cyklicznych oligopeptydów posiadających liczne właściwości farmakologiczne. Są one znane w szczególności ze swej aktywności immunosupresyjnej i przeciwzapalnej, a ponadto zostały opisane jako skutecznie wzmagające lub przywracające wydzielanie łez przez gruczoły łzowe u pacjentów cierpiących na immunozależne suche zapalenie rogówki i spojówki.
Cyklosporyny pochodzenia naturalnego, w większości składające się z cyklosporyny A i w niewielkiej ilości z cyklosporyn B do I, można otrzymać z grzybów Trichoderma polysporum. Podobnie jak dużą ilość ich analogów i izomerów, cyklosporyny można także otrzymywać syntetycznie. Najszerzej badaną i stosowaną w farmacji cyklosporyną jest cyklosporyna A. Aktywność cyklosporyn, a w szczególności cyklosporyny A, wzmagająca lub przywracająca wydzielanie łez przez gruczoły łzowe mogłaby ulec poprawie przy zwiększeniu absorpcji cyklosporyny w gruczołach łzowych. Z powodu bardzo słabej rozpuszczalności cyklosporyn w wodzie (20 do 30 (g/ml dla cyklosporyny A), sporządzenie preparatów oftalmicznych zawierających cyklosporynę rozpuszczoną w środowisku wodnym jest niezwykle trudne. Stanowi to jeden z powodów dla których cyklosporyny, jak wiadomo lipofilowe, stosuje się zazwyczaj w postaci preparatów opartych na olejach.
W dokumencie US-A-4,839,342 opisano kompozycje oftalmiczne do stosowania miejscowego zawierające cyklosporynę, w szczególności cyklosporynę A, oraz nośnik, przeznaczone do zwiększania produkcji łez u pacjentów cierpiących na brak leź w oczach wywołany zaburzeniami gruczołów łzowych. Konkretnie opisane nośniki stanowią olej z oliwek, olej arachidowy, olej rycynowy, polietoksylowany olej rycynowy, oleje mineralne, wazeliny, sulfotlenek dimetylu, alkohol, liposomy, oleje silikonowe lub ich mieszaniny.
W dokumencie FR-A-2,638,089 opisano kompozycję oftalmiczną do stosowania miejscowego zawierającą cyklosporynę jako substancję aktywną oraz olej roślinny, taki jak olej z oliwek, olej arachidowy, olej rycynowy, olej sezamowy i olej z zarodków kukurydzy jako nośnik, jak również wazelinę, do leczenia chorób oraz stanów immunologicznych i zapalnych oka, w szczególności immunozależnego suchego zapalenia rogówki i spojówki (KCS) lub zespołu suchego oka.
Jednakże, oparte na oleju preparaty oftalmiczne do stosowania miejscowego mają niedogodności, takie jak nieprzyjemne odczucia w oku albo też prowadzą do zamazania widzenia. Oleje mogą ponadto nasilać objawy zespołu suchego oka.
Oparte na oleju preparaty oftalmiczne do stosowania miejscowego, zawierające cyklosporynę, są ponadto nietrwałe fizycznie, ponieważ cyklosporyny wykazują tendencję do zmian konformacyjnych i wytrą cania się .
Co więcej, preparaty te mają słabą biodostępność i niską tolerancję, objawiającą się ich podrażnieniem oczu.
W celu zminimalizowania niektórych z powyż szych niedogodno ś ci, takich jak dyskomfort stosowania, oraz zwiększenia biodostępności i tolerancji preparatów, w WO 95/31211 zaproponowano zmniejszenie ilości oleju oraz zdyspergowanie fazy olejowej w wodzie tak, że tworzy ona emulsję, co pozwoliło uzyskać preparaty oftalmiczne do stosowania miejscowego w postaci emulsji opartych na wodzie oraz oleju, zawierające cyklosporynę zmieszaną z zawierającymi triglicerydy długołańcuchowymi kwasami tłuszczowymi, takimi jak olej rycynowy i polisorbat 80. Preparaty te zawierają ponadto emulgator, na przykład Pemulen®.
W celu wyeliminowania problemu wytrącania się cyklosporyny przy jednoczesnym zwiększeniu biodostępności i tolerancji preparatu, w US-A-5,951,971 zaproponowano wodne preparaty do stosowania miejscowego pozbawione oleju i zawierające cyklosporynę w stężeniu 0,01 do 0,75% (wag/obj), wodę oraz surfaktant (mający na celu polepszenie rozpuszczalności cyklosporyny w wodzie) w ilości 0,1 do 3% (wag/obj), wybrany spośród estrów polietoksylowanych kwasów tłuszczowych, eterów polietoksylowanych alkilofenoli, polietoksylowanych eterów alkilowych oraz ich mieszanin. Zgodnie z US-A-5,951,971 stwierdzono, że polisorbat 80, znany także jako Tween 80, jest nieodpowiedni jako surfaktant, ponieważ nie wykazuje wystarczającej skuteczności solubilizowania cyklosporyny w pożądanych stężeniach w wodzie.
Celem obecnego wynalazku jest wyeliminowanie powyższych niedogodności, a zwłaszcza problemu stabilności fizycznej, a przede wszystkim zwiększenie biodostępności preparatu w spojówce, rogówce i gruczole łzowym, jak również tolerancji preparatu, przez dostarczenie zawierającego cyklosporynę wodnego preparatu oftalmicznego do stosowania miejscowego.
PL 201 055 B1
Cel ten osiągnięto po stwierdzeniu przez twórców, że obecność kwasu hialuronowego i polisorbatu 80 w wodnych preparatach oftalmicznych, zawierających cyklosporynę, nieoczekiwanie umożliwia solubilizację cyklosporyny przy zwiększeniu biodostępności preparatu w spojówce, rogówce i gruczole łzowym, jak również tolerancji preparatu po jego podaniu miejscowym do oczu.
Kwas hialuronowy jest mukopolisacharydem pochodzenia naturalnego, szeroko rozpowszechnionym w przyrodzie. W szczególności występuje w wielu tkankach zwierzęcych, takich jak pępowina, płyn maziowy, ciało szkliste, grzebień koguta i różnych tkankach łącznych, takich jak skóra i chrząstka.
Z chemicznego punktu widzenia, kwas hialuronowy jest glikozaminoglikanem zbudowanym z naprzemiennie powtarzających się grup kwasu D-glukuronowego i N-acetylo-D-glukozaminy tworzących łańcuch liniowy o wysokiej masie cząsteczkowej rzędu 13 x 106.
Zastosowania farmaceutyczne kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli, szczególnie hialuronianu sodu, zostały szeroko opisane w literaturze. Ponieważ kwas hialuronowy i jego sole są substancjami nieimmunogennymi oraz mają własności hydrofilowe i lepkoelastyczne, przez wiele lat stosowane były jako substytut płynu ciała szklistego oraz jako medium podtrzymujące w operacjach chirurgicznych oka, jak to opisano na przykład w US-A-4,141,973.
Ujawniono również inne zastosowania kwasu hialuronowego w oftalmologii.
I tak, w EP-A-0,698,388 opisano wodne kompozycje oftalmiczne zawierające sól kwasu hialuronowego o stężeniu 0,05 do 2% jako środek zwiększający lepkość, mające zastosowanie jako sztuczne łzy.
W WO-A-89/017772 opisano oparte na oleju kompozycje oftalmiczne do stosowania miejscowego zawierające cyklosporynę, przeznaczone do wzmagania lub przywracania wydzielania łez przez gruczoły łzowe. Kwas hialuronowy jest wymieniony na liście substancji, które można wprowadzić do preparatu jako środki pomocnicze lub dodatkowe substancje czynne.
Zgodnie z pierwszym aspektem, przedmiotem wynalazku jest wodny preparat oftalmiczny do stosowania miejscowego, zawierający cyklosporynę, kwas hialuronowy lub jedną z jego soli i polisorbat 80.
Zgodnie z drugim aspektem, przedmiotem wynalazku jest zastosowanie cyklosporyny w połączeniu z kwasem hialuronowym lub jedną z jego soli oraz z polisorbatem 80 do wytwarzania wodnej preparatu przeznaczonego do stosowania miejscowego do oka.
Wynalazek dostarcza preparatu oftalmicznego w postaci wodnego roztworu, w którym cyklosporyna solubilizowana jest w postaci micelarnej, który to preparat jest stabilny i charakteryzuje się dobrą biodostępnością w spojówce, rogówce, gruczole łzowym i ciele szklistym oka, jak również znacznie lepszą tolerancją oka niż w przypadku preparatów, w których cyklosporyna jest rozpuszczona w emulsji woda-olej.
Inne korzystne cechy obecnego wynalazku staną się jasne po następującym szczegółowym opisie wynalazku.
W obecnym zgłoszeniu, określenie „cyklosporyna” należy rozumieć jako obejmujące wszystkich indywidualnych członków klasy cyklosporyn lub ich mieszaniny, o ile nie wymieniono konkretnej cyklosporyny.
Należy ponadto zauważyć, że w obecnym zgłoszeniu określenie „kwas hialuronowy” oznacza kwas hialuronowy w postaci kwasowej lub w postaci jednej z jego soli.
Zgodnie z wynalazkiem, preparat według wynalazku zawiera cyklosporynę, kwas hialuronowy lub jedną z jego soli i polisorbat 80.
Preparat według wynalazku korzystnie zawiera 0,02 do 2% wagowych cyklosporyny, 0,01 do 2% wagowych kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli oraz 0,5 do 40% wagowych polisorbatu 80, w przeliczeniu na masę całkowitą preparatu. Cyklosporyny wchodzące w skład preparatu według wynalazku mogą być pochodzenia naturalnego lub syntetycznego.
Zgodnie z korzystną odmianą, cyklosporynę wchodzącą w skład preparatu stanowi cyklosporyna A.
Jedną z cyklosporyn A, która może być stosowana do wytwarzania preparatu według wynalazku stanowi na przykład, dostępna w handlu, cyklosporyna A, wytwarzana przez firmę SIGMA w Szwajcarii.
Kwas hialuronowy wchodzący w skład preparatu może występować w postaci kwasowej lub w postaci jednej z jego soli, takich jak hialuronian metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych, na przykład hialuronianu sodu, hialuronianu potasu, hialuronianu magnezu, hialuronianu wapnia lub innych.
Kwas hialuronowy lub jego sól korzystnie ma, wagowo, średnią masę cząsteczkową nie mniejszą niż 1 000 000, bardziej korzystnie, wagowo, średnią masę cząsteczkową w zakresie od 1 300 000 a 3 000 000. Masa cz ą steczkowa wynosi korzystnie 1 700 000.
Kwas hialuronowy występuje korzystnie w postaci hialuronianu sodu.
Polisorbat 80, znany także pod nazwą Tween 80, stanowi monooleinian polietoksylowanego sorbitanu, stosowany jako surfaktant.
PL 201 055 B1
Polisorbat 80, nadający się do sporządzania preparatu według wynalazku, stanowi na przykład handlowy polisorbat 80, wytwarzany na przykład przez firmę SIGMA.
W szczególnie korzystnej odmianie wynalazku, preparat zawiera 0,2% wagowych cyklosporyny A,
0,1% wagowych kwasu hialuronowego i 5% wagowych polisorbatu 80, w przeliczeniu na masę całkowitą preparatu.
Preparat według wynalazku może ponadto zawierać środki pomocnicze, takie jak sorbitol, stosowany jako środek izoosmotyczny. Sorbitol ma tę zaletę, że jego objętość hydrodynamiczna jest większa niż na przykład NaCl. Inne możliwe środki pomocnicze stanowią mannitol, polialkohole oraz chlorki sodu i potasu.
Aby preparat według wynalazku był fizjologicznie akceptowalny, powinien mieć pH w zakresie od 6,5 do 7,5 i ciśnienie osmotyczne w zakresie od 290 do 310 mOsm/l, korzystnie 300 mOsm/l.
Preparat według wynalazku może być pakowany w postaci pojedynczych dawek.
Preparat według wynalazku do stosowania miejscowego podaje się do oka w postaci kropli i jest on przydatny do wzmagania lub przywracania wydzielania łez przez gruczoł łzowy, a także do stymulowania lub przywracania aktywności gruczołu łzowego, w szczególności u pacjentów cierpiących na zapalenie rogówki i spojówki, zespół suchego oka, zespół Sjogrena, przewlekłe zapalenie spojówek wiosenne oraz w profilaktyce pooperacyjnej w keratoplastyce.
Następujące przykłady są przeznaczone do ilustracji obecnego wynalazku i jego korzystnych cech. W żadnym przypadku nie należy ich rozumieć jako ograniczenia zakresu obecnego wynalazku.
P r z y k ł a d y
Przykłady preparatów zgodnych z obecnym wynalazkiem przedstawiono w tabeli 1.
Preparat Ref. 1 stanowi preparat porównawczy, nie zawierający cyklosporyny.
T a b e l a 1
Preparat Składniki 1 2 3 4 5 Ref. 1
Cyklosporyna A (%) 0,02 0,10 0,20 0,50 2,00 -
Hialuronian sodu (%) 0,05 0,10 0,10 0,10 0,20 0,10
Tween 80 (%) 0,05 2,50 5,00 10,0 20,00 5,00
Na2HPO4 · 12H2O 0,08 0,08 0,08 0,10 0,15 0,08
Sorbitol (%) 5,46 5,35 5,16 4,70 3,76 5,25
Woda oczyszczona dodana do 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml 100 ml
PH 7,0-7,4 7,0-7,4 7,0-7,4 7,0-7,4 7,3-7,4 7,0-7,4
mOsm/l 295-305 295-305 295-305 295-305 295-305 295-305
Preparaty od 1 do 5 oraz Ref. 1 poddano testom mającym na celu określenie tolerancji oka, a preparaty od 1 do 5 poddano badaniom stabilności.
Tolerancja oka dla preparatów 1 do 5 oraz Ref. 1
Oceny miejscowej tolerancji oka dla preparatów 1 do 5 oraz Ref. 1 dokonano na królikach albinosach rasy nowozelandzkiej (po sześć w każdej grupie, trzy samce i trzy samice), którym zakrapiano 12 razy po 0,1 ml każdego z badanych preparatów w odstępach 30 minutowych do worka spojówkowego prawego oka.
Stan tkanek oka określano zgodnie z testem Draize'a (S.C.Gad i C.P.Chengelis, „Ocular Irritation Test”, w Acute Toxicology Testing, Telford Press, Caldewell NJ USA, str. 51-80). Test przeprowadzano po 30 minutach od ostatniego zakropienia. Odczyty dokonywane były przez dwu obserwatorów całkowicie nieświadomych stosowanej terapii, którzy przyznawali arbitralne punkty określające stan spojówki (powiekowej i opuszkowej), rogówki i tęczówki.
Leczone oko poddawano także testowi z fluoresceiną zgodnie z następującą procedurą. Po czterdziestu minutach od ostatniego zakropienia testowanego preparatu, oraz po wykonaniu testu Draize'a, roztwór zawierający 2% fluoresceiny w soli fizjologicznej zakrapiano do badanego oka, które miało być, nadmiar fluoresceiny usuwano przemywając oko jałowym roztworem soli fizjologicznej. Tkanki oka obserwowano uważnie w celu określenia ilości zaabsorbowanej fluoresceiny. W badaniu tym, w któPL 201 055 B1 rym stosowano lampę szczelinową, wykazano, że wszystkie preparaty są dobrze tolerowane, zarówno preparaty 1 do 5 zawierające cyklosporynę A jak i preparat Ref. 1 nie zawierający cyklosporyny A.
W teście Draize'a zarówno rogówka jak tęczówka zachowywały się normalnie. Spojówka okazała się normalna, bez obrzęku i wydzieliny, jedynie w każdej z trzech grup królików otrzymujących preparaty 3, 4 i 5, zawierające odpowiednio 0,20, 0,5 i 2% cyklosporyny A, w dwu z sześciu traktowanych oczu obserwowano przekrwienie naczyń w regionie centralnym, co zgodnie z oceną testu odpowiada nawet lepszej tolerancji.
W teście fluoresceinowym nie obserwowano różnic pomiędzy poszczególnymi preparatami; w żadnym z oczu nie nastąpiła absorpcja fluoresceiny.
Stabilność preparatów od 1 do 5 według wynalazku
Stwierdzono, że wszystkie preparaty są stabilne w temperaturze pokojowej, a w okresie 12 miesięcy od sporządzenia w żadnym z preparatów 1 do 5 nie nastąpiło wytrącenie cyklosporyny A.
Preparat 3 według wynalazku porównywano następnie z emulsją typu olej-woda pod kątem biodostępności cyklosporyny A w tkance oka i tolerancji oka.
Porównanie preparatu 3 według wynalazku i emulsji typu olej-woda
Preparat 3 według wynalazku porównywano z emulsją typu woda-olej pod nazwą CYCLOIL, która stanowi preparat według zgłoszenia patentowego WO-A-95/31211, pod kątem tolerancji oka i biodostępności cyklosporyny A w tkankach oka.
Składy tych dwu preparatów zebrano w tabeli 2.
T a b e l a 2
Preparat Składniki 3 CYCLOIL
Cyklosporyna A (%) 0,20 0,20
Hialuronian sodu (%) 0,10 -
Olej rycynowy (%) - 1,25
Tween 80 (%) 5,00 1,00
Glicerol (%) - 2,00
Pemulen® TR-2 (%) - 0,05
Na2HPO4 · I2H2O (%) 0,08 -
Sorbitol (%) 5,16 -
Woda oczyszczona dodana do 100 ml 100 ml
pH 7,0-7,4 7,0-7,4
MOsm/l 295-305 290-310
Biodostępność oczna
W eksperymencie tym oznaczano stężenia cyklosporyny A w spojówce, rogówce, cieczy wodnistej oka i gruczole łzowym po podaniu miejscowym dwu preparatów, a mianowicie preparatu 3 według wynalazku i CYCLOIL.
Testy prowadzono na królikach albinosach, samcach, rasy nowozelandzkiej. Króliki podzielono na dwie grupy po 15 królików i podawano do obu oczu dwa preparaty po 50 μl na każde oko. Spojówkę, rogówkę, ciecz wodnistą oka i gruczoł łzowy pobierano po 1, 3, 6, 12 i 24 godzinach od zakropienia, za każdym razem od trzech królików z dwu grup po uprzednim uśmierceniu zwierząt. Oczy wyłuszczano i przemywano solą fizjologiczną przed pobraniem cieczy wodnistej (około 400 μΓ), rogówki (około 120 mg), spojówki (około 120 mg) i gruczołu łzowego (około 800 mg).
Oznaczeń ilościowych cyklosporyny A dokonywano metodą HPLC w fazach odwróconych z elucją izokratyczną i detekcją metodą spektroskopii UV. Jako chromatograf stosowano urządzenie Varian, przy następujących warunkach chromatograficznych:
- kolumna: C18,60 x 4,6 mm, 3 μm (Alltech)
- faza ruchoma: acetonitryl/izopropanol/H2O (66/2/32)
- szybkość przepływu: 0,7 ml/min
PL 201 055 B1
- temperatura kolumny: 72°C
- detekcja: UV 205 nm (0,1-0,002 AUFS)
- objętość wtrysku: 25-50 μΐ
- czas retencji: 9,1 min.
Próbki do chromatografii przygotowywano w sposób następujący.
Ciecz wodnista oka
Do 300 ul cieczy wodnistej oka dodawano 150 ml acetonitrylu i tak otrzymany roztwór wodny mieszano w wirówce przez około 1 minutę, następnie odwirowywano przez 3 minuty przy 3000 g. Supernatant przenoszono do butelki, dodawano 15 mg ZnSO4 i 15 ml CdSO4, mieszano w wirówce przez 1 minutę i odwirowywano przez 2 minuty przy 2000 g. Fazę organiczną przesączano przez sączek 45 um i objętości 50 do 75 ul wstrzykiwano na kolumnę.
Rogówka, spojówka i gruczoł łzowy
Tkankę dokładnie ważono, homogenizowano na zimno z metanolem (około 10 ml), odwirowywano przy 3000 g przez 15 minut, pobierano supernatant wraz z metanolem (około 1 ml) i suszono pod próżnią w temp. około 40°C, pozostałość pobierano z acetonitrylem (150 ml), traktowano bezwodnym (NH4)2SO4, mieszano w wirówce przez 1 minutę i odwirowywano przez 2 minuty przy 2000 g. Fazę organiczną sączono przez filtr 0,045 ul i próbki 50 do 75 ul wstrzykiwano na kolumnę.
Metody analityczne
Stężenia cyklosporyny A w spojówce, rogówce, gruczole łzowym i cieczy wodnistej oka królików przedstawiono w tabelach 3 do 6 .
Stężenia cyklosporyny A w spojówce
Tabela 3 przedstawia stężenia (ng/g) spojówce królików, traktowanych preparatem oraz preparatem CYCLOIL, po 1, 3, 6, 12 i 24 godzinach od wkroplenia 50 ul do worka spojówkowego obu oczu.
T a b e l a 3
Preparat 3 (wynalazek) CYCLOIL (porównanie)
Stężenie po 1 godzinie od zakropienia (ng/g) 1170±170 820±155
Stężenie po 3 godzinach od zakropienia (ng/g) 900±215 713±187
Stężenie po 6 godzinach od zakropienia (ng/g) 616±102 370±78
Stężenie po 12 godzinach od zakropienia (ng/g) 502±95 250±70
Stężenie po 24 godzinach od zakropienia (ng/g) 198±40 75±25
AUC0.24 (ng g-1 h-1) 12483±234 7378±1891
Cmax (ng/g) 1170±170 820±155
Tmax (godz.) 1 1
Na podstawie tabeli 3 można stwierdzić, że preparat 3 według wynalazku zapewnia lepszą biodostępność cyklosporyny w spojówce niż preparat CYCLOIL we wszystkich punktach czasowych, w których pobierano próbki.
Stężenie maksymalne stwierdzono po pierwszej godzinie, jakkolwiek należy przypuszczać, że najwyższe absolutne stężenia cyklosporyny w spojówce powinny być oznaczane bezpośrednio po zakropieniu.
Wodny preparat 3 według wynalazku zapewnia zawsze wyższe stężenia cyklosporyny A we wszystkich próbkach niż w odpowiednich próbkach emulsji woda-olej CYCLOIL.
AUC (pola powierzchni pod krzywą) wynoszą 12483±234 ng g-1 h-1 dla preparatu 3 według wynalazku i 7378±1891 ng g-1 h-1 dla emulsji woda-olej CYCLOIL.
Takie same rezultaty uzyskano w rogówce.
PL 201 055 B1
Stężenia cyklosporyny A w rogówce
W tabeli 4 przedstawiono stężenia cyklosporyny A (ng/g) w rogówce królików traktowanych preparatem 3 według wynalazku oraz preparatem woda-olej CYCLOIL po 1, 3, 6, 12 i 24 godzinach od zakropienia 50 μΐ do worka spojówkowego obu oczu.
T a b e l a 4
Preparat 3 (wynalazek) CYCLOIL (porównanie)
Stężenie po 1 godzinie od zakropienia (ng/g) 2995±750 2070±1115
Stężenie po 3 godzinach od zakropienia (ng/g) 3350±920 1991±630
Stężenie po 6 godzinach od zakropienia (ng/g) 2520±870 2420±870
Stężenie po 12 godzinach od zakropienia (ng/g) 2228±490 1825±690
Stężenie po 24 godzinach od zakropienia (ng/g) 1590±220 450±190
AUC0.24 (ng g-1 h-1) 53800±13070 38097±1397
Cmax (ng/g) 3350±920 2420±870
Tmax (godz.) 3 6
Z tabeli 4 wynika, że maksymalne stężenie leku uzyskuje się po trzech godzinach dla preparatu 3 według wynalazku (3350±920 ng/g) i po sześciu godzinach dla preparatu CYCLOIL (2420±870 ng/g).
Wodny preparat 3 według wynalazku zapewnia wyższe stężenia cyklosporyny A we wszystkich próbkach niż emulsja woda-olej CYCLOIL.
Stężenia cyklosporyny A w gruczole łzowym
W tabeli 5 przedstawiono stężenia cyklosporyny A (ng/g) w gruczole łzowym królików traktowanych preparatem 3 według wynalazku i emulsją woda-olej CYCLOIL po 1, 3, 6, 12 i 24 godzinach od zakropienia 50 μl do worka spojówkowego obu oczu.
T a b e l a 5
Preparat 3 (wynalazek) CYCLOIL (porównanie)
Stężenie po 1 godzinie od zakropienia (ng/g) 88±29 22±10
Stężenie po 3 godzinach od zakropienia (ng/g) 149±45 42±16
Stężenie po 6 godzinach od zakropienia (ng/g) 135±33 53±18
Stężenie po 12 godzinach od zakropienia (ng/g) 54±22 21 ±10
Stężenie po 24 godzinach od zakropienia (ng/g) 38±19 17±10
AUC0.24 (ng g-1 h-1) 1826±616 668±286
Cmax (ng/g) 149±45 53±18
Tmax (godz.) 3 6
Wodny preparat 3 według wynalazku zapewnia maksymalne stężenie cyklosporyny A po trzech godzinach (149±45 ng/g), podczas gdy CYCLOIL daje maksymalne stężenie cyklosporyny 53±16 ng/g po sześciu godzinach.
PL 201 055 B1
Zgodnie z oczekiwaniami stężenia cyklosporyny w gruczole łzowym, przedstawione w tabeli 5, są wyraźnie niższe niż uzyskane w spojówce i rogówce, ale w dalszym ciągu przekraczają granice czułości metody oznaczania (15 ng/g).
Jak z powyższego wynika, biodostępność preparatu 3 według wynalazku jest znacznie wyższa niż preparatu CYCLOIL, a ponadto cyklosporyna A jest obecna w dalszym ciągu 24 godziny od zakropienia, oczywiście w niższych stężeniach, ale w dalszym ciągu mierzalnych. Stosunek AUCAN-023/-AUCCYCLOIL, który reprezentuje stosunek biodostępności, ma wartość około 3.
Stężenia cyklosporyny A w cieczy wodnistej oka
W tabeli 6 przedstawiono stężenia cyklosporyny A (ng/g) w cieczy wodnistej oka królików otrzymujących preparat 3 według wynalazku oraz emulsję woda-olej CYCLOIL po 1, 3, 6, 12 i 24 godzinach od zakropienia 50 μΐ do worka spojówkowego obu oczu.
T a b e l a 6
Preparat 3 (wynalazek) CYCLOIL (porównanie)
Stężenie po 1 godzinie od zakropienia (ng/g) 40±12 12±13
Stężenie po 3 godzinach od zakropienia (ng/g) 41 ±14 18±7
Stężenie po 6 godzinach od zakropienia (ng/g) 31±8 22±11
Stężenie po 12 godzinach od zakropienia (ng/g) 21±9 16±4
Stężenie po 24 godzinach od zakropienia (ng/g) 16±5 14±2
AUC0.24 (ng g-1 h-1) 641±14 390±119
Cmax (ng/g) 41±14 22±11
Tmax (godz.) 3 6
Stężenie maksymalne cyklosporyny zakropionej w postaci wodnego preparatu (preparat 3 według wynalazku) ujawniło się po trzeciej godzinie (44±14 ng/ml), podczas gdy w przypadku emulsji wodno-olejowych CYCLOIL, stężenie maksymalne ujawniło się po sześciu godzinach (22±11 ng/ml).
Stężenia cyklosporyny A w cieczy wodnistej oka królików po zakropieniu 50 μl obydwu testowanych preparatów okazały się stosunkowo niskie w porównaniu z dwoma tkankami stanowiącymi powierzchnię oka (rogówka i spojówka). Zarówno w przypadku cieczy wodnistej jak i pozostałych tkanek oka, biodostępność cyklosporyny podawanej w postaci preparatu wodnego była wyższa niż przy zakrapianiu preparatu w postaci emulsji woda-olej.
Ocena tolerancji
Ocenę tolerancji dla preparatu 3 według wynalazku oraz preparatu CYCLOIL przeprowadzono za pomocą testu Draize'a, modyfikowanego w sposób opisany uprzednio.
Dwu grupom królików albinosów rasy nowozelandzkiej, po trzy samce i trzy samice każda, zakrapiano do oczu 12 razy po 0,1 ml obu badanych preparatów w odstępach 30 minutowych przez 6 godzin.
Test Draize'a na określenie tolerancji wykonywano po 30 minutach od ostatniego zakropienia. Po przeprowadzeniu testu, po 40 minutach od każdego zakropienia, wykonywano test fluoresceinowy. Rezultaty tych dwu testów przedstawiono w tabelach 7 i 8.
W tabeli 7 przedstawiono stopień zaczerwienienia spojówki królików, otrzymujących preparat 3 według wynalazku oraz CYCLOIL, zakrapiane do prawego oka, zgodnie z testem Draize'a. Zaczerwienienie oceniano w skali arbitralnej. Postępowanie powtarzano 12 razy z 30 minutowymi przerwami. Oceny dokonywano po 30 minutach od zakropienia.
PL 201 055 B1
T a b e l a 7
Królik nr Płeć Preparat Stopień zaczerwienienia spojówki
1 M 3 0
2 M 3 1
3 M 3 1
4 F 3 0
5 F 3 0
6 F 3 0
Średnia - - 0,33±0,52
Częstość - - 2/6
7 M CYCLOIL 1
8 M CYCLOIL 1
9 M CYCLOIL 2
10 F CYCLOIL 1
11 F CYCLOIL 1
12 F CYCLOIL 0
Średnia - - 1,0010,63
Częstość - - 5/6
Jak widać, preparat 3 według wynalazku powodował zaczerwienienie jedynie w dwu na sześć przypadków, z pewnym przekrwieniem w rejonie centralnym, podczas gdy w przypadku opartego na oleju preparatu CYCLOIL zaczerwienienie wystąpiło w pięciu na sześć przypadków. W przypadku preparatu CYCLOIL stopień zaczerwienienia był słaby u czterech królików, ale po godzinie od ostatniego zakropienia u jednego z królików wystąpiło rozszerzające się przekrwienie koloru purpurowoczerwonego, przy czym poszczególne naczynia krwionośne były trudne do rozróżnienia.
U żadnego z królików nie zaobserwowano obrzęku ani silniejszej niż zwykle wydzieliny spojówek.
W tabeli 8 przedstawiono stopień przekrwienia tęczówki królików otrzymują cych preparat 3 według wynalazku oraz CYCLOIL, zakrapiane do prawego oka. Przekrwienie tęczówki określano w skali arbitralnej. Postępowanie powtarzano 12 razy z 30 minutowymi przerwami. Oceny dokonywano po 30 minutach od ostatniego zakropienia.
T a b e l a 8
Królik nr Płeć Preparat Stopień przekrwienia tęczówki
1 2 3 4
1 M 3 0
2 M 3 0
3 M 3 1
4 F 3 0
5 F 3 0
6 F 3 0
Średnia - - 0,17±0,41
Częstość - - 1/6
7 M CYCLOIL 0
PL 201 055 B1
c.d. tabeli 8
1 2 3 4
8 M CYCLOIL 1
9 M CYCLOIL 1
10 F CYCLOIL 0
11 F CYCLOIL 1
12 F CYCLOIL 0
Średnia - - 0,50±0,55
Częstość - - 3/6
Tylko u jednego królika z grupy otrzymującej preparat 3 według wynalazku wystąpiło bardzo lekkie przekrwienie w naczyniach drugorzędnych tęczówki, ale nie w naczyniach trzeciorzędnych.
Częstość występowania lekkiego typu przekrwienia w grupie otrzymującej preparat CYCLOIL wynosiła trzy na sześć.
W tabeli 9 przedstawiono stopień zmę tnienia rogówki królików otrzymuj ą cych preparat 3 wedł ug wynalazku oraz preparat CYCLOIL, zakrapiane do prawego oka. Zmętnienie określano w skali arbitralnej. Postępowanie powtarzano 12 razy z 30 minutowymi przerwami. Oceny dokonywano po 30 minutach od ostatniego zakropienia.
T a b e l a 9
Królik nr Płeć Preparat Stopień zmętnienia rogówki
1 M 3 0
2 M 3 0
3 M 3 0
4 F 3 0
5 F 3 0
6 F 3 0
Średnia - - 0
Częstość - - 0/6
7 M CYCLOIL 0
8 M CYCLOIL 0
9 M CYCLOIL 1
10 F CYCLOIL 0
11 F CYCLOIL 0
12 F CYCLOIL 0
Średnia - - 0,1710,41
Częstość - - 1/6
Tylko u jednego królika z grupy otrzymującej CYCLOIL obserwowano obszar rozmytego zmętnienia rogówki, pomimo którego tęczówka zachowała dobrą widzialność.
W tabeli 10 przedstawiono stopień absorpcji fluoresceiny przez nabłonek rogówki królików otrzymujących preparat 3 według wynalazku oraz preparat CYCLOIL, zakrapiane do prawego oka. Absorpcję określano w skali arbitralnej. Postępowanie powtarzano 12 razy w odstępach 30 minutowych. Oceny dokonywano po 40 minutach od ostatniego zakropienia.
PL 201 055 B1
T a b e l a 10
Królik nr Płeć Preparat Stopień absorpcji fluoresceiny
1 M 3 0
2 M 3 1
3 M 3 0
4 F 3 0
5 F 3 1
6 F 3 0
Średnia - - 0,33±0,52
Częstość - - 2/6
7 M CYCLOIL 0
8 M CYCLOIL 1
9 M CYCLOIL 2
10 F CYCLOIL 1
11 F CYCLOIL 0
12 F CYCLOIL 0
Średnia - - 0,67±0,82
Częstość - - 3/6
Jak widać, preparat 3 według wynalazku wykazuje lepszą tolerancję również w teście fluoresceinowym. Fluoresceina uległa silnej absorpcji w trzech rogówkach z grupy otrzymującej preparat CYCLOIL, przy czym w jednym przypadku, królika nr 9, obserwowano podwyższony poziom fluorescencji, niemniej jednak struktury wszystkich tkanek ciągle można było rozróżnić, chociaż przy zaniku szczegółów, w przypadku zastosowania właściwego oświetlenia.
Jedynie u dwu królików, spośród otrzymujących preparat 3 według wynalazku, stwierdzono nieliczne, niewielkie fluoryzujące plamki, ale bez zabarwienia dookoła zewnętrznego obwodu źrenicy.
Powyższe rezultaty wyraźnie wskazują, że wodne preparaty według wynalazku są nie tylko lepiej tolerowane, ale także wykazują wyższą biodostępność niż emulsje olej-woda na bazie oleju rycynowego, Tween 80 (polisorbatu 80), glicerolu i Pemulen® TR-2 (CYCLOIL).

Claims (21)

  1. Zastrzeżenia patentowe
    1. Preparat oftalmiczny w postaci wodnego roztworu do stosowania miejscowego, znamienny tym, że zawiera cyklosporynę, kwas hialuronowy lub jedną z jego soli oraz polisorbat 80.
  2. 2. Preparat według zastrz. 1, znamienny tym, że zawiera 0,02 do 2% wagowych cyklosporyny, 0,01 do 2% wagowych kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli i 0,5 do 40% wagowych polisorbatu 80, w przeliczeniu na masę całkowitą preparatu.
  3. 3. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że cyklosporynę stanowi cyklosporyna A.
  4. 4. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że kwas hialuronowy lub jedna z jego soli ma wagowo średnią masę cząsteczkową nie mniejszą niż 1 300 000.
  5. 5. Preparat według zastrz. 4, znamienny tym, że kwas hialuronowy lub jedna z jego soli ma wagowo średnią masę cząsteczkową zawartą w granicach od 1 300 000 do 3 000 000.
  6. 6. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że kwas hialuronowy występuje w postaci hialuronianu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.
  7. 7. Preparat według zastrz. 6, znamienny tym, że kwas hialuronowy występuje w postaci hialuronianu sodu.
    PL 201 055 B1
  8. 8. Preparat według zastrz. 2 albo 5, albo 7, znamienny tym, że zawiera 0,2% wagowych cyklosporyny A, 0,1% wagowych kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli i 5% polisorbatu 80, w przeliczeniu na masę całkowitą preparatu.
  9. 9. Preparat według zastrz. 1 albo 2, znamienny tym, że dodatkowo zawiera środki pomocnicze.
  10. 10. Zastosowanie cyklosporyny w połączeniu z kwasem hialuronowym lub jedną z jego soli i z polisorbatem 80 do wytwarzania preparatu w postaci wodnego roztworu przeznaczonego do oftalmicznego stosowania miejscowego.
  11. 11. Zastosowanie według zastrz. 10, w którym preparat zawiera 0,02% wagowych do 2% wagowych cyklosporyny, 0,01 do 2% wagowych kwasu hialuronowego lub jednej z jego soli i 0,5 do 40% wagowych polisorbatu 80, w przeliczeniu na masę całkowitą preparatu.
  12. 12. Zastosowanie według zastrz. 10 albo 11, znamienne tym, że cyklosporynę stanowi cyklosporyna A.
  13. 13. Zastosowanie według zastrz. 10 albo 11, znamienne tym, że kwas hialuronowy lub jego sól ma wagowo średnią masę cząsteczkową nie niższą niż 1 300 000.
  14. 14. Zastosowanie według zastrz. 13, znamienne tym, że kwas hialuronowy lub jego sól ma wagowo średnią masę cząsteczkową zawartą w granicach od 1 300 000 do 3 000 000.
  15. 15. Zastosowanie według zastrz. 10 albo 11, znamienne tym, że kwas hialuronowy występuje w postaci hialuronianu metalu alkalicznego lub metalu ziem alkalicznych.
  16. 16. Zastosowanie według zastrz. 15, znamienne tym, że kwas hialuronowy występuje w postaci hialuronianu sodu.
  17. 17. Zastosowanie według zastrz. 10 albo 11, znamienne tym, że preparat przeznaczony jest do leczenia suchego zapalenia rogówki i spojówki (KCS).
  18. 18. Zastosowanie według zastrz. 10 albo 11, znamienne tym, że preparat przeznaczony jest do leczenia zespołu Sjogrena.
  19. 19. Zastosowanie według zastrz. 10 albo 11, znamienne tym, że preparat przeznaczony jest do leczenia zespołu suchego oka.
  20. 20. Zastosowanie według 10 albo 11, znamienne tym, że preparat przeznaczony jest do leczenia przewlekłego zapalenia spojówek wiosennego.
  21. 21. Zastosowanie według zastrz. 10 albo 11, znamienne tym, że preparat przeznaczony jest do zastosowania w profilaktyce pooperacyjnej w keratoplastyce.
    Departament Wydawnictw UP RP
PL346926A 2000-04-07 2001-04-06 Preparat oftalmiczny zawierający cyklosporynę do stosowania miejscowego i zastosowanie cyklosporyny PL201055B1 (pl)

Applications Claiming Priority (1)

Application Number Priority Date Filing Date Title
CH6942000 2000-04-07

Publications (2)

Publication Number Publication Date
PL346926A1 PL346926A1 (en) 2001-10-08
PL201055B1 true PL201055B1 (pl) 2009-03-31

Family

ID=4529494

Family Applications (1)

Application Number Title Priority Date Filing Date
PL346926A PL201055B1 (pl) 2000-04-07 2001-04-06 Preparat oftalmiczny zawierający cyklosporynę do stosowania miejscowego i zastosowanie cyklosporyny

Country Status (19)

Country Link
US (2) US6677304B2 (pl)
EP (1) EP1142566B1 (pl)
JP (1) JP2001316284A (pl)
CN (1) CN1185009C (pl)
AR (1) AR028291A1 (pl)
AT (1) ATE250924T1 (pl)
AU (1) AU778858B2 (pl)
BR (1) BR0101332A (pl)
CA (1) CA2342133C (pl)
CZ (1) CZ294385B6 (pl)
DE (1) DE60100866T2 (pl)
DK (1) DK1142566T3 (pl)
ES (1) ES2206363T3 (pl)
IL (1) IL142268A (pl)
PL (1) PL201055B1 (pl)
PT (1) PT1142566E (pl)
SK (1) SK285220B6 (pl)
TR (1) TR200302105T4 (pl)
ZA (1) ZA200102769B (pl)

Families Citing this family (86)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
JP2004529934A (ja) * 2001-05-01 2004-09-30 アンジオテック ファーマシューティカルズ，インコーポレイテッド 抗微小管剤およびポリペプチドまたはポリサッカリドを含む組成物、ならびに炎症状態を処置するための医薬品の調製のためのそれらの組成物の使用
US20030157161A1 (en) * 2001-05-01 2003-08-21 Angiotech Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treating inflammatory conditions utilizing protein or polysaccharide containing anti-microtubule agents
US7354574B2 (en) 2002-11-07 2008-04-08 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
US7326256B2 (en) 2002-12-06 2008-02-05 L'ORéAL S.A. Composition for the oxidation dyeing of keratin fibers, comprising at least one non-oxyalkenylated fatty alcohol, at least one oxidation dye, at least one associative polymer, and at least one amide of an alkanolamine and a C14-C30 fatty acid
FR2848106B1 (fr) * 2002-12-06 2006-11-17 Oreal Composition de teinture pour fibres keratiniques comprenant un alcool gras non oxyalkylene, un colorant d'oxydation, un polymere associatif et un amide d'une alcanolamine et d'un acide gras en c14-c30.
JP2004262777A (ja) * 2003-02-27 2004-09-24 Shiseido Co Ltd アセチル化ヒアルロン酸含有眼用医薬組成物
US20050196370A1 (en) * 2003-03-18 2005-09-08 Zhi-Jian Yu Stable ophthalmic oil-in-water emulsions with sodium hyaluronate for alleviating dry eye
WO2004096261A1 (es) * 2003-05-02 2004-11-11 Arturo Jimenez Bayardo Metodo para preparar una solucion acuosa de ciclosporina-a y solucion acuosa resultante
US7947295B2 (en) * 2003-06-13 2011-05-24 Alcon, Inc. Ophthalmic compositions containing a synergistic combination of two polymers
US7083802B2 (en) 2003-07-31 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Treatment of ocular disease
KR20060085246A (ko) 2003-09-18 2006-07-26 마커사이트, 인코포레이티드 경공막 전달
US7083803B2 (en) 2003-09-19 2006-08-01 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
US7087237B2 (en) 2003-09-19 2006-08-08 Advanced Ocular Systems Limited Ocular solutions
DE602005011928D1 (de) * 2004-01-20 2009-02-05 Allergan Inc Zusammensetzungen für die lokalisierte therapie des auges, vorzugsweise enthaltend triamcinolon-acetonid und hyaluronsäure
US7135455B2 (en) * 2004-11-15 2006-11-14 Allergan, Inc Methods for the therapeutic use of cyclosporine components
WO2006067608A1 (en) * 2004-12-22 2006-06-29 Laboratoire Medidom S.A. Aqueous formulations based on sodium hyaluronate for parenteral use
US8663639B2 (en) 2005-02-09 2014-03-04 Santen Pharmaceutical Co., Ltd. Formulations for treating ocular diseases and conditions
DK1848431T3 (en) 2005-02-09 2016-04-18 Santen Pharmaceutical Co Ltd LIQUID FORMULATIONS FOR TREATMENT OF DISEASES OR CONDITIONS
CN100478025C (zh) * 2005-03-25 2009-04-15 中国科学院上海药物研究所 一种环孢菌素a眼用微乳制剂及其制备方法
AU2006265248B2 (en) * 2005-07-01 2011-12-15 Sigma-Tau Industrie Farmaceutiche Riunite S.P.A. Use of L-carnitine or of alkanoyl L-carnitines for the preparation of a physiological supplement or medicament for ophthalmic use in the form of eye-drops
US20070014760A1 (en) * 2005-07-18 2007-01-18 Peyman Gholam A Enhanced recovery following ocular surgery
EP1904056B1 (en) 2005-07-18 2009-04-29 Minu, L.L.C. Use of a macrolide to restore corneal sensation
US7501393B2 (en) 2005-07-27 2009-03-10 Allergan, Inc. Pharmaceutical compositions comprising cyclosporins
US20080306022A1 (en) * 2005-10-12 2008-12-11 Kenji Miyamoto Agent for Applying to Mucosa and Method for the Production Thereof
US9839667B2 (en) 2005-10-14 2017-12-12 Allergan, Inc. Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
US7745400B2 (en) * 2005-10-14 2010-06-29 Gregg Feinerman Prevention and treatment of ocular side effects with a cyclosporin
JP2009514969A (ja) * 2005-11-09 2009-04-09 コンビナトアールエックス インコーポレーティッド 医学的状態を治療するための方法、組成物、およびキット
SG10202003901UA (en) 2005-12-13 2020-05-28 Incyte Holdings Corp Heteroaryl substituted pyrrolo[2,3-b]pyridines and pyrrolo[2,3-b]pyrimidines as janus kinase inhibitors
KR20140093764A (ko) 2006-02-09 2014-07-28 산텐 세이야꾸 가부시키가이샤 안정한 제제와 그 제조 및 사용 방법
US7655625B2 (en) 2006-02-13 2010-02-02 Allergan, Inc. Methods of treating blepharospasm using cyclosporine components
US20070212420A1 (en) * 2006-03-10 2007-09-13 Bausch & Lomb Incorporated Pharmaceutical formulations comprising polyanionic materials and zinc-based preservatives
ES2563288T3 (es) 2006-03-23 2016-03-14 Santen Pharmaceutical Co., Ltd Rapamicina en dosis bajas para el tratamiento de enfermedades relacionadas con la permeabilidad vascular
EP2043628A4 (en) * 2006-06-27 2009-11-25 Riolan Technologies Inc ULTRAVIOLET ABSORBENT OPHTHALMIC COMPOSITIONS
US9561178B2 (en) * 2006-07-25 2017-02-07 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
AU2016203191B2 (en) * 2006-07-25 2018-03-01 Allergan, Inc. Cyclosporin compositions
WO2008035246A2 (en) 2006-07-28 2008-03-27 Novagali Pharma Sa Compositions containing quaternary ammonium compounds
CN101896160A (zh) * 2006-10-17 2010-11-24 阿勒根公司 环胞菌素组合物
WO2008119500A1 (en) * 2007-03-30 2008-10-09 Fovea Pharmaceuticals Sa Methods for treating neovascular ocular diseases
KR20150036210A (ko) 2007-06-13 2015-04-07 인사이트 코포레이션 야누스 키나제 억제제（Ｒ）―３―（４―（７Ｈ―피롤로［２，３－ｄ］피리미딘―4―일）―1Ｈ―피라졸―1―일）―３―사이클로펜틸프로판니트릴의 염
ES2667945T3 (es) 2007-10-08 2018-05-16 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Composiciones oftálmicas que comprenden inhibidores de calcineurina o Inhibidores de mTOR
CN101820917B (zh) * 2007-10-08 2013-01-02 佛维雅制药股份有限公司 水性眼科配制剂
US20100016219A1 (en) * 2008-07-19 2010-01-21 Jerry Zhang Ophthalmic compositions containing solubilized cyclosporin
CL2009001884A1 (es) * 2008-10-02 2010-05-14 Incyte Holdings Corp Uso de 3-ciclopentil-3-[4-(7h-pirrolo[2,3-d]pirimidin-4-il)-1h-pirazol-1-il)propanonitrilo, inhibidor de janus quinasa, y uso de una composición que lo comprende para el tratamiento del ojo seco.
GB0904423D0 (en) * 2009-03-14 2009-04-29 Univ Strathclyde Improving the solubility of chemicals
AR076794A1 (es) 2009-05-22 2011-07-06 Incyte Corp Derivados de n-(hetero)aril-pirrolidina de pirazol-4-il-pirrolo [2,3-d]pirimidinas y pirrol-3-il-pirrolo [2,3-d ]pirimidinas como inhibidores de la quinasa janus y composiciones farmaceuticas que los contienen
SI2432472T1 (sl) 2009-05-22 2019-11-29 Incyte Holdings Corp 3-(4-(7H-pirolo(2,3-d)pirimidin-4-il)-1H-pirazol-1-il)oktan- ali heptan-nitril kot inhibitorji JAK
EP2440185B1 (en) * 2009-06-09 2015-04-08 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Topical drug delivery systems for ophthalmic use
TW201113285A (en) 2009-09-01 2011-04-16 Incyte Corp Heterocyclic derivatives of pyrazol-4-yl-pyrrolo[2,3-d]pyrimidines as janus kinase inhibitors
EP3354652B1 (en) 2010-03-10 2020-05-06 Incyte Holdings Corporation Piperidin-4-yl azetidine derivatives as jak1 inhibitors
PE20130216A1 (es) 2010-05-21 2013-02-27 Incyte Corp Formulacion topica para un inhibidor de jak
PE20140146A1 (es) 2010-11-19 2014-02-06 Incyte Corp Derivados de pirrolopiridina y pirrolopirimidina sustituidos con ciclobutilo como inhibidores de jak
US9034884B2 (en) 2010-11-19 2015-05-19 Incyte Corporation Heterocyclic-substituted pyrrolopyridines and pyrrolopyrimidines as JAK inhibitors
CN103797010B (zh) 2011-06-20 2016-02-24 因塞特控股公司 作为jak抑制剂的氮杂环丁烷基苯基、吡啶基或吡嗪基甲酰胺衍生物
TW201313721A (zh) 2011-08-18 2013-04-01 Incyte Corp 作為ｊａｋ抑制劑之環己基氮雜環丁烷衍生物
UA111854C2 (uk) 2011-09-07 2016-06-24 Інсайт Холдінгс Корпорейшн Способи і проміжні сполуки для отримання інгібіторів jak
WO2013074610A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-23 Allergan, Inc. Sustained action formulation of cyclosporin form 2
US20130123194A1 (en) * 2011-11-15 2013-05-16 Allergan, Inc. Autoclavable suspensions of cyclosporin a form 2
FR2988297B1 (fr) * 2012-03-22 2014-03-28 Thea Lab Solution ophtalmique aqueuse a base de ciclosporine a sans conservateur
TW201406761A (zh) 2012-05-18 2014-02-16 Incyte Corp 做爲ｊａｋ抑制劑之哌啶基環丁基取代之吡咯并吡啶及吡咯并嘧啶衍生物
PH12020551186B1 (en) 2012-11-15 2024-03-20 Incyte Holdings Corp Sustained-release dosage forms of ruxolitinib
RS62867B1 (sr) 2013-03-06 2022-02-28 Incyte Holdings Corp Postupci i intermedijeri za dobijanje inhibitora jak
ES2837626T3 (es) 2013-07-10 2021-07-01 Matrix Biology Inst Composiciones de hialuronano con alta elasticidad y usos de las mismas
SMT202000315T1 (it) 2013-08-07 2020-07-08 Incyte Corp Forme di dosaggio a rilascio prolungato per un inibitore di jak1
US9498467B2 (en) 2014-05-30 2016-11-22 Incyte Corporation Treatment of chronic neutrophilic leukemia (CNL) and atypical chronic myeloid leukemia (aCML) by inhibitors of JAK1
RU2713953C2 (ru) * 2014-07-18 2020-02-11 Аллерган, Инк. Суспензионные составы циклоспорина а для субконъюнктивального и периокулярного введения
ES2871199T3 (es) 2015-09-24 2021-10-28 Matrix Biology Inst Composiciones de hialuronano de alta elasticidad y métodos de uso de las mismas
KR101635915B1 (ko) * 2016-02-15 2016-07-04 삼천당제약주식회사 사이클로스포린과 히알루론산 또는 이의 염을 포함하는 수용액 형태의 안과용 조성물
EP3871682A1 (en) * 2016-10-14 2021-09-01 i.com Medical GmbH Method for establishing, restoring, and preserving homeostasis of the ocular surface
US20190224275A1 (en) 2017-05-12 2019-07-25 Aurinia Pharmaceuticals Inc. Protocol for treatment of lupus nephritis
US11766421B2 (en) 2017-09-25 2023-09-26 Surface Ophthalmics, Inc. Ophthalmic pharmaceutical compositions and methods for treating ocular surface disease
WO2019113487A1 (en) 2017-12-08 2019-06-13 Incyte Corporation Low dose combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
SG11202007164UA (en) 2018-01-30 2020-08-28 Incyte Corp Processes for preparing (1 -(3-fluoro-2-(trifluoromethyl)isonicotinyl)piperidine-4-one)
JP2021530253A (ja) * 2018-03-29 2021-11-11 マティ セラピューティクス，インク． 眼科用徐放性製剤およびドライアイ症候群治療のための使用
SMT202400306T1 (it) 2018-03-30 2024-09-16 Incyte Corp Trattamento dell'idrosadenite suppurativa utilizzando inibitori di jak.
KR20210141448A (ko) 2018-12-27 2021-11-23 서피스 아프샐믹스 인코포레이티드 안구 표면 질환을 치료하기 위한 안과용 약학 조성물 및 방법
WO2021008668A1 (en) 2019-07-12 2021-01-21 Pharmathen S.A. Preservative free pharmaceutical composition for ophthalmic administration containing cyclosporine
JP7717065B2 (ja) 2019-11-22 2025-08-01 インサイト コーポレーション Ａｌｋ２阻害剤及びｊａｋ２阻害剤を含む併用療法
EP3988122A4 (en) * 2019-12-17 2023-01-18 Yizhou (Shanghai) Biological Medicine Co, Ltd. USE OF TRANSTHYRETIN FOR INTRODUCTION TO THE EYE AND MAKING DROPS
WO2021194948A1 (en) * 2020-03-23 2021-09-30 Eyegate Pharmaceuticals, Inc. Compositions and methods for treatment of ocular conditions
GR1010012B (el) 2020-05-12 2021-05-27 Φαρματεν Α.Β.Ε.Ε. Φαρμακευτικο σκευασμα ελευθερο συντηρητικου για οφθαλμικη χορηγηση περιεχον κυκλοσπορινη
US11833155B2 (en) 2020-06-03 2023-12-05 Incyte Corporation Combination therapy for treatment of myeloproliferative neoplasms
US12102632B2 (en) 2020-08-26 2024-10-01 Somerset Therapeutics, Llc Quinolone dispersions
US11510930B2 (en) * 2020-08-26 2022-11-29 Somerset Therapeutics, Llc Gatifloxacin, prednisolone, and bromfenac compositions and methods
US12310981B2 (en) 2021-05-10 2025-05-27 Surface Ophthalmics, Inc. Use of chondroitin sulfate for relieving ocular pain
US12440510B2 (en) 2021-05-10 2025-10-14 Surface Ophthalmics, Inc. Use of chondroitin sulfate for relieving ocular pain
WO2024019127A1 (ja) * 2022-07-20 2024-01-25 旭化成株式会社 ヒアルロン酸誘導体医薬組成物及び医薬組成物の製造方法

Family Cites Families (8)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
US592048A (en) * 1897-10-19 Drill-press
KR920003601B1 (ko) * 1987-09-03 1992-05-04 유니버시티 어브 죠지아 리서취 화운데이션 인코포레이티드 점안 싸이클로스포린(cyclosporin)의 조성물
CA1340994C (en) * 1989-09-21 2000-05-16 Rudolf Edgar Dr. Falk Treatment of conditions and disease
JPH0558906A (ja) * 1991-09-06 1993-03-09 Sankyo Co Ltd シクロスポリン点眼製剤
HK1004520A1 (en) * 1992-05-13 1998-11-27 Novartis Ag Ophthalmic compositions containing a cyclosporin
US5474979A (en) * 1994-05-17 1995-12-12 Allergan, Inc. Nonirritating emulsions for sensitive tissue
DK0756489T3 (da) * 1994-06-01 1999-12-06 Yuhan Corp Cyclosporinholdigt præparat og fremgangsmåde til fremstillingen af dette
JPH1160505A (ja) * 1997-05-20 1999-03-02 Senju Pharmaceut Co Ltd 防腐組成物

Also Published As

Publication number Publication date
EP1142566B1 (fr) 2003-10-01
CZ20011229A3 (cs) 2001-11-14
DE60100866D1 (de) 2003-11-06
US20040106546A1 (en) 2004-06-03
PT1142566E (pt) 2004-02-27
CN1185009C (zh) 2005-01-19
ATE250924T1 (de) 2003-10-15
US6677304B2 (en) 2004-01-13
BR0101332A (pt) 2001-11-06
CA2342133C (en) 2011-02-01
AR028291A1 (es) 2003-04-30
SK4602001A3 (en) 2001-11-06
DE60100866T2 (de) 2004-07-29
PL346926A1 (en) 2001-10-08
JP2001316284A (ja) 2001-11-13
ZA200102769B (en) 2001-10-05
DK1142566T3 (da) 2004-02-09
CA2342133A1 (en) 2001-10-07
US6953776B2 (en) 2005-10-11
CZ294385B6 (cs) 2004-12-15
IL142268A0 (en) 2002-03-10
SK285220B6 (sk) 2006-09-07
EP1142566A1 (fr) 2001-10-10
TR200302105T4 (tr) 2004-02-23
AU778858B2 (en) 2004-12-23
IL142268A (en) 2007-08-19
ES2206363T3 (es) 2004-05-16
US20010041671A1 (en) 2001-11-15
AU3340401A (en) 2001-10-11
CN1317342A (zh) 2001-10-17

Similar Documents

Publication Publication Date Title
PL201055B1 (pl) Preparat oftalmiczny zawierający cyklosporynę do stosowania miejscowego i zastosowanie cyklosporyny
US8633162B2 (en) Methods of providing therapeutic effects using cyclosporin components
US4136178A (en) Locust bean gum therapeutic compositions
JP2004346085A (ja) シクロスポリン含有眼科用組成物
US20070265353A1 (en) Eye Drops for the Treatment of Dry Eye
JP2003506478A (ja) 涙液代替品
WO2004069157A2 (en) Combinational use of long-acting and short-acting anti-histamines for ocular allergies
HUP0004173A2 (hu) Immunszuppresszív szereket tartalmazó, helyileg alkalmazható szemgyógyászati készítmények
EA013931B1 (ru) Способ лечения глазных расстройств
Sznitowska et al. Miotic effect and irritation potential of pilocarpine prodrug incorporated into a submicron emulsion vehicle
ES3034599T3 (en) Water-soluble topical ophthalmic preparation containing lutein and production method thereof
EP1464341A1 (en) Ubiquinone-containing water-soluble formulation for ophthalmic use
JP2024514444A5 (pl)
KR102268002B1 (ko) 효과 지속성 점안제 조성물
EP0205606B1 (en) Pharmaceutical compositions and their use as mydriatics
JP2741285B2 (ja) 緑内障治療剤
JP2005200411A (ja) 涙液層安定化剤
JPH06511014A (ja) 眼への投与に用いる、緩衝剤系を含有するベラパミル塩酸製剤などの眼科用液剤