JP2003506478A - 涙液代替品 - Google Patents

涙液代替品

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メンツ ディルク−ヘニング
ドレスプ ヨアヒム
ヴィンター マーティン
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ファーム プア ゲゼルシャフト ミット ベシュレンクテル ハフツング
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Abstract

(57)【要約】 本発明は眼の外部の治療のための涙液代替品に関する。公知の涙液代替品は角膜上に比較的短い滞留時間を有するという欠点を示す。角膜の均質な湿潤化を可能にし、眼表面上に長時間の滞留時間を有する長時間相容性の涙液代替品を提供するという課題は、少なくとも１種の水溶性フルオロ界面活性剤、水および非極性成分を含有する涙液代替品により解決する。

Description

【発明の詳細な説明】
【０００１】 本発明は眼の外部の治療のための涙液代替品に関する。
【０００２】 涙液代替品は眼の疾患、例えばしばしば生じる乾燥性角結膜炎（いわゆる“ド
ライアイ”）、の治療の際に使用される。このドライアイは種々の原因から生じ
る。最も頻度の多い原因は特に加齢による涙液形成の低下、リュウマチ性または
内科の疾患（例えば、多発性関節炎、糖尿病および甲状腺疾患）、身体自体の物
質に対する抗体を形成する疾患（ショグレン疾患、紅斑性狼瘡、強皮症）、皮膚
疾患、ホルモン変換、神経麻痺（例えば、卒中発作、眼瞼欠損、涙腺皮質剥離に
よる）、一定の薬剤の服用（例えば、β−ブロッカー、避妊薬、睡眠剤および精
神安定剤）、栄養失調、天候の影響（乾燥した熱い大気、季節、空調装置）、環
境汚染（オゾン、粉塵、溶剤蒸気など）、映像面作業、血管収縮目薬（いわゆる
白眼化剤（Weissmacher））の常用である。更に、頻度は低いが、自己免疫疾患
、造血システムの疾患、局所的眼疾患、例えば涙腺の炎症および損傷または先天
的疾患による眼疾患にも起因する。これらにより誘発された機能障害は、天然の
形成において著しく複雑な構成を有する通常の涙液膜の形成を妨害または阻止す
る。涙液膜の形成に３つの成分が関与する： 内側ムチン層は上皮表面を覆い、次いで中間水性層および薄い外側リピド層が
続く。その際ムチン層は角膜の湿潤のための粘着性の成分として働く。水性成分
は角膜を濡らし、洗浄および保護作用に働く。リピド成分は水性成分の蒸発を阻
止し、涙液膜の早すぎる流出を防止する。
【０００３】 完全な涙液膜のみが眼の表面の完全な機能性を長時間にわたって達成すること
ができ、この際前記作用の他に特に摩擦緩和および抗菌特性および角膜への酸素
の供給も重要である。涙液の前記成分は常に生産される。角膜上への薄い涙液膜
の形成は、瞬きのたび毎に自然に行われ、その際上瞼の下方への移動により眼瞼
の縁の間の涙液膜の外側リピド層は圧縮され、その際水性層は主にその場所に留
まる。涙液成分の生産の一部が中断または妨害されるか、または瞬きにより行わ
れる涙液膜形成が機械的に妨害されるやいなや、相応する苦痛、例えばいわゆる
砂粒効果乃至激しい視覚障害まで生じ、これは極端な場合には回復不可能な角膜
の損傷による失明に導くことがある。
【０００４】 “ドライアイ”の種々異なる可能な原因および涙液膜の複雑な課題に相応して
、公知技術から多数の治療剤が公知である。例えば、刊行物ＥＰ６９８３８８、
ＤＥ１９５１１３２２、ＤＥ４３０３８１８、ＥＰ８０１９４８、ＷＯ９７／４
５１０２、ＷＯ９６／３３６９５を挙げることができる。
【０００５】 前記刊行物中には、結膜嚢中に投入することにより天然の涙液膜の１種または
複数種の欠けている成分を補う治療剤を主に記載している。この際この補償は、
相応する滞留時間において保護および摩擦低下機能を請け負い、置換すべき成分
と同じまたは少なくとも類似の特性を有する物質により行われる。商標名“Lipo
sic”として市販されている治療剤は、例えば天然の全ての涙液成分をいわゆる
三次元的な涙液中に模倣することを試みている。
【０００６】 しかしながら、公知技術から公知の全ての液体治療剤は、角膜上に比較的短い
滞留時間を有しているという欠点を有する。これにより、治療剤は規則的な間隔
で眼に導入されなければならず、このことは患者に非常に煩わしくかつ不快であ
ると思われる。公知のゲル状の治療剤はこの欠点を少なくとも部分的に回避して
いる。しかしながら、ゲル状の治療剤は角膜に十分に酸素を供給することが困難
であるということが示されている。
【０００７】 刊行物ＥＰ０８９８１５およびＥＰ１１２６５８は眼の表面の塗布および保護
のための眼科学的治療剤を提案しており、これはペルフルオロカーボンまたはそ
の置換誘導体を含有する。従来の治療剤に対する著しい利点としては、この際水
との非混和性および高いガス溶解能、特に酸素に関する溶解能を挙げることがで
きる。
【０００８】 フルオロカーボンの公知の高い酸素溶解能のために、そこに記載されている治
療剤は角膜への十分な酸素供給を達成するであろう。更に、ペルフルオロカーボ
ンはその高い比重により富化すると思われるので、この化合物の高い密度により
角膜上への長い滞留時間が可能であろう。水中への治療剤の不溶性のために保存
剤を使用する必要はなくなるであろう。
【０００９】 しかしながら、このペルフルオロカーボン含有治療剤においては、この薬剤の
十分な機能性を角膜上で可能にするためには、完全なムチン層およびリピドの十
分な分泌が達成されていなければならない、という欠点がある。その他の欠点は
条痕形成による視力への影響、並びにペルフルオロカーボンと水との非混和性に
より誘発される涙液流出孔の詰まりの危険である。更に、ペルフルオロカーボン
と水との非混和性および水性領域とペルフルオロカーボン含有領域との間の大き
な界面張力は拡散バリヤーの形成に導き、これにより角膜への十分な供給が阻止
される。
【００１０】 更に公知技術から、種々の形のフルオロゲルが公知であり、これは医学的適用
にも提案されている。ＵＳ５５７３７５７およびＥＰ３４００９７並びにＷＯ９
７／０３６４４から、フルオロ界面活性剤により構造が安定化されているポリア
フロンゲル（Polyaphrongel）が公知である。このポリアフロンゲルの構造およ
び特性は例えば“Foams and biliquid Foams-Aphrons”F. Sebba, John Wiley 1
987の第８章中に記載されている。
【００１１】 フルオロゲルは一般に著しい粘弾性を有するものとして示されている。この理
由からこの物質は眼疾患の外部の治療のために適していない、それというのも膜
形成特性が優れていないために均質な分布および角膜の湿潤を達成することが不
可能であるためである。
【００１２】 従って、本願の課題は長時間認容性の涙液代替品を提供することであり、この
代替品は角膜の均質な湿潤を可能にし、眼の表面上に長い滞留時間を有し、かつ
角膜に酸素および水溶性の栄養物質を供給することができるものである。
【００１３】 この課題は請求項１に記載の特徴部により解決する。有利な実施の例は従属請
求項に記載されている。
【００１４】 本発明の水、非極性成分および水溶性フルオロ界面活性剤を含有する組成物が
液状で存在するとすぐに、これが平滑で疎水性の表面を均質に濡らすという認識
が本発明の主なベースの１つである。平滑な表面上への薄膜としての液状組成物
の均質な分布に作用する機構は、本発明による組成物の非混和成分の相互間での
、もしくは親水性または疎水性表面上での広がりである。
【００１５】 それにより、本発明による涙液代替品においては水含有組成物の疎水性角膜上
への膜形成は可能になる。その際、角膜上への薄膜の形成は、天然の涙液形成の
際と同様に瞬きにより行われる。その際、特にフルオロ界面活性剤の構造により
与えられた、親水性、疎水性およびフルオロフィル（florphil）特性の組合せの
特徴が角膜表面の湿潤化のために利用される。更に、フルオロ界面活性剤の一定
の濃度の維持により、本発明による成分の表面張力および界面張力を、最適な膜
形成および角膜への酸素の十分な供給が可能であるように、調整することができ
る。
【００１６】 角膜表面上に薄膜を形成することは、組成物のために高い保持能力に導きかつ
同時に涙液分泌、粘液生産および眼瞼縁腺の分泌の阻止に導かない。更に、生じ
る膜は眼瞼の粘着を阻止する。更に、組成物の特別な表面特性は、組成物がその
滞留時間の最後に眼の天然の涙液流出路を、これを詰まらせることなしに通過す
ることを可能にする。このようにして、本発明による組成物は天然の涙液膜の摩
擦低下および湿潤化機能を有しており、不所望な副作用、例えば涙液流出路の閉
鎖を惹起しない。
【００１７】 本発明による涙液代替品の成分の組合せにより、欠点を甘受することなく、個
々の成分の利点を利用することが可能になった。
【００１８】 更に、界面活性剤の湿潤化特性は公知であり、多くの工業的方法において使用
されている。しかしながら、まさにこの有利な特性が、特に細胞膜中での妨害に
より表面化するその劣悪なバイオ相容性の原因である。従って、界面活性剤含有
物質の医学目的への使用はその毒性挙動により強く制限されている。こうして、
例えば酸素輸送エマルションの非相容性は含有される界面活性剤の作用に起因す
る。特に、界面活性剤含有物質の涙液代替品としての使用は、天然の涙液膜の機
能がリピドの表面変性特性により決定的にもたらされ、かつこの特性は特に他の
表面活性物質の添加に敏感に反応するので、全く実施することはできないと思わ
れている。
【００１９】 それでも本発明による涙液代替品の成分の組合せにより、天然の涙液膜中に存
在する表面変性性化合物の機能に影響を与えることなく、界面活性剤の表面活性
作用を利用可能にすることが達せられた。その際、本発明により使用したフルオ
ロ界面活性剤は他の公知の界面活性剤とは異なり、改良されたバイオ相容性によ
り優れている。フルオロ界面活性剤はフッ素不含の乳化剤に比較して改良された
バイオ相容性と著しい表面活性を併せ持つ。
【００２０】 更に、本発明による組成物中のフルオロ界面活性剤の有害な作用は、非極性成
分の作用により更に低下する。このことは、非極性マトリックス中にフルオロ界
面活性剤を導入することにより達せられ、これにより涙液膜の天然表面変性性化
合物により惹起する挙動を相殺することなく、水性成分の表面張力の低下が達せ
れる。この際フルオロ界面活性剤の非極性成分との相互作用が眼表面の親油性成
分との相互作用より強いということが、利用される。
【００２１】 このようにして、界面活性剤の公知表面活性特性を眼外部の適用のために適用
可能にすることができる。水および非極性マトリックスの特性を有する組合せに
おいてフルオロ界面活性剤は本発明による組成物の膜形成特性に作用し、かつ角
膜の均質で、薄膜状の湿潤を可能にする。
【００２２】 非極性成分としては特にフルオロカーボンまたはシリコーンオイルが好適であ
る。フルオロカーボンを非極性成分として使用する場合、この物質の公知の有利
な特性、例えば高い酸素溶解性および粘着もしくは保護機能を利用することがで
きる。フルオロカーボンの酸素輸送特性により、不均質な層厚または乳状のエマ
ルションにより視力は影響を受けることなく、かつ疎水性の角膜と疎油性のフル
オロカーボンの間に酸素移送を阻止する遮断層が形成されることなく、角膜に十
分に酸素が供給される。この際、フルオロカーボンはキャリヤーを必要とせず（
例えばＥＰ０８９８１５におけるように）、自体がフルオロ界面活性剤のための
キャリヤーとして働く。
【００２３】 瞬きによる薄膜の形成および非混和性成分の広がりは本発明の涙液代替品の良
好な滑り特性に導くだけでなく、これにより生じる微細な分配により、更に表面
上への滞留時間の延長に責任を負っている。更に、このことは選択した表面特性
および界面特性が同時に膜の切断に対抗する、できるだけ僅かな層厚に薄膜を自
然にすることにより支持される。涙液代替品の成分の好適な選択により涙液代替
品の表面張力および涙液代替品と眼表面との間の界面張力を、両方の大きさの合
計が眼表面の表面張力より小さいように、調整することができる。このことは特
に眼表面上での広がりにより改良された膜形成を可能にする。広がりにより生じ
る膜状の層構造は天然の涙液膜の機能を受け継ぐことができ、この際角膜表面を
そのために親水性化する必要なく、角膜は濡れ、かつ保護される。
【００２４】 滑り特性および滞留時間は、本発明による涙液代替品がまずポリアフロンゲル
の形で存在する場合、更に改良されることができる。本発明による成分からなる
この種のゲルは瞬きの際に生じる高い剪断歪みの作用下に液状に崩壊するという
ことが見いだされた。この崩壊は、ポリアフロン構造がゲルの全体積範囲で完全
に破壊されるとすぐに非可逆的である。例えば瞬きの際に生じる剪断歪み力によ
り一定の体積がゲルから非可逆的な液化により放出され、かつ引き続きゲルの液
化した部分は非混和性の成分の広がりにより薄膜として平滑な表面上に均質に分
配される。ゲル状の涙液代替品が、ゲル状のストックを形成する結膜嚢中に導入
されるのが有利である。瞬きのたびににゲルの一部が液化し、次いで角膜表面上
に薄膜として微細にかつ均質に分布する。
【００２５】 記載した本発明による組成物で涙液代替品への要求を有利な方法で満たすこと
が達成される。その際、確かに個々の成分自体が重要な機能に寄与するが、個々
の成分の組合せにより初めて、フルオロ界面活性剤および非極性成分相互の有利
な特性を組み合わせることが達せられたと言うことを、特に記載する。
【００２６】 この際、特に酸素輸送特性および水溶性栄養素の取り込み可能性と高い透明性
および良好な膜形成の特性との組合せが決定的に重要である。湿潤化、摩擦低下
、栄養素および酸素供給のような機能を受け継いでいる他にも、この組成物のそ
の他の有利な特性、例えば皮脂沈着を阻止し、眼瞼の粘着に導かない、組成物の
疎油性を利用することもできる。その他の利点は非極性成分の保存特性において
も優れている、なぜならこれにより全ての製造工程を滅菌条件下に行う必要がな
いためである。すなわち、この組成物は完成の後、例えばオートクレーブ中で１
５分間にわたって、１２１℃で処理することにより滅菌することができ、この際
、付加的な保存剤は必要ない。
【００２７】 次に実施例につき本発明による組成物の製造および使用を詳細に説明する： 実施例１： Fluowet（Ｒ）（商標名、Firma Clariant）OTL ０.１ｇ、水０.９ｇおよびペ
ルフルオロフェナントレン９９ｇ（表面張力：σ＝１９ｍＮｍ；）を均質に混合
し、１２１℃で１５分間滅菌し、引き続き鏡の上にスプレーで担持し分配する、
この際表面は均質で、破れていない膜により濡れる。
【００２８】 実施例２： ペルフルオロオクタン酸のテトラエチルピペラジニウム塩（σ＝１５.９ｍＮ
ｍ；０.１ｇ）、生理的食塩水（ＢＳＳ）；０.９ｇおよびペルフルオロフェナン
トレン（σ＝１９ｍＮｍ；９９ｇ）もしくはペルフルオロアルキルエタノール−
オキシエチレート（σ＝１９ｍＮｍ；０.１ｇ）、ＢＳＳ（０.９ｇ）およびペル
フルオロフェナントレン（σ＝１９ｍＮｍ；９９ｇ）から公知法でポリアフロン
ゲルを製造し、かつ１２１℃で１５分間オートクレーブ中で滅菌した。ゲル状の
組成物をスプレー中に満たし、Draize−テストで実験した。Draize−テストにお
いては全く刺激はなかった。ゲル適用後２週間でもウサギは涙液分泌、粘液生産
または眼瞼縁腺の分泌に影響を受けないことを示した。１６週間を越える毎日の
治療の継続の後にも、非相容性に関する兆しは全く生じなかった。
【００２９】 実施例３： 実施例２により製造した組成物をウサギの眼に投与した。その直後に、瞳孔を
拡張するための公知処置剤の投与を行う。その際、本発明による涙液代替品の薄
膜が角膜上に形成されるとすぐに、瞳孔を拡張する薬剤はその作用を付与するこ
とが確認される。天然の涙液と同じように、薄く、欠落のない膜を角膜上に形成
することは本発明による組成物の能力のための証拠である。更に、この実施例は
本発明による組成物が角膜上に薄膜を形成するとすぐに水分含有または水溶性物
質が眼表面と接触することを阻止することにより保護機能を発揮することを示し
ている。
【００３０】 実施例４： 水中のペルフルオロオクタン酸テトラエチルピペラジニウム塩の１０％溶液（
表面張力σ＝１５.９ｍＮｍ）および高精製シリコーンオイル１０００ｍＰａｓ
からゲルを水溶液の起泡およびシリコーンオイルの導入により製造する。１２１
℃で１５分間滅菌した後、この組成物を水を負荷した表面上に加える。自然の広
がりが生じる。
【手続補正書】特許協力条約第３４条補正の翻訳文提出書
【提出日】平成１３年１１月２９日（２００１．１１．２９）
【手続補正１】
【補正対象書類名】明細書
【補正対象項目名】特許請求の範囲
【補正方法】変更
【補正の内容】
【特許請求の範囲】
───────────────────────────────────────────────────── フロントページの続き (51)Int.Cl.7 識別記号 ＦＩ テーマコート゛(参考） Ａ６１Ｋ 47/12 Ａ６１Ｋ 47/12 47/14 47/14 47/20 47/20 47/24 47/24 Ａ６１Ｐ 27/04 Ａ６１Ｐ 27/04 (81)指定国 ＥＰ(ＡＴ，ＢＥ，ＣＨ，ＣＹ， ＤＥ，ＤＫ，ＥＳ，ＦＩ，ＦＲ，ＧＢ，ＧＲ，ＩＥ，Ｉ Ｔ，ＬＵ，ＭＣ，ＮＬ，ＰＴ，ＳＥ)，ＯＡ(ＢＦ，ＢＪ ，ＣＦ，ＣＧ，ＣＩ，ＣＭ，ＧＡ，ＧＮ，ＧＷ，ＭＬ， ＭＲ，ＮＥ，ＳＮ，ＴＤ，ＴＧ)，ＡＰ(ＧＨ，ＧＭ，Ｋ Ｅ，ＬＳ，ＭＷ，ＭＺ，ＳＤ，ＳＬ，ＳＺ，ＴＺ，ＵＧ ，ＺＷ)，ＥＡ(ＡＭ，ＡＺ，ＢＹ，ＫＧ，ＫＺ，ＭＤ， ＲＵ，ＴＪ，ＴＭ)，ＡＥ，ＡＧ，ＡＬ，ＡＭ，ＡＴ， ＡＵ，ＡＺ，ＢＡ，ＢＢ，ＢＧ，ＢＲ，ＢＹ，ＢＺ，Ｃ Ａ，ＣＨ，ＣＮ，ＣＲ，ＣＵ，ＣＺ，ＤＥ，ＤＫ，ＤＭ ，ＤＺ，ＥＥ，ＥＳ，ＦＩ，ＧＢ，ＧＤ，ＧＥ，ＧＨ， ＧＭ，ＨＲ，ＨＵ，ＩＤ，ＩＬ，ＩＮ，ＩＳ，ＪＰ，Ｋ Ｅ，ＫＧ，ＫＰ，ＫＲ，ＫＺ，ＬＣ，ＬＫ，ＬＲ，ＬＳ ，ＬＴ，ＬＵ，ＬＶ，ＭＡ，ＭＤ，ＭＧ，ＭＫ，ＭＮ， ＭＷ，ＭＸ，ＭＺ，ＮＯ，ＮＺ，ＰＬ，ＰＴ，ＲＯ，Ｒ Ｕ，ＳＤ，ＳＥ，ＳＧ，ＳＩ，ＳＫ，ＳＬ，ＴＪ，ＴＭ ，ＴＲ，ＴＴ，ＴＺ，ＵＡ，ＵＧ，ＵＳ，ＵＺ，ＶＮ， ＹＵ，ＺＡ，ＺＷ (72)発明者 マーティン ヴィンター ドイツ連邦共和国 ブレーメン ブリュー トヴァーシュトラーセ 15 Ｆターム(参考） 4C076 AA09 AA17 BB24 CC10 DD03 DD04 DD06 FF70 4C086 AA01 AA02 DA45 FA01 MA06 MA22 MA28 MA58 ZA33 4C206 AA01 AA02 BA07 MA06 MA42 MA48 MA78 NA05 ZA33

Claims (15)

    【特許請求の範囲】
  1. 【請求項１】 眼の外部の治療のための涙液代替品において、少なくとも１
    種の水溶性フルオロ界面活性剤、水および非極性成分を含有することを特徴とす
    る、涙液代替品。
  2. 【請求項２】 非極性成分がフルオロカーボンである、請求項１記載の涙液
    代替品。
  3. 【請求項３】 非極性成分がシリコーンオイルである、請求項１記載の涙液
    代替品。
  4. 【請求項４】 フルオロカーボンがペルフルオロ化合物、一般式ＲＦＲＨま
    たはＲＦＲＨＲＦの部分フッ化化合物、並びに（ＲＦ）ｘＲＨのタイプのフルオ
    ロオリゴマーを包含する群から、またはこれらの混合物から選択されている、請
    求項２記載の涙液代替品。
  5. 【請求項５】 ゲル状であり、かつポリアフロン構造を有する請求項１から
    ４までのいずれか１項記載の涙液代替品。
  6. 【請求項６】 フルオロ界面活性剤が一般式 ＲＦ−Ｒｐｏｌ ［式中、ＲＦは炭素原子５個より多くを有する直鎖または分枝鎖のペルフルオロ
    アルキル基を表し、かつＲｐｏｌはＣＯ−ＮＨ（Ｒ）、ＣＯ−ＮＨ（Ｒ）２、Ｃ
    ＯＯ−、ＣＯＯＲ、ＳＯ３−、ＳＯ２−Ｎ（Ｒ）２、ＣＨ２−Ｏ−Ｒ、ＰＯ２Ｈ
    、ＰＯ３Ｈ（ここでＲはアルキル基を表す）の群から選択される官能基を少なく
    とも１つ包含する極性炭化水素基である］を有する、請求項１から５までのいず
    れか１項記載の涙液代替品。
  7. 【請求項７】 フルオロ界面活性剤の分子量が４００ｇ／ｍｏｌより大であ
    り、水溶液中でのフルオロ界面活性剤の表面張力が３０ｍＮｍより小さい、請求
    項１から６までのいずれか１項記載の涙液代替品。
  8. 【請求項８】 フルオロ界面活性剤の濃度が臨界ミセル形成濃度を下回り、
    有利には０.１％より小さく、かつフルオロカーボンの濃度が６０質量％、有利
    には９０質量％より高い、請求項１から７までのいずれか１項記載の涙液代替品
    。
  9. 【請求項９】 水溶性のフルオロ界面活性剤が少なくとも６個の完全にフッ
    素化された炭素原子を有する請求項１から８までのいずれか１項記載の涙液代替
    品。
  10. 【請求項１０】 屈折率が１.３３４〜１.３３８である、請求項１から９ま
    でのいずれか１項記載の涙液代替品。
  11. 【請求項１１】 涙液代替品が角膜上に薄膜を形成する請求項１から１０ま
    でのいずれか１項記載の涙液代替品。
  12. 【請求項１２】 涙液代替品の表面張力および涙液代替品と眼の表面との間
    の界面張力からの合計が、眼の表面の表面張力より小さい、請求項１から１１ま
    でのいずれか１項記載の涙液代替品。
  13. 【請求項１３】 剪断歪み力の作用下にゲルが少なくとも部分的に非可逆的
    に液化する請求項５から１２までのいずれか１項記載の涙液代替品。
  14. 【請求項１４】 結膜嚢中に導入可能であり、その際涙液代替品がそこでゲ
    ル状のストックを形成し、その都度の瞬きの際にここから一部が液化する、請求
    項１３記載の涙液代替品。
  15. 【請求項１５】 涙液代替品の液化した部分が角膜上に薄膜を形成する、請
    求項１４記載の涙液代替品。
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