CN101111253A - 眼病治疗剂 - Google Patents

Abstract

本发明是以Laennec(商品名)作为有效成分的眼病治疗剂。其有效成分Laennec因具有增加泪液量的作用，对大范围的眼病具有治疗效果，而且是生物来源成分，安全性高。因此，本发明的眼病治疗剂能够用于预防·治疗各种眼病，特别是角膜障碍、干眼症、眼疲劳、炎性眼病(例如睑板腺功能不全、斯－约综合征、斯耶格伦综合征、葡萄膜炎等)、活性氧引起的眼病(例如白内障、青光眼、老年性黄斑变性、视神经乳头萎缩等)。

Description

眼病治疗剂

技术领域

本发明涉及眼病治疗剂。更具体地说，本发明涉及以Laennec(商品名，注册商标，以下相同)作为有效成分的眼病治疗剂。

背景技术

近年来，随着电视、个人电脑、游戏机等数字化产品的频繁使用以及隐形眼镜的普及等，越来越多的人出现了干眼症(ドライアイ)、眼疲劳等症状。对于干眼症、眼疲劳的自觉症状可列举出眼睛干涩、异物感(ゴロゴロ感)、发痒、视觉模糊、远近调节不良(遠近調節不良)等，认为其主要是由泪液异常导致的角膜上皮障碍所引起的。所述干眼症、眼疲劳给日常生活带来了障碍，但目前还没有根治的治疗方法。作为干眼症等的治疗剂，提出了多种物质(例如特开平9-194363号公报等)。然而，这些物质大多是合成物，大家期望生物来源的安全性高的物质。

此外，对于炎性眼病(例如睑板腺功能不全(マイボ一ム腺機能不全)、斯-约综合征、斯耶格伦综合征、葡萄膜炎等)的治疗主要采用甾体类药物。然而，甾体类药物虽然显示出优异的抗炎作用，但由于具有强作用而可能引起严重的副作用，因此，使用其时必须小心注意，不可以轻易且长期地使用。

此外，因活性氧引起的生物组织、脏器的损害是个问题，眼科领域也不例外，目前，正在寻求活性氧所致眼病(例如白内障、青光眼、老年性黄斑变性(加齡性黄斑変性症)、视神经乳头萎缩(視神経乳頭萎縮)等)的预防、治疗方法。

鉴于上述问题，本发明人对生物来源、安全性高且对眼病的预防·治疗有效的各种物质进行了各种研究，结果发现Laennec对各种眼病的预防、治疗有效，从而完成了本发明。即，本发明提供含有Laennec作为有效成分，对干眼症、炎性眼病等大范围的眼病有效的眼病治疗剂。

Laennec是含有胎盘提取物的制剂，用于慢性肝病的治疗。Laennec自1974年被批准为医药品以来，被认为安全性高。关于Laennec对眼病的作用还是未知的。

发明内容

本发明的眼病治疗剂含有Laennec作为有效成分。作为眼病，可列举：角膜障碍(角膜障害)、干眼症、眼疲劳、炎性眼病(例如睑板腺机能不良、斯-约综合征、斯耶格伦综合征、葡萄膜炎等)、活性氧引起的眼病(例如白内障、青光眼、老年性黄斑变性、视神经乳头萎缩等)等。本发明的眼病治疗剂优选用于内服或用于滴眼。

附图说明

图1：一例生物染色(荧光素染色·孟加拉玫瑰红染色)的AD评分评价法的示意图。

图2：实施例4中的新月面(meniscus)曲率半径(r)的经时变化图。

图3：实施例4中的BUT(泪膜破裂时间(涙液破壊時間))的经时变化图。

图4：实施例4中的AD评分经时变化图。

图5：实施例4中的Schirmer值(シルマ一值)经时变化图。

具体实施方式

如上所述，本发明的眼病治疗剂含有Laennec作为有效成分。Laennec注射剂已经上市销售，可以对该Laennec制剂进行适当地制剂化，用于本发明。

本发明的眼病治疗剂优选以用于内服或滴眼的剂型给药。

作为内服用，可以通过将Laennec注射剂或将其冷冻干燥得到的粉末根据需要与适当的药理上容许的添加剂(例如载体、赋形剂、稀释剂等)等制药上必须的成分混合，制成适宜的制剂形态而得到，制剂形态可列举：片剂、散剂、颗粒剂、胶囊剂等。

此外，作为滴眼用，可以通过将Laennec注射剂与纯化水、等张剂(例如氯化钠、甘油等)、表面活性剂(例如聚山梨酯80、聚氧乙烯烷基醚等)、防腐剂(例如依地酸钠、山梨酸钠等)、缓冲液(例如磷酸钠等)、pH调节剂(例如盐酸、氢氧化钠等)等常用的制药上必要的成分混合，根据常规方法，制成滴眼药形态的制剂而得到。溶液酸碱性优选调节到中性附近的pH(pH5～8)，进一步优选渗透压也调节为1附近。

制剂中Laennec的含量可以根据制剂形态、应用的疾病、患者的年龄·体重·症状进行适当调整。

本发明的制剂的有效给药量及给药方案可以根据经验确定，本领域技术人员对于该确定是很清楚的。给药量可以根据给药途径、应用的疾病、患者的年龄·体重·症状等作适当调整，滴眼用时，将0.001～3％(w/v，以下相同)、优选0.01～1％左右的制剂，一天1次～数次滴眼。

此外，内服使用时，从1～100mg/kg体重的范围选择，优选范围为2.5～50mg/kg体重，更优选25mg/kg体重左右，将其1天1次或分为多次给药。

本发明的眼病治疗剂可适用于范围很广的眼病，特别是对角膜障碍、干眼症、眼疲劳、炎性眼病(例如睑板腺功能不全、斯-约综合征、斯耶格伦综合征、葡萄膜炎等)、活性氧引起的眼病(例如白内障、青光眼、老年黄斑变性、视神经乳头萎缩等)的预防、治疗有效。

产业实用性

作为本发明眼病治疗剂有效成分的Laennec，如以下实施例所示，对各种眼病具有预防、治疗作用，因此，本发明的眼病治疗剂可用于大范围的眼病的预防、治疗，且以生物来源的成分作为有效成分，安全性很高。

实施例

以下，通过实施例对本发明作更详细的说明，但本发明并不限于这些实施例。以下实施例中使用的制剂及试验方法如下。

(1)制剂

内服用制剂的制备：将市售Laennec注射剂3管(6ml)冷冻干燥，并将所得的冷冻干燥粉末填充入胶囊内，制备成一个胶囊中含该粉末350mg的制剂，并使用。

滴眼剂的制备：将市售Laennec注射剂1管(2ml)与约8ml纯化水混合，根据需要添加保存剂等后，分别灌注于乙醇消毒过的滴眼剂用容器，调制成滴眼剂，并使用。要说明的是，Laennec注射剂的pH为5.5～6.5，渗透压比(与生理食盐水之比)约为1。该制剂的安全性通过28名正常成人志愿者(男性16名，女性12名，年龄24～68岁)进行了确认。

(2)试验方法

(A)活体染色试验(孟加拉玫瑰红染色、荧光素染色)

采用1％荧光素·1％孟加拉玫瑰红混合液2μl对角膜结膜进行染色，以图的方式记录染色状态，同时对染色度进行评分，记入调查单。记录及评分尽可能采用照片客观地进行。

更具体地，利用装有一次吸头(先端チップ)的微量移液管，将1％荧光素与1％孟加拉玫瑰红的混合液2μl滴眼。因为微量移液管的吸头是一次性的，所以污染的危险性低，且能够定量地滴眼，所以能够提高再现性。采用两种色素进行的活体染色和泪膜破裂时间(BUT)的测定可以同时进行。孟加拉玫瑰红将未被角膜结膜上的粘蛋白被覆的分化异常的上皮细胞染色。荧光素将角膜结膜上皮粘着弱的部分(屏障功能缺失部分)、上皮缺损部分染色，对于干眼症引起的表层点状角膜病变(点状表

角膜症)、角膜上皮缺损、角膜溃疡等的观察有用。荧光素染色可以利用钴过滤器(コバルトフィルタ一)，通过裂隙灯检查对染色部进行观察。

1)荧光素染色·孟加拉玫瑰红染色

如图1所示，以3分为满分，对角膜上皮、角膜中央部、角膜下部的孟加拉玫瑰红染色度进行评分，以其总分数(AD评分)作为评价(合计9分)。

更具体地，干眼症的角膜结膜上皮障碍的评价多采用vanBijsterveld(Diagnostic tests in the sicca syndrome，Arch.Ophthalmol.，82：10-14，1969)的评分(AD评分)。耳侧结膜、角膜、鼻侧结膜这3个现象分别以3分为满分，合计9分来进行评价。无染色为0分；部分染色为轻度，1分；2/3左右染色时为中度，2分；全面染色时为重度，3分。其中一例如图1所示。

2)泪膜破裂时间(BUT)

采用1％荧光素·1％孟加拉玫瑰红混合液2μl进行染色后，通过裂隙灯显微镜进行测定。泪膜的厚度眨眼后达到最大，泪液流到内下方，角膜上的厚度慢慢减小。测定覆盖眼睛表面的泪膜的干燥时间。正常是10秒以上。5秒以下有干眼症的嫌疑。

(B)结膜充血

根据下述评分标准进行评分。

0分：完全没有；1分：轻微；2分：一定程度；3分：大量

(C)Schirmer试验(第1种方法)

采用35×5mm的Whatman 1号滤纸。在下眼睑耳侧放上Schirmer纸，测定5分钟。自由开眼睑、眨眼。测定5分钟渗入的眼泪的长度。正常值为10mm以上。

(D)泪液新月面试验(meniscometry)

泪液新月面是沿着眼睑缘扩展的带状泪液贮留部位，其泪液贮留量占眼表面整体的70～95％。泪液新月面中泪液量的测定通过泪液新月面试验进行(Yokoi N等人，Br.J.Ophthalmol.，83：92-97，1999)。在泪液新月面试验中，由于泪液新月面是凹面，假设为凹面镜，通过投影到具有格纹的靶，可以利用光学式分析其的镜面反射图像，从而可以非介入性地计测泪液新月面的曲率半径(r)。

泪液量的评价法临床上有多种方法，泪液新月面高度的评价的重现性是最高的，被认为对于干眼症的筛选是最有用的。

实施例1

经13名有对外界刺激不流泪、异物感、易疲劳感、眼睛反复发疹、眼痒、眼脂过多、眼痛及有灼热感作为自觉症状的患者的同意，让其晚饭后每天内服2粒上述内服用制剂胶囊(Laennec组)。另一方面，给3名具有同样自觉症状的患者服用安慰剂(安慰剂组)。连续28天口服给药。

结果如表1所示。

表1

	安慰剂组		Laennec组
					睑板腺功能不全	无变化原来无	2名1名	显著改善改善原来无	9名3名1名
角膜上皮损害(角膜结膜损害)	无变化	3名	显著改善(完全消失)改善	12名1名
					干眼症自觉症状	无变化	3名	改善无变化	12名1名
Schirmer试验(泪液量指标)	无变化	3名	改善(增加)恶化(减少)	11名2名
					BUT(泪膜破裂时间)	无变化	3名	改善(延长)无变化恶化(缩短)	11名1名1名

注1)角膜上皮损害通过荧光素·孟加拉玫瑰红染色、BUT及结膜充血进行评价。

注2)上表中“原来无”是指“无睑板腺功能不全的症状”。

如上表1所示，可以判断内服Laennec能作用于眼睛局部，对各种眼病的治疗有效。特别是对睑板腺功能不全和干眼症的治疗有效。更显著的发现是泪液量的增加。此外，整个Laennec组的自觉症状都有改善。而且，该试验中Laennec组未见副作用。

此外，1例确认有神经疣(神経ドル一ゼン)的病例，疣消失，已知神经疣是老年性黄斑变性的前兆。另外，确认为视神经乳头萎缩的病例，也有改善的倾向。即，预示着视神经的再生(改善视神经乳头凹陷比)。

实施例2

经3名具有与实施例1相同自觉症状的患者的同意，给予上述Laennec滴眼剂，1次1滴、1天4次，每3～4小时进行滴眼给药。治疗期为8周，每2周检查一次(角膜染色等)。

结果发现3名患者的自觉症状均有改善。Schirmer试验(泪液动力学(涙液ダイナミツク))中，2名改善，1名无变化。泪液新月面(泪液量)3名都改善。根据3个项目(荧光素·孟加拉玫瑰红染色、BUT及结膜充血)来判断角膜结膜上皮的状态，3名患者均改善。

由以上结果可以看出，Laennec滴眼剂对各种眼病的治疗有效，尤其对干眼症具有显著效果。

该试验中未发现副作用。

实施例3

人体内天然存在的硫氧还蛋白(以下称TRX)具有保护细胞、组织不受引起各种疾病的活性氧损害的功能，通过测定体内的TRX浓度，可计测生物体所承受的压力。认为在炎症强的状态下，TRX的强度也增高。

因此，征得3名受试者的同意，在使用Laennec滴眼剂进行滴眼前后，从受试者采集泪液，利用市售的ELISA试剂盒对泪液中所含的TRX浓度进行测定(对于受试者3，只对右眼进行了试验)。

结果如表2所示。

表2

		TRX浓度(ng/ml)
				滴眼前	滴眼后
		受试者1	右眼左眼			1098.79375.2	74.455.4
受试者2	右眼左眼			1403.04218.8	511.62078.2
		受试者3	右眼			8390.7	2434.1

如上表2所示，通过用Laennec滴眼剂滴眼，TRX的浓度锐减，Laennec与TRX同样具有抗氧化作用，能缓和炎症，降低眼所承受的压力。

实施例4

以通过通常的滴眼治疗不能取得充分的症状改善的干眼症患者(3例6眼)为对象，事前征得其同意，用上述Laennec滴眼剂滴眼，一天4次。上述患者的原发疾病分别是斯耶格伦综合征、斯-约综合征、干眼症。

滴眼前和滴眼后每两周直至8周，利用上述的泪液新月面试验、泪膜破裂时间(BUT)、活体染色法(荧光素染色·孟加拉玫瑰红染色)及Schirmer试验进行检查，分别测定新月面的曲率半径(r)、BUT、AD评分及Schirmer值。3例6眼的平均值分别如图2、图3、图4及图5所示。

如图2～5所示，可以确认症状得到改善，特别是AD评分显著减少，上皮损害显著改善。因此可以判定Laennec滴眼剂具有增加泪液，使眼表稳定的作用。

Claims (6)

1.眼病治疗剂，其含有Laennec作为有效成分。

2.权利要求1所述的眼病治疗剂，其中，眼病是指角膜障碍、干眼症、炎性眼病或活性氧导致的眼病。

3.权利要求1或2所述的眼病治疗剂，其中，剂型是内服制剂或滴眼剂。

4.眼病的治疗方法，其包括施与有效量的Laennec。

5.权利要求4所述的治疗方法，其中，眼病是指角膜障碍、干眼症、炎性眼病或活性氧导致的眼病。

6.Laennec在制备眼病治疗剂中的用途。

Images