JP6910949B2 - タンパク質を安定化させ、送達するための組成物 - Google Patents
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Description
この出願は、2014年8月14日に出願された米国仮特許出願第62/037,492号(これは、参考として本明細書に援用される)に対する優先権を主張する。
本発明は、国立衛生研究所(National Institutes of Health)によって授与されたR21AI092133、R01CA100656およびR44AI080009にもとづく政府支援によりなされたものである。政府は、本発明における一定の権利を有する。
本発明は、例えば以下の項目を提供する。
(項目1)
半結晶性マトリクス、および
前記マトリクス中に取り込まれた生物活性剤
を含む組成物であって、前記マトリクスは、少なくとも1種の半結晶性の水溶性ポリマーを、前記マトリクスの全質量の少なくとも30重量%の量で含む、組成物。
(項目2)
前記半結晶性の水溶性ポリマーが、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレングリコールコポリマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシアルキルセルロース、ポリソルベート、ポリオキシエチレンステアレート ポリ、カラギーナンおよびアルギネートならびにその混合物からなる群より選択される、項目1に記載の組成物。
(項目3)
前記マトリクスが、少なくとも40℃の融点によって特徴付けられ、かつ水溶性である、項目1から2のいずれかに記載の組成物。
(項目4)
前記生物活性剤がミクロ微粒子またはナノ微粒子の形態である、項目1から3のいずれか一項に記載の組成物。
(項目5)
前記生物活性剤が10nm〜5μmの粒子サイズを有する、項目1から4のいずれか一項に記載の組成物。
(項目6)
前記生物活性剤が、前記マトリクス中への組み込みの前に、少なくとも1種の生体適合性ポリマー中にカプセル化されている、項目1から5のいずれか一項に記載の組成物。
(項目7)
前記生体適合性ポリマーが、生体内分解性または生体接着性ポリマーである、項目6に記載の組成物。
(項目8)
前記生物活性剤がタンパク質である、項目1から7のいずれか一項に記載の組成物。
(項目9)
前記生物活性剤が、PDGF、SDF−1、VEGF、インスリン、GM−CSF、IL−12、IL−10、GLP−1、IL−6R、IL−17、TNF−α、TGF−β1、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ナタリズマブ、ベドリズマブ、J695、ゴリムマブ、CDP−870、AMG−181およびウステキヌマブからなる群より選択される、項目1から8のいずれか一項に記載の組成物。
(項目10)
担体粒子が追加の薬剤をさらに含む、項目2から9のいずれか一項に記載の組成物。
(項目11)
前記マトリクスが少なくとも1種の生体適合性ポリマーをさらに含む、項目1から10のいずれか一項に記載の組成物。
(項目12)
少なくとも1種の希釈剤またはビヒクルをさらに含む、項目1から11のいずれか一項に記載の組成物。
(項目13)
4℃で32週間貯蔵後、前記粒子からの前記生物活性剤の水溶液中への放出が、新たに調製されたマトリクスから放出される生物活性剤の量の少なくとも30%、好ましくは少なくとも40%、より好ましくは少なくとも60%である、項目1から12のいずれか一項に記載の組成物。
(項目14)
4℃で32週間貯蔵後、前記粒子から放出される前記活性薬剤の生物活性が、新たに調製されたマトリクスから放出される生物活性剤の生物活性の少なくとも30%、好ましくは少なくとも40%、より好ましくは少なくとも60%である、項目1から12のいずれか一項に記載の組成物。
(項目15)
項目1から14のいずれか一項に記載の組成物を作製する方法であって、前記方法は、以下:
(a)有効量の溶媒中に少なくとも1種の半結晶性の水溶性ポリマーを溶解するステップと、
(b)ステップ(a)の有効量の溶媒中に生物活性剤を溶解または分散させるステップであって、ここで前記ポリマー、前記活性剤および前記溶媒が、連続相を有する混合物を形成しており、前記溶媒が前記連続相であり、ステップ(a)における半結晶性の水溶性材料の量が、非溶媒成分の少なくとも30重量%である、ステップと、
(c)以下:
1)ステップ(b)の生成物を、有効量の非溶媒中に導入する工程、
2)ステップ(b)の生成物を噴霧乾燥する工程、
3)ステップ(b)の生成物をフィルムキャスティングする工程、
4)ステップ(b)の生成物を流動床反応器においてパンコーティングする工程、または
5)ステップ(b)の生成物を凍結乾燥する工程
の少なくとも1つを実行して結晶性マトリクスを得るステップと
を含む、方法。
(項目16)
ステップ(b)の前に、前記生物活性剤を、溶媒蒸発、熱溶融粒子形成、溶媒除去、噴霧乾燥、相反転、コアセルベーション、低温キャスティングおよびフィルムキャスティングからなる群より選択されるプロセスによって微粒子化する、項目15に記載の方法。
(項目17)
ステップ(b)の前に、前記生物活性剤を噴霧乾燥によって微粒子化し;ステップ(c)において、前記ステップがステップ(b)の生成物を噴霧乾燥する工程である、項目16に記載の方法。
(項目18)
生物活性剤を必要とする患者に生物活性剤を投与する方法であって、項目1から14のいずれか一項に記載の組成物を投与するステップを含み、生物活性剤を必要とする前記患者が、クローン病、潰瘍性結腸炎、過敏性腸症候群、胃腸がんまたはセリアック病を有する、方法。
(項目19)
治療を必要とする患者の胃腸管中の部位での生物活性剤の取り込みを増大させる方法であって、前記患者に項目1から14のいずれか一項に記載の組成物を経口投与するステップを含み、ここでミクロ粒子は、胃腸内の部位において選択的に吸収される、方法。
(項目20)
胃腸管における前記部位が、パイエル板または胃腸の腸細胞である、項目19に記載の方法。
(項目21)
前記組成物が、腸において、前記生物活性剤の少なくとも30%を放出する、項目19から20のいずれか一項に記載の方法。
(項目22)
前記組成物の経口投与後、結腸、肝臓または脾臓内においてミクロ粒子が観察不能である、項目19から21のいずれか一項に記載の方法。
(項目23)
組成物中の生物活性剤を安定化させる方法であって、前記方法は、以下:
(a)少なくとも1種の半結晶性の水溶性ポリマーを有効量の溶媒に溶解するステップと、
(b)ステップ(a)の有効量の溶媒中に生物活性剤を溶解または分散させるステップであって、ここで前記ポリマー、前記活性剤および前記溶媒は、連続相を有する混合物を形成しており、前記溶媒が前記連続相である、ステップと、
(c)以下:
1)ステップ(b)の生成物を、有効量の非溶媒中に導入する工程、
2)ステップ(b)の生成物を噴霧乾燥する工程、
3)ステップ(b)の生成物をフィルムキャスティングする工程、
4)ステップ(b)の生成物を流動床反応器においてパンコーティングする工程、または
v5)ステップ(b)の生成物を凍結乾燥する工程
の少なくとも1つを実行するステップと、
(d)安定化された前記生物活性剤を得るステップと
を含む、方法。
本明細書で使用する「マトリクス」および「マトリクスエレメント」という用語は、ポリマー化合物の3次元ネットワークを指す。ポリマー化合物は、3次元ネットワーク内部への他の化合物の包含を可能にする仕方で配置されている。
組成物は、マトリクスおよび生物活性剤を含む。マトリクスは生物活性剤を安定化させるために構成され、生物活性剤が、酵素および/または酸性のpHによって分解することから保護する。マトリクスは、少なくとも1種の半結晶性の水溶性ポリマーから作製される。一般に、マトリクスは、少なくとも30%wt/wtの量で存在する1種または複数の半結晶性ポリマーを含む。好ましい実施形態では、生物活性剤は、マトリクスに取り込まれている、それと同伴している(entrain)、またはその他の方法でそれと会合している。この生物活性剤は一般に、ミクロ微粒子またはナノ微粒子の形態で存在する。
1.半結晶性の水溶性ポリマー
マトリクスは、半結晶性の水溶性ポリマーである少なくとも1つのマトリクス形成ポリマーを含む。本明細書で使用する「マトリクス形成ポリマー」という用語は、単一のポリマー、および2種もしくはそれ超のポリマーの混合物を含む。代表的なマトリクス形成ポリマーには、これらに限定されないが、ポリアルキレングリコール、ポリアルキレンオキシド、ポロクサマー、ポリビニルアルコール、ヒドロキシアルキルセルロース、カラギーナンおよびそのコポリマーが含まれる。他の半結晶性の水溶性ポリマーには、これらに限定されないが、ポリビニルアルコール、ポリオキシエチレンアルキルエーテル、ポリソルベート、ポリオキシエチレン−脂肪酸コポリマーおよびアルギネートが含まれる。代表的なポリオキシエチレン−脂肪酸コポリマーには、これらに限定されないが、ポリオキシエチレン(polyoxyethlene)モノおよびジステアレートが含まれる。
マトリクスは生物活性剤を含むことができる。例示的な生物活性剤のクラスには、治療剤、予防剤および診断剤が含まれる。例えば、生物活性剤は、小分子薬物、生物学的薬物、ワクチン、タンパク質、抗体または他の生体高分子であってよい。生物活性剤は、上記に挙げたものなどの2種またはそれ超の異なる化合物の混合物であってよい。
生物活性剤粒子は一般に、10nm〜5μmの平均粒子サイズを有する。一般に、生物活性剤粒子は、10nm〜1ミクロン、好ましくは約100nm〜約1ミクロン、より好ましくは約200nm〜約1ミクロンの平均粒子サイズを有する。ある特定の実施形態では、生物活性剤粒子は、500〜700nmの直径を有するナノ粒子である。
追加の薬剤を、マトリクス中に組み込むこともできる。そうした薬剤には、発色団、染料、着色剤、レーキおよびその組合せが含まれる。
組成物は、1種または複数の追加のポリマーを含むこともできる。1種または複数の追加のポリマーは、マトリクス中に組み込む前に、生物活性剤をカプセル化する、コーティングする、またはその他の方法でそれと会合させるために使用し得る。代替的にまたは追加的に、1種または複数の追加のポリマーは、生物活性薬物がその中に取り込まれた後に、マトリクスをカプセル化する、コーティングする、またはその他の方法でそれと会合させるために使用し得る。特定の場合、生物活性剤を、1種または複数のポリマーでカプセル化する、コーティングする、またはその他の方法でそれと会合させ、マトリクスで取り込み、次いで、取り込んだマトリクスを、生物活性剤と会合しているポリマーと同じであっても異なっていてもよい1種または複数のポリマーでカプセル化する、コーティングする、またはその他の方法でそれと会合させることができる。
適切な生体接着性ポリマーは、例えばMathiowitzらの米国特許第6,235,313号(その教示を参照により本明細書に組み込む)に記載されており、それらには、ポリヒドロキシ酸、例えばポリ(乳酸)、ポリスチレン、ポリヒアルロン酸、カゼイン、ゼラチン、グルチン、ポリ酸無水物、ポリアクリル酸、アルギネート、キトサン;ポリアクリレート、例えばポリ(メチルメタクリレート)、ポリ(エチルメタクリレート)、ポリブチルメタクリレート)、ポリ(イソブチルメタクリレート)、ポリ(ヘキシルメタクリレート)(poly(hexlmethacrylate))、ポリ(イソデシルメタクリレート)、ポリ(ラウリルメタクリレート)、ポリ(フェニルメタクリレート)、ポリ(メチルアクリレート)、ポリ(イソプロピルアクリレート)、ポリ(イソブチルアクリレート)およびポリ(オクタデシルアクリレート);ポリアクリルアミド;ポリ(フマル酸−co−セバシン酸)、ポリ(ビスカルボキシフェノキシプロパン−co−セバシン酸無水物)、ポリオルトエステル、およびそのコポリマー、ブレンドおよび混合物が含まれる。
生体接着性ポリマー、生体内分解性ポリマーおよび生体接着性、生体内分解性ポリマーの使用は、薬剤送達の精密化をさらに可能にする。適切なポリマーには、SawhneyらのMacromolecules、1993年、26巻:581〜587頁(その教示を参照により本明細書に組み込む)に記載されているものなどの生体内分解性ヒドロゲルが含まれる。代表的な生体接着性ポリマーには、これらに限定されないが、ポリ(エチレン−co−無水マレイン酸)、ポリ(エチレン無水マレイン酸−co−L−ドパミン)、ポリ(エチレン無水マレイン酸−co−フェニルアラニン)、ポリ(エチレン無水マレイン酸−co−チロシン)、ポリ(ブタジエン−co−無水マレイン酸)、ポリ(ブタジエン無水マレイン酸−co−L−ドパミン)(pBMAD)、ポリ(ブタジエン無水マレイン酸−co−フェニルアラニン)およびポリ(ブタジエン無水マレイン酸−co−チロシン)が含まれる。代表的な生体内分解性ポリマーには、これらに限定されないが、ポリヒドロキシ酸などの合成ポリマー、例えば乳酸とグリコール酸のポリマー、ポリ酸無水物、ポリ(オルト)エステル、ポリエステル、ポリウレタン、ポリ(酪酸)(poly(butic acid))、ポリ(吉草酸)、ポリ(カプロラクトン)、ポリ(ヒドロキシブチレート)、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(ラクチド−co−カプロラクトン)、ポリ(エチレン−co−無水マレイン酸)、ポリ(エチレン無水マレイン酸−co−L−ドパミン)、ポリ(エチレン無水マレイン酸−co−フェニルアラニン)、ポリ(エチレン無水マレイン酸−co−チロシン)、ポリ(ブタジエン−co−無水マレイン酸)、ポリ(ブタジエン無水マレイン酸−co−L−ドパミン)(pBMAD)、ポリ(ブタジエン無水マレイン酸−co−フェニルアラニン)、ポリ(ブタジエン無水マレイン酸−co−チロシン)ならびにこれらのポリマーを含むブレンド;およびこれらのポリマーのモノマーを含むコポリマー、天然ポリマー、例えばアルギネートおよび他の多糖、コラーゲン、その化学的誘導体(置換、化学基、例えばアルキル、アルキレンの付加、ヒドロキシル化、酸化および当業者によって慣行的に行われる他の修飾)、アルブミンおよび他の親水性タンパク質、ゼインおよび他のプロラミンならびに疎水性タンパク質、そのコポリマー、ブレンドおよび混合物が含まれる。一般に、これらの材料は、酵素的加水分解、in vivoでの水への曝露によって、または表面またはバルクの侵食によって分解する。代表的な生体内分解性の生体接着性ポリマーには、これらに限定されないが、ポリ(フマル酸−co−セバシン酸)無水物(P(FA:SA))およびポリ(ビスカルボキシフェノキシプロパン−co−無水物)(20:80)(ポリ(CCP:SA))が含まれる。
組成物は、1種または複数の薬学的に許容される担体、賦形剤または希釈剤を含むこともできる。医薬処方物は、標準的な手順を使用して生産することができる。異なる剤形のための薬学的な担体、賦形剤または希釈剤は、当技術分野において公知であり、「Pharmaceutical dosage form tablets」、Libermanら編(New York、Marcel Dekker, Inc.、1989年)、「Remington − The science and practice of pharmacy」、第20版、Lippincott Williams & Wilkins、Baltimore、MD、2000年および「Pharmaceutical dosage forms and drug delivery systems」、第6版、Anselら(Media、PA: Williams and Wilkins、1995年)などの標準的な文献に記載されている。
担体、賦形剤および/または希釈剤の一般的なクラスには、これらに限定されないが、緩衝液、界面活性剤、防腐剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、膨張剤、充填剤、安定剤およびその組合せが含まれる。「薬学的に許容される賦形剤」という用語は、可塑剤、顔料、着色剤、安定剤および流動促進剤(glidant)を含み得る、マトリクスおよび/または生物活性剤粒子の周りに形成させる任意のコーティングのすべての成分も含む。
組成物を、ポリマーでさらにコーティングして、経口投与を容易にし、胃などでみられる酸性環境から生物活性剤を保護することができる。適切なコーティング材料の例には、これらに限定されないが、セルロースポリマー、例えばセルロースアセテートフタレート、ヒドロキシプロピルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロース、ヒドロキシプロピルメチルセルロースフタレートおよびヒドロキシプロピルメチルセルロースアセテートスクシネート;ポリビニルアセテートフタレート、アクリル酸ポリマーおよびコポリマー、メタクリル樹脂、ゼイン、セラックおよび多糖が含まれる。
界面活性剤は、アニオン性、カチオン性、両性または非イオン性の表面活性薬剤であってよい。適切なアニオン性界面活性剤には、これらに限定されないが、カルボン酸イオン、スルホン酸イオンおよび硫酸イオンを含むものが含まれる。アニオン性界面活性剤の例には、長鎖アルキルスルホネートおよびアルキルアリールスルホネートのナトリウム、カリウム、アンモニウム、例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム;ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えばドデシルベンゼンスルホン酸ナトリウム;ジアルキルスルホコハク酸ナトリウム、例えばビス−(2−エチルチオキシル(ethylthioxyl))−スルホコハク酸ナトリウム;およびアルキルスルフェート、例えばラウリル硫酸ナトリウムが含まれる。カチオン性界面活性剤には、これらに限定されないが、四級アンモニウム化合物、例えば塩化ベンザルコニウム、塩化ベンゼトニウム、臭化セトリモニウム、ステアリルジメチルベンジルアンモニウムクロリド、ポリオキシエチレンおよびココナッツアミンが含まれる。非イオン性界面活性剤の例には、エチレングリコールモノステアレート、プロピレングリコールミリステート、グリセリルモノステアレート、グリセリルステアレート、ポリグリセリル−4−オレエート、ソルビタンアシレート、スクロースアシレート、PEG−150ラウレート、PEG−400モノラウレート、ポリオキシエチレンモノラウレート、ポリソルベート、ポリオキシエチレンオクチルフェニルエーテル、PEG−1000セチルエーテル、ポリオキシエチレントリデシルエーテル、ポリプロピレングリコールブチルエーテル、Poloxamer(登録商標)401、Pluronics、ステアロイルモノイソプロパノールアミドおよびポリオキシエチレン水素化獣脂アミドが含まれる。両性界面活性剤の例には、ナトリウムN−ドデシル−ベータ−アラニン、ナトリウムN−ラウリル−β−イミノジプロピオネート、ミリストアンホアセテート、ラウリルベタイン ラウリルスルホベタインおよびレシチンが含まれる。
マトリクスは、希釈剤などの薬学的に許容される担体中に分散または懸濁された複数の粒子の形態であることが好ましい。一般に、その複数の粒子は、投与される直前に担体中に分散または懸濁される。適切な希釈剤には、適切な緩衝液、例えばリン酸緩衝生理食塩水または他の生理学的に適合する溶液が含まれる。TWEEN(商標)またはポリエチレングリコール、ラウリル硫酸ナトリウム、カプリン酸ナトリウム、pluronics、Span80およびレシチンなどの界面活性剤を、必要に応じて、懸濁物または分散物中に組み込むことができる。
任意選択で、マトリクスは、さらに、錠剤、カプセル剤、マルチ微粒子剤(multiparticulate)、ビーズまたは顆粒剤などの固体薬物送達剤形に処方される。固体剤形は、結合剤(例えば、アカシア、メチルセルロース、カルボキシメチルセルロースナトリウム、ポリビニルピロリドン(ポビドン)、ヒドロキシプロピルメチルセルロース(HPMC)、スクロース、デンプンおよびエチルセルロース);充填剤(例えば、コーンスターチ、ゼラチン、ラクトース、アカシア、スクロース、微結晶性セルロース、カオリン、マンニトール、リン酸二カルシウム、炭酸カルシウム、塩化ナトリウムまたはアルギン酸);滑沢剤(例えば、ステアリン酸マグネシウム、ステアリン酸、シリコーン溶液(silicone fluid)、タルク、ワックス、油およびコロイド状シリカ);および崩壊剤(例えば、微結晶性セルロース、コーンスターチ、デンプングリコール酸ナトリウムおよびアルギン酸)などの薬学的に許容される賦形剤を用いた慣用的手段によって調製し得る。錠剤、マルチ微粒子処方物、ビーズ、顆粒剤または粒子中に存在する任意選択の薬学的に許容される賦形剤には、これらに限定されないが、希釈剤、結合剤、滑沢剤、崩壊剤、着色剤、安定剤および界面活性剤が含まれる。
A.生物活性剤を微粒子化する方法
マトリクス中に組み込む前に、生物活性剤を微粒子化して薬剤のミクロ粒子またはナノ粒子を形成させることができる。
噴霧乾燥は、微粒子化されたタンパク質ならびに微粒子化後にカプセル化されたタンパク質を作製するために使用することができる。噴霧乾燥技術を使用して、カプセル化されたミクロスフェア/ナノスフェアを形成させる方法は、Mathiowitzらの米国特許第6,620,617号に記載されている。この方法では、ポリマーを、任意選択で1種または複数の賦形剤と一緒に、塩化メチレンなどの有機溶媒または水に溶解させる。代替的な溶媒系は公知であり、それには水とtert−ブチルアルコール(TBA)の混合物が含まれる。粒子中に組み込まれることになる、既知の量の1種または複数の活性薬剤を、そのポリマー溶液中に懸濁(不溶性活性薬剤の場合)または共溶解(co−dissolve)(可溶性活性薬剤の場合)させる。活性薬剤およびポリマーは、溶媒系に溶解することが好ましい。
ミクロスフェアは、MathiowitzらのReactive Polymers、6巻:275頁(1987年)に記載されているような熱溶融マイクロカプセル化法を使用して、ポリエステルおよびポリ酸無水物などのポリマーから形成させることができる。この方法では、3〜75,000ダルトンの分子量を有するポリマーを使用することが好ましい。この方法では、最初にポリマーを溶融し、次いで、これを、50ミクロン未満にまで篩別された、組み込まれる1種または複数の活性薬剤の固体粒子と混合する。混合物を非混和性溶媒(シリコン油など)に懸濁させ、連続的に撹拌しながら、ポリマーの融点より5℃高く加熱する。乳濁液が安定したら、これを、ポリマー粒子が固化するまで冷却する。得られたミクロスフェアを、石油エーテルでデカントして洗浄し、自由流動性粉末を得る。
相分離マイクロカプセル化技術では、ポリマー溶液を、任意選択で、カプセル化される1種または複数の活性薬剤の存在下で、撹拌する。材料を撹拌により均一に懸濁し続けながら、ポリマーのための非溶媒を溶液にゆっくり加えて、ポリマーの溶解度を低下させる。溶媒および非溶媒の中におけるポリマーの溶解度に応じて、ポリマーを、沈殿させるか、またはポリマーの豊富な相とポリマーの乏しい相に相分離する。適切な条件下で、ポリマーの豊富な相中のポリマーは、連続相との界面へ移動し、活性薬剤は外側のポリマーシェルで液滴中にカプセル化される。
自発的乳化は、温度を変えるか、溶媒を蒸発させるか、または化学架橋剤を加えることによって、上記で形成された、乳化した液体ポリマー液滴を固化させるステップを含む。カプセル化剤(encapsulant)の物理的および化学的な特性、ならびに新しく生じた粒子中に任意選択で組み込まれる1種または複数の活性薬剤の特性は、適切なカプセル化方法を決定づける。疎水性、分子量、化学的安定性および熱安定性などの要因は、カプセル化に影響を及ぼす。
溶媒蒸発技術を使用してミクロスフェアを形成させる方法は、E. MathiowitzらのJ. Scanning Microscopy、4巻:329頁(1990年);L.R. BeckらのFertil. Steril.、31巻:545頁(1979年);L.R. BeckらのAm J Obstet Gynecol 135巻(3号)(1979年);S. BenitaらのJ. Pharm. Sci.、73巻:1721頁(1984);およびMorishitaらの米国特許第3,960,757号に記載されている。ポリマーを、塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒に溶解させる。組み込もうとする1種または複数の活性薬剤を任意選択でその溶液に加え、混合物を、ポリ(ビニルアルコール)などの表面活性薬剤を含む水溶液に懸濁する。得られた乳濁液を、有機溶媒の大部分が蒸発して固体ミクロスフェア/ナノスフェアを残すまで撹拌する。この方法は、ポリエステルやポリスチレンのような比較的安定なポリマーに有用である。しかし、ポリ酸無水物などの不安定なポリマーは、水の存在のため、製作過程の間に分解する可能性がある。これらのポリマーについては、完全に無水の有機溶媒中で行われる以下の方法のいくつかが、より有用である。
溶媒除去マイクロカプセル化技術は、主に、ポリ酸無水物のために設計されており、例えばブラウン大学研究財団(Brown University Research Foundation)のWO93/21906に記載されている。この方法では、組み込もうとする物質を、塩化メチレンなどの揮発性有機溶媒中の選択されたポリマーの溶液に分散または懸濁させる。この混合物を、シリコン油などの有機油中で撹拌することによって懸濁して、乳濁液を形成させる。この手順によって、1〜300ミクロンの範囲のミクロスフェアを得ることができる。ミクロスフェア中に組み込むことができる物質には、医薬品、殺虫剤(pesticide)、栄養物、イメージング剤および金属化合物が含まれる。
コアセルベーション技術を使用する種々の物質のためのカプセル化手順は、例えば英国特許B−929406号;同B−929401号;および米国特許第3,266,987号、同第4,794,000号および同第4,460,563号においてなど、当技術分野において公知である。コアセルベーションは、2つの非混和性液相中への高分子溶液の分離を含む。1つの相は、高濃度のポリマーカプセル化剤(および任意選択の1種または複数の活性薬剤)を含む濃厚なコアセルベート相であり、一方第2の相は低濃度のポリマーを含む。濃厚なコアセルベート相中で、ポリマーカプセル化剤は、ナノスケールまたはミクロスケールの液滴を形成する。コアセルベーションは、温度変化、非溶媒の添加またはマイクロ塩(micro−salt)の添加(簡単なコアセルベーション)、あるいは、別のポリマーの添加、それによるインターポリマー複合体の形成(複合コアセルベーション)によって誘発させることができる。
制御放出ミクロスフェアの非常に低い温度でのキャスティングの方法は、Gombotzらの米国特許第5,019,400号に記載されている。この方法では、任意選択で、1種もしくは複数の溶解または分散された活性薬剤と一緒に、ポリマーを溶媒に溶解する。次いで、混合物を、ポリマー液滴を凍結させるポリマー物質の溶液の凝固点より低い温度で、液体非溶媒を含有する容器中に霧化する。液滴およびポリマー用の非溶媒が温まると、液滴中の溶媒が解け、非溶媒中に抽出され、ミクロスフェアの硬化がもたらされる。
ナノ粒子は、そこでポリマーが「良好な(good)」溶媒に溶解される相反転ナノカプセル化(PIN)方法を使用して形成させることもでき、組み込まれることになる薬物などの物質の微細粒子を、ポリマー溶液中で混合するかまたはそれに溶解し、混合物をポリマー用の強力な非溶媒に注ぎ入れて、好ましい条件下で、ポリマーミクロスフェアを自発的に生成させる。そこで、ポリマーは、粒子でコーティングされるかまたは、粒子はポリマーに分散される。例えば、Mathiowitzらの米国特許第6,143,211号を参照されたい。方法は、例えば約100ナノメートル〜約10ミクロンを含む広範な範囲のサイズで、ナノ粒子およびミクロ粒子の単分散集団を生成させるために使用することができる。
多層型(multi−walled)ナノ粒子は、Choらの米国特許第8,673,359号に記載されている「逐次的相反転ナノカプセル化」(sPIN)と称されるプロセスによって形成させることもできる。sPINは、ナノ粒子の単分散集団を達成するための追加的な分離ステップの必要性を回避しながら、ナノ粒子の単分散集団を形成させるのに特に適している。
マトリクスは、半結晶性の水溶性ポリマーを適切な溶媒に溶解させることによって調製される。追加的な生体適合性ポリマーを溶液に加えることもできる。適切な溶媒は、極性有機溶媒であり、ジクロロメタン、エタノール、THF、プロパノール、DMSO、アセトン、アセトニトリル、酢酸エチル、ニトロメタン、メタノールおよびその混合物が含まれる。好ましい溶媒は、単独か、またはエタノールもしくはメタノールなどの脂肪族アルコールと組み合わせたジクロロメタンである。ジクロロメタンとエタノールの組合せが特に好ましい。次いで、この溶液を、好ましくは上記の技術の1つに従って、微粒子化またはカプセル化されていてよい治療剤と一緒にする。
組成物は、様々な異なった薬物送達剤形に処方し、経口、注射(皮下、筋肉内、静脈内)、舌下、吸入および経皮送達を含む適切な任意の方法で患者に投与することができる。
ステップ1
それぞれ25mgのTween(登録商標)20、Tween(登録商標)80、PEG4500およびPluronic F127を、1mlの二重に蒸留した水(溶液A)に加えた。それぞれ50mgのスクロース、グリシンおよびPVP K15を、1mlの二重に蒸留した水(溶液B)に加えた。各溶液を、0.2μmシリンジを使用して、滅菌フィルターで新しいクライオチューブバイアル中に濾過した。7.2μlの溶液Aおよび71.7μlの溶液Bを、ピペットで、5.0mlの99%tert−ブチルアルコールを含む凍結乾燥バイアルに加えた。500μlのmTGF−β1(Peprotech)の1.00mg/mlストック溶液を加え、続いて凍結乾燥した。混合物は−40℃で120分間にわたって凍結乾燥した。
250mgの低MW PLA約9KDaおよび250mgの中程度MW PLA約36KDaポリマーを、6mlジクロロメタンに溶解した。2.25gのPEG3350および0.75gのPluronic F127をPLA溶液に加え、10秒間ボルテックスして溶解させた。1.67mlの97%EtOHをPLA、PEG3350およびF127を含む溶液に加え、十分に混合した。約2.0mlのPLA、PEG3350およびF127溶液を、凍結乾燥されたmTGF−β1を含むバイアルに加え、バイアルを連続的に旋回させながら、30秒間超音波浴で処理した。mTGF−β1含有混合物をPLA、PEG3350およびF127溶液の残りに加えた。
1リットルのヘプタンおよび0.1mlのSpan80を、ガラスインペラーを備えた反応器中で合わせた。ヘプタン溶液を撹拌しながら、ポリマー溶液を、自動ピペットを使用して上から添加した。溶液を30〜45分間撹拌した。次いで、0.2μmテフロン(登録商標)フィルターを使用して、10〜15psi Arガスのアルゴンガス下で、溶液を撹拌セル中へ濾過した。反応器を300mlのヘプタンで洗浄して、その材料を確実に完全回収した。すべての溶液を濾過した後、フィルター上でのアルゴン圧を10〜15分間維持してmTGF−β1処方物を乾燥した。ミクロスフェアを、濾紙から粉末を掻き取って収集し、50ml Falconチューブに入れた。この粉末を真空下で終夜乾燥した。
実施例1に記載したプロセスを、mTGF−β1溶液の代わりに500μlの二重に蒸留した水で置き換えることによってブランクマトリクスを調製するために使用した。マトリクスが、500mlヘプタンおよび0.05mlのSpan80の溶液から沈殿した。
種々のポリマー賦形剤ブレンドの安定性を判定するために、以下に記載するポリマーを使用してフィルムをキャストした。ポリマーをジクロロメタンに溶解し、透明な溶液をガラスペトリ皿にキャストした。周囲条件下でジクロロメタンを蒸発させてフィルムを得た。
フィルムを、上記と同様にして、ポリマーおよびPEG3350を使用してキャストした。追加的に、PEG3350を含まないポリマーのフィルムをキャストした。PEG3350およびPluronic(登録商標)F127フィルムを個々にキャストした。Perkin Elmer(登録商標)DSC7を使用して、各処方物についての融解熱を測定した。機器を、溶融およびエンタルピーについて、超高純度インジウム標準品(ΔH=28.45J/g)を使用して較正した。微量天秤(Perkin Elmer(登録商標)AD−4オートバランス)を使用して、ミクロスフェア試料(5±2mg)を秤量して、蓋を備えたアルミニウムパンに入れ、機器に配置した。試料を、−20℃で1分間保持し、次いで−20℃から200℃へ10℃/minの速度で加熱した。次いで、試料を−10℃/minで−20℃に冷却し、続いて、10℃/minで−20℃から200℃へ再加熱した。次いで、最初の加熱と2回目の加熱の融解熱を、各試料のサーモグラムから計算した。
mTGF−β1またはブランクのいずれかを含むミクロ粒子を、上記の実施例1および2に従って製作し、室温、4℃および−20℃で3カ月貯蔵した。以下に挙げた時間点で試料を得、DSCでアッセイした。
実施例1のmTGF−β1粒子を、室温(RT)、4℃および−20℃で貯蔵した。試料を、2、4、6、8、12、16、24および32週間の時間点で得た。粒子のin vitroでの放出特性を、以下のプロトコールに従って評価した。粒子の10mg試料を、0.2ml培養培地(DMEM/F12+10%FCS)に懸濁し、3連で、96ウェルプレートのウェルに移した。プレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに移した。翌日、放出された試料上清を回収し、遠心分離にかけて残留するあらゆる粒子を除去し、次いで−20℃で貯蔵した。上清試料の生物学的活性を、TGFβ−1感受性マウスリンパ芽球細胞株HT−2を使用してテストした。細胞を、mIL−4の15ng/ml溶液を含む培地中、1.5×104細胞/ウェルで播種した。標準品および試料をウェルに加えて、示されたような7.5ng/ml m−IL−4およびTGFβ−1標準品または試料を含む200ul/ウェルの最終体積を得た。96ウェルプレートを、37℃、5%CO2で67時間インキュベートした。20μlのPromega Cell titer 96 Aqueous One Solution Reagentをウェルに加え、37℃で4時間インキュベートし、ウェルを、490nmで光学密度(OD)を読み取ることによってアッセイした。
実施例1に記載したプロセスに従ってIL−12を含むミクロ粒子を調製し、室温、4℃および−20℃で貯蔵した。試料を、2、8、12、16、20、28および36週の時間点で回収し、in vitroでの放出アッセイで使用した。粒子の10mg試料を、0.2ml培養培地(DMEM/F12+10%FCS)に懸濁し、3連で、96ウェルプレートのウェルに移した。プレートを37℃、5%CO2のインキュベーターに移した。翌日、放出された試料上清を回収し、遠心分離にかけて残留するあらゆる粒子を除去し、次いで、貯蔵、およびバイオアッセイにおける将来での使用のために凍結させた。上清試料の生物学的活性を、ヒト末梢血リンパ球を使用してin vitroでのアッセイでテストした。
このテストにおいて、試料から放出されたIL−12は濃度および生物学的活性に関して36週間にわたって高度に安定であった。唯一の例外は、2および36週で取った室温放出試料であり、これは観察された比活性が対照試料と大幅に異なっていた(p<0.008)。観察された変動は、これらの試料における実験誤差に起因していると考えられた。
10週齢のBALB/cマウスに、0.1ml水中に30mgのFITC標識されたウシ血清アルブミン負荷(0.025%負荷、w/w)ミクロスフェア(TGF−βの実施例と同様に調製した)(単一用量)を給餌した。腸、腸間膜リンパ節(MLN)、脾臓および肝臓臓器を、胃管栄養法後15分、1時間、2.5時間、6時間および24時間で収集し、共焦点顕微鏡法により、粒子の存在(緑色蛍光、アローヘッド)について分析した。パイエル板樹状細胞を抗CD11c抗体(マゼンタ)で染色した。リンパ節または脾臓を、B細胞(抗CD220、青色)または樹状細胞(抗CD11c、赤色)について染色した。
粒子は、パイエル板および腸間膜リンパ節において、分析したすべての時間点で観察された。結腸、肝臓または脾臓においては、胃管栄養法後15分、1時間、2.5時間、6時間および24時間で粒子は観察できなかった。FITC−BSAを負荷された経口処方物ミクロ粒子は吸収され、マウスのパイエル板および腸間膜リンパ節(MLN)中に保持された。結腸、肝臓または脾臓において、給餌後どの時点でもミクロ粒子は検出されなかった。さらに、IL−10負荷ミクロ粒子を、経口胃管栄養法によりボーラス用量でマウスに送達した場合、血清中でIL−10を検出することはできなかった。
慢性炎症の結果として腸ポリープを発生しやすい10週齢のAPCmin/+マウスに、ブランク対照粒子またはIL−10負荷粒子(TGF−βの実施例と同様に調製された1mgの粒子中に0.5μgのIL−10)のいずれかにより、週3回4週間にわたり胃管栄養法を行った。次いで、腸を、ポリープ負荷について分析した。
経口胃管栄養法の6時間後、FITC−BSAミクロ粒子は、治療されたAPCmin/+マウスのPPおよびMLNから局在化していた(データは示されていない)。
APCmin/+マウスを、誘導Treg枯渇のDEREGマウスモデルと交差させた(crossed)。10週齢のAPCmin/+−DEREGマウスに、対照またはIL−10ミクロ粒子治療のいずれかと併用して、モック(PBS)または部分的Treg枯渇(DT)のいずれかを施した。治療期間の最後に、疾患マーカーを定量化した。
ポリマーミクロスフェア内に含まれるタンパク質の負荷を決定するために、2つの異なる高速液体クロマトグラフィー(HPLC)アッセイを開発し、検証した。1つ目のサイズ排除クロマトグラフィー(SEC)アッセイでは、1.0ml/minの流量、10ulの注射体積および20分間の泳動(run)時間を用いる。タンパク質を280nmでの紫外吸光度により検出し、参照基準と比較した。2つ目のアッセイである逆相(RP)HPLCアッセイも、タンパク質カプセル化を定量化するために使用した。この方法は、0.4ml/minの流量、10ulの注射体積および40分間の泳動時間を用いる。
複屈折の誘発が、ポリマーの非晶質または結晶のアラインメントおよび構造に対して影響を及ぼすかどうかを定量的に確認するために、ベース材料の初期X線回折(XRD)プロファイルを確立した。これを、DaVinciソフトウェアを備えたBruker D−8 Advance X線粉末回折システム(Bruker、Billerica、Massachusetts)を使用して達成した。XRDは、40kVおよび40mAで動作するCu X線管を備えた。ユニットは、ゴニオメーターの中心から20cmに13.5cm直径のウィンドウセットを有するBruker Vantec−500Xe−CO2ガス充填検出器も備えている。システムの光学系は、Cuについて0.25°の出力ビーム広がりおよび4.0mm未満のスポット直径を有するポリキャップ、および入射ビーム経路上の79mmの長さの0.3mmコリメーターからなる。スキャンを以下の様式で実施した。
凍結乾燥ステップ(ステップ1)によりTGFb1などの微粒子化タンパク質を形成させる第1ステップ、続いてTGFb1を含む半結晶性マトリクスを形成させるステップを含む本明細書で説明するベンチスケールプロセスを、凍結乾燥および沈殿プロセスの代わりに2つの噴霧乾燥プロセスを使用してスケールアップした。
タンパク質放出を検証するために、in vitroでの放出アッセイを実施した。簡潔に言えば、10mgのTGFβ1粒子を0.2mL放出緩衝液(DMEM/F12+10%FCS)に懸濁し、3連で、96ウェルプレートのウェルに移した。プレートを37℃、5%CO2でインキュベートし、上清を毎日取り換え、TGFβ ELISA(Pierce−Endogen、Thermo−Fisher Scientific Inc、Rockford、IL)またはバイオアッセイ(以下)での使用のために−20℃で貯蔵した。
TGFβの生物学的活性を、TGFβ感受性マウスリンパ芽球細胞系HT−2を使用してテストした。細胞を、15ng/mLのm−IL−4を含む完全培地中に1.5×104細胞/ウェルで播種した。標準品および試料をウェルに加えて、200μL/ウェルの最終体積を得た。96ウェルプレートを37℃、5%CO2で67時間インキュベートした。細胞数を、Promega Cell titer 96 Aqueous One Solution Reagent(Promega、Madison、WI)を使用して、指示に従って決定した。
Claims (34)
- 半結晶性マトリクスを含む組成物であって、
ミクロ微粒子、ナノ微粒子、またはそれらの組合せであって、生物活性剤および少なくとも1種の生体適合性ポリマーを含み、前記ミクロ微粒子、ナノ微粒子、またはそれらの組合せが、前記マトリクス中に取り込まれており、前記生物活性剤が、タンパク質またはペプチドである、ミクロ微粒子、ナノ微粒子、またはそれらの組合せ、および
1種より多くの半結晶性の水溶性ポリマーであって、前記マトリクス中の半結晶性の水溶性ポリマーの合計量が、前記マトリクスの全質量の少なくとも50重量%である半結晶性の水溶性ポリマー
を含み、
前記マトリクスが、少なくとも40℃の融点によって特徴付けられ、
前記1種より多くの半結晶性の水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコールおよびポロクサマーを含む、
組成物。 - ポリ(ビニルピロリドン)(PVP)、界面活性剤、スクロースおよびグリシンからなる群より選択される賦形剤をさらに含む、請求項1に記載の組成物。
- 前記ミクロ微粒子、ナノ微粒子、またはそれらの組合せがコールター方法を用いて測定される場合に10nm〜5μmの範囲で平均粒子サイズを有する、請求項1または2に記載の組成物。
- 前記生物活性剤が、前記生体適合性ポリマー中にカプセル化されている、請求項1から3のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記生体適合性ポリマーが、生体内分解性または生体接着性ポリマーである、請求項1〜4のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記生物活性剤がタンパク質である、請求項1から5のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記生物活性剤が、PDGF、SDF−1、VEGF、インスリン、GM−CSF、IL−12、IL−10、GLP−1、IL−6R、IL−17、TNF−α、TGF−β1、インフリキシマブ、アダリムマブ、セルトリズマブ、ナタリズマブ、ベドリズマブ、J695、ゴリムマブ、CDP−870、AMG−181、ニボルマブ、セクキヌマブ、およびウステキヌマブからなる群より選択される、請求項1から6のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記マトリクスが追加の薬剤をさらに含む、請求項1から7のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記マトリクスが第2の生体適合性ポリマーをさらに含む、請求項1から8のいずれか一項に記載の組成物。
- 少なくとも1種の希釈剤またはビヒクルをさらに含む、請求項1から9のいずれか一項に記載の組成物。
- 4℃で32週間貯蔵後、前記マトリクスからの前記生物活性剤の水溶液中への放出が、新たに調製されたマトリクスから放出される生物活性剤の量の少なくとも30%であるように前記組成物が処方される、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 4℃で32週間貯蔵後、前記マトリクスからの前記生物活性剤の水溶液中への放出が、新たに調製されたマトリクスから放出される生物活性剤の量の少なくとも40%であるように前記組成物が処方される、請求項1から11のいずれか一項に記載の組成物。
- 4℃で32週間貯蔵後、前記マトリクスからの前記生物活性剤の水溶液中への放出が、新たに調製されたマトリクスから放出される生物活性剤の量の少なくとも60%であるように前記組成物が処方される、請求項1から12のいずれか一項に記載の組成物。
- 4℃で32週間貯蔵後、前記マトリクスから放出される前記活性薬剤の生物活性が、新たに調製されたマトリクスから放出される生物活性剤の生物活性の少なくとも30%であるように前記組成物が処方される、請求項1から10のいずれか一項に記載の組成物。
- 4℃で32週間貯蔵後、前記マトリクスから放出される前記活性薬剤の生物活性が、新たに調製されたマトリクスから放出される生物活性剤の生物活性の少なくとも40%であるように前記組成物が処方される、請求項1から10および14のいずれか一項に記載の組成物。
- 4℃で32週間貯蔵後、前記マトリクスから放出される前記活性薬剤の生物活性が、新たに調製されたマトリクスから放出される生物活性剤の生物活性の少なくとも60%であるように前記組成物が処方される、請求項1から10および14から15のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記生体適合性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(フマル酸−co−セバシン酸無水物)、ポリカプロラクトン、およびそのブレンドまたはコポリマーからなる群から選択される、請求項1〜8のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記第2の生体適合性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(フマル酸−co−セバシン酸無水物)、ポリカプロラクトン、およびそのブレンドまたはコポリマーからなる群から選択される、請求項9に記載の組成物。
- 前記ミクロ微粒子、ナノ微粒子、またはそれらの組合せが、さらにポリエチレングリコールおよびポロクサマーを含む、請求項1〜18のいずれか一項に記載の組成物。
- 治療を必要とする患者の胃腸管中の部位での生物活性剤の取り込みを増大させるための請求項1から19のいずれか一項に記載の組成物であって、前記組成物が前記患者に経口投与されることを特徴とし、ここで前記ミクロ微粒子、ナノ微粒子、またはそれらの組合せは、胃腸内の部位において選択的に吸収される、組成物。
- 胃腸管における前記部位が、パイエル板または胃腸の腸細胞である、請求項20に記載の組成物。
- 前記組成物が、腸において、前記生物活性剤の少なくとも30%を放出する、請求項20から21のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記組成物の経口投与後、結腸、肝臓または脾臓内においてミクロ微粒子、ナノ微粒子、またはそれらの組合せが観察不能である、請求項20から22のいずれか一項に記載の組成物。
- 前記患者が、クローン病、潰瘍性結腸炎、過敏性腸症候群、胃腸がんまたはセリアック病を有する、請求項20から23のいずれか一項に記載の組成物。
- 請求項1から24のいずれか一項に記載の組成物を作製する方法であって、前記方法は、以下:
(a)有効量の溶媒中に半結晶性の水溶性ポリマーを溶解するステップと、
(b)ステップ(a)の有効量の溶媒中に生物活性剤および少なくとも1種の生体適合性ポリマーを含むミクロ粒子、ナノ粒子、またはそれらの組合せを溶解または分散させるステップであって、ここで前記半結晶性の水溶性ポリマー、前記ミクロ粒子、ナノ粒子、またはそれらの組合せ、および前記溶媒が、連続相を有する混合物を形成しており、前記溶媒が前記連続相である、ステップと、
(c)以下:
1)ステップ(b)の生成物を、有効量の非溶媒中に導入する工程、
2)ステップ(b)の生成物を噴霧乾燥する工程、
3)ステップ(b)の生成物をフィルムキャスティングする工程、
4)ステップ(b)の生成物を流動床反応器においてパンコーティングする工程、または
5)ステップ(b)の生成物を凍結乾燥する工程
の少なくとも1つを実行して前記組成物を得るステップと
を含み、
前記半結晶性の水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコールおよびポロクサマーを含み、
前記生体適合性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(フマル酸−co−セバシン酸無水物)、ポリカプロラクトン、およびそのブレンドまたはコポリマーからなる群から選択される、
方法。 - ステップ(b)の前に、前記生物活性剤を、微粒子化して、ミクロ微粒子またはナノ微粒子の形態にする、請求項25に記載の方法。
- ステップ(b)の前に、前記生物活性剤を噴霧乾燥によって微粒子化し;ステップ(c)において、前記ステップがステップ(b)の生成物を噴霧乾燥する工程である、請求項26に記載の方法。
- 組成物中の生物活性剤を安定化させる方法であって、前記生物活性剤が、タンパク質またはペプチドであり、前記方法は、以下:
(a)少なくとも40℃の融点および少なくとも15J/gの融解熱を有する1種よりも多くの半結晶性の水溶性ポリマーを有効量の溶媒に溶解するステップと、
(b)ステップ(a)の有効量の溶媒中に生物活性剤および少なくとも1種の生体適合性ポリマーを含むミクロ粒子、ナノ粒子、またはそれらの組合せを分散させるステップであって、ここで前記半結晶性の水溶性ポリマー、前記ミクロ粒子、ナノ粒子、またはそれらの組合せ、および前記溶媒は、連続相を有する混合物を形成しており、前記溶媒が前記連続相である、ステップと、
(c)以下:
1)ステップ(b)の生成物を、有効量の非溶媒中に導入する工程、
2)ステップ(b)の生成物を噴霧乾燥する工程、
3)ステップ(b)の生成物をフィルムキャスティングする工程、
4)ステップ(b)の生成物を流動床反応器においてパンコーティングする工程、または
5)ステップ(b)の生成物を凍結乾燥する工程
の少なくとも1つを実行するステップと、
(d)半結晶性マトリクス中の安定化された前記生物活性剤を得るステップと
を含み、
前記半結晶性の水溶性ポリマーの合計量が、前記マトリクスの全質量の少なくとも50重量%であり、前記マトリクスが少なくとも40℃の融点を有し、
前記半結晶性の水溶性ポリマーが、ポリエチレングリコールおよびポロクサマーを含み、
前記生体適合性ポリマーが、ポリ乳酸、ポリグリコール酸、ポリ(ラクチド−co−グリコリド)、ポリ(フマル酸−co−セバシン酸無水物)、ポリカプロラクトン、およびそのブレンドまたはコポリマーからなる群から選択される、
方法。 - ステップ(b)の前に、前記生物活性剤を、微粒子化して、ミクロ微粒子またはナノ微粒子の形態にする、請求項28に記載の方法。
- 前記微粒子化プロセスが、
(i)前記生物活性剤を水溶液に添加するステップと、
(ii)ステップ(i)の水溶液を溶媒に添加して、分散物を形成するステップと
を含む、請求項26または29に記載の方法。 - ステップ(ii)の後で、前記分散物を噴霧乾燥するステップをさらに含む、請求項30に記載の方法。
- ステップ(ii)の後で、前記分散物を凍結乾燥するステップをさらに含む、請求項30に記載の方法。
- ステップ(ii)における前記溶媒が、tert−ブチルアルコールを含む、請求項30から32のいずれか一項に記載の方法。
- 前記生物活性剤がタンパク質である、請求項28から33のいずれか一項に記載の方法。
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