CN114042052A - 一种匹伐他汀钙片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本申请公开了一种匹伐他汀钙片，包括片芯和包覆于片芯外的包衣层，所述片芯由以下重量份的组分制备而成：匹伐他汀钙1‑3份；填充剂90‑100份；保护剂2‑3份；内加崩解剂和外加崩解剂共15‑20份；粘合剂150‑200份；以及润滑剂2‑3份。本发明能改善片剂的含量均匀度，有效提高匹伐他汀钙片的稳定性和溶出度，并利于长期储存。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂及其制法，具体涉及匹伐他汀钙片及其制备方法。
背景技术
匹伐他汀钙是由日本日产化学工业株式会社成功开发的第3代羟甲戊二酰辅酶A还原酶抑制剂(HMG-CoA)。2003年7月日产化学工业株式会社与兴和株式会社共同在日本申请注册，9月获准上市用于高胆固醇血症的治疗。
HMG-CoA是治疗高胆固醇血症的首选药，也被药理学界赞誉为“现代医药史上的奇迹”。HMG-CoA对羟甲戊二酰辅酶A还原酶有高度而专一的竞争性抑制，抑制肝脏合成胆固醇(CH)，使LDL-ch受体合成增加，促使LDL-ch降解而降低脂血浓度；另外大剂量尚可降低血清TG水平。
匹伐他汀钙是能最有效地降低低密度脂蛋白胆固醇(LDL-C)水平，并升高高密度脂蛋白胆固醇(HDL-C)水平的药物之一。日本和欧洲的临床试验数据提示，匹伐他汀钙对LDL-C、甘油三酯和HDL-C水平的调节作用比同类药物中的其他化合物都好。
匹伐他汀钙因用量微小但疗效极好而被药学界看成是一款“超级他汀”产品，因此匹伐他汀钙也被形象地称为第三代他汀中的“重磅炸弹”，发展前景十分广阔。
匹伐他汀钙活性较高且其在处方中含量较低，因此匹伐他汀钙片存在产品稳定性差，溶出度较低，放置过程外观容易发生变化及含量均匀度的问题。
发明内容
本发明的目的是针对现有技术的不足而提供一种匹伐他汀钙片及其制备方法，能改善片剂的含量均匀度，有效提高匹伐他汀钙片的稳定性和溶出度，并利于长期储存。
为了完成上述目的，本发明采用以下技术方案：
一种匹伐他汀钙片，包括片芯和包覆于片芯外的包衣层，所述片芯由以下重量份的组分制备而成：
匹伐他汀钙1-3份；
填充剂90-100份；
保护剂2-3份；
内加崩解剂和外加崩解剂共15-20份；
粘合剂150-200份；
以及润滑剂2-3份。
作为对本发明的进一步改进，所述内加崩解剂和外加崩解剂的比例为1:1。
作为对本发明的进一步改进，所述崩解剂为选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。
作为对本发明的进一步改进，所述保护剂为硅酸铝镁或氢氧化镁中的一种或两种。
作为对本发明的进一步改进，所述保护剂为羟基磷灰石。
作为对本发明的进一步改进，所述羟基磷灰石的制备方法如下：
S61:按一定比例称量磷酸氢二铵和四水硝酸钙，分别加入50mL纯水配置成溶液；
S62:在四水硝酸钙溶液中滴加过量的氨水，使其pH值为10-11；
S63:将水加入磷酸氢二铵后，搅拌使其溶解，将磷酸氢二铵溶液用恒流泵缓慢滴加到四水硝酸钙溶液中，同时快速搅拌，使充分反应，反应温度保持在30-90℃；
S64:用精密pH计在线检测pH值的变化，反应中溶液出现白色絮状沉淀，pH值下降，加入氨水调节pH值，使其保持在10-11之间；
S65:滴加完毕后继续反应1-4h,反应完毕在30-90℃陈化12-48h,再抽滤，洗涤，80℃下干燥，研磨，得羟基磷灰石粉末,将羟基磷灰石粉末进行改性处理后待用。
作为对本发明的进一步改进，所述粘合剂为羟丙甲纤维素的水溶液、羟丙甲纤维素的乙醇水溶液、聚维酮的水溶液、聚维酮的乙醇水溶液或淀粉浆中的一种；所述填充剂为选自乳糖、糊精、蔗糖、淀粉和甘露醇中的至少一种。
本发明还提供了一种制备匹伐他汀钙片的方法，包含如下步骤：
S81:原辅料的准备：分别称取原料匹伐他汀钙，辅料填充剂、保护剂、崩解剂、粘合剂以及润滑剂粉碎后过60目筛，备用；
S82:粘合剂的配制：将粘合剂与纯化水按1:9的比例混合，将粘合剂缓慢加入到纯化水中，搅拌溶解配制成质量分数为10％的粘合剂溶液，备用；
S83:预混合：将填充剂、保护剂、匹伐他汀钙和内加崩解剂，依次倒入湿法混合制粒机中，设定搅拌速度100rpm，切割速度1000rpm，混合时间300s；
S84:制粒：接着将粘合剂倒入湿法混合制粒机中，加入时间控制在60秒，设定搅拌速度100rpm，切割速度1000rpm，粘合剂倒完继续搅拌90秒，之后开启出料将制得的软材出料放入不锈钢桶中，接着将制得的软材放入摇摆颗粒机中，制粒筛网为20目；
S85:干燥、整粒：采用流化床顶喷模式，进入顶喷制粒操作画面，依次开启各控制按键，开始升温，加入物料前将流化床先预热，设置进风温度进风60±5℃，风量控制在500-800m3/h，预热约30min后加入湿颗粒，鼓噪使物料完全流动，降低风量至500-550m3/h继续干燥，至物料温度在约50-55℃时，停止加热，检测水分，颗粒水分控制在3％以下，当水分≥3％时，继续开启加热至合格为止，将干燥后的颗粒加入摇摆式颗粒机中整粒,整粒筛网20目；
S86:总混：将干燥后的颗粒放入混合机中，加入称量好的润滑剂和外加崩解剂，开始混合，电机频率设定为40HZ，混合5分钟，停机后卸料；
S87:压片：测定药物混合物的含药量，并计算理论片重，然后将颗粒装入压片机料斗内进行压片，得到匹伐他汀钙片芯；
S88:包衣：将包衣粉欧巴代85G薄膜包衣预混剂加入纯化水中，配制成固含量为13％的包衣溶液进行包衣处理，包衣增重2.0％-4.0％；
S89:包装：检验合格后进行铝塑包装。
作为对本发明的进一步改进，所述步骤S86中，外加崩解剂的加入量折算方法为：外加崩解剂＝颗粒总重量×8.15％；润滑剂的加入量折算方法为：润滑剂＝颗粒总重量×0.54％。
作为对本发明的进一步改进，所述步骤S88中，包衣粉重量＝颗粒重量×4％；纯化水用量＝包衣粉重量÷13％-包衣粉重量。
与现有技术相比，本发明的有益效果是：
本发明提供的一种匹伐他汀钙片及其制备方法，稳定性较好、溶出度较高、含量较为均匀、利于存放，其药性优于现有药品。
具体实施方式
为了使本技术领域的人员更好地理解本申请方案，下面将结合实施例中的技术方案进行清楚、完整地描述，显然，所描述的实施例仅是本申请一部分实施例，而不是全部的实施例。基于本申请中的实施例，本领域普通技术人员在没有做出创造性劳动前提下所获得的所有其他实施例，都属于本申请保护的范围。
实施例1
一种匹伐他汀钙片，包括片芯和包衣层，其片芯的各组分及含量如下(按1000片计)：
| 组分 | 每1000片含量(g) |
| 匹伐他汀钙 | 2 |
| 乳糖 | 95 |
| 硅酸铝镁 | 2.4 |
| 羟丙甲纤维素 | 2 |
| 低取代羟丙纤维素(内加) | 9 |
| 低取代羟丙纤维素(外加) | 9 |
| 硬脂酸镁 | 0.6 |
匹伐他汀钙片的制备步骤如下：
(1):原辅料的准备：分别称取原料匹伐他汀钙，辅料乳糖、硅酸铝镁、低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素以及硬脂酸镁粉碎后过60目筛，备用；
(2):羟丙甲纤维素水溶液的配制：将0.2kg的羟丙甲纤维素缓慢加入到1.8kg的纯化水中进行混合，搅拌溶解配制成质量分数为10％的羟丙甲纤维素水溶液，备用；
(3):预混合：将乳糖、硅酸铝镁、匹伐他汀钙和内加低取代羟丙纤维素，依次倒入湿法混合制粒机中，设定搅拌速度100rpm，切割速度1000rpm，混合时间300s；
(4):制粒：接着将羟丙甲纤维素水溶液倒入湿法混合制粒机中，加入时间控制在60秒，设定搅拌速度100rpm，切割速度1000rpm，羟丙甲纤维素水溶液倒完继续搅拌90秒，之后开启出料将制得的软材出料放入不锈钢桶中，接着将制得的软材放入摇摆颗粒机中，制粒筛网为20目；
(5):干燥：采用流化床顶喷模式，进入顶喷制粒操作画面，依次开启各控制按键，开始升温，加入物料前将流化床先预热，设置进风温度进风60±5℃，风量控制在500-800m3/h，预热约30min后加入湿颗粒，鼓噪使物料完全流动，降低风量至500-550m3/h继续干燥，至物料温度在约50-55℃时，停止加热，检测水分，颗粒水分控制在3％以下，当水分≥3％时，继续开启加热至合格为止；
(6):总混：将干燥后的颗粒放入混合机中，加入称量好的硬脂酸镁和外加低取代羟丙纤维素，开始混合，电机频率设定为40HZ，混合5分钟，停机后卸料；其中，硬脂酸镁和外加的低取代羟丙纤维素的加入量按照以下公式进行折算：
低取代羟丙纤维素(外加)＝颗粒总重量(kg)×8.15％
硬脂酸镁＝颗粒总重量(kg)×0.54％。
(7):压片：测定药物混合物的含药量，并计算理论片重，在进行压片前，先进行以下试压，操作人员将颗粒装入压片机料斗内，设定主机速度5-10HZ、料机速度20-30HZ、压力刻度值8539-11552、填充刻度1954-2388，进行试压，试压约100-200片做废弃物处理，做好废弃物标识；
对试压片进行重量差异、硬度(每次5片)检测，合格后通知QA检测，经QA检查外观、片重差异、崩解时限、脆碎度、硬度合格后方可正式压片，各项中控指标接受标准：硬度30-50N、脆碎度≤1％、崩解时限＜15min、重量差异±5％、外观应平整、光洁，合格后方可正式压片。
正式压片后调整主机速度5-45HZ，压片开始后每10分钟测定一次20片总重，每30分钟测定一次重量差异、取5片测硬度、外观，素片外观应厚薄一致，片面完整、光亮细腻、色泽均匀；颜色为白色；无裂片、无花斑、无可见杂点；无粘冲、无麻面、磕边、掉盖、松片，片重、硬度应控制在规定的指标范围内。
在压片过程前、中、后三个时间点QA人员取约6.5g左右测试脆碎度，外观，崩解时限，硬度。
(8):包衣：准备包衣粉欧巴代85G薄膜包衣预混剂和纯化水，其中，包衣粉重量＝颗粒重量×4％；纯化水用量＝包衣粉重量÷13％-包衣粉重量；
取纯化水置搅拌筒内，开启搅拌器使整个液面形成漩涡，以均衡的速度加入欧巴代薄膜包衣预混剂，加料完毕后，将搅拌速度放慢使液面漩涡刚刚消失，持续搅拌45-60min至包衣粉完全溶散，停机后经60目筛过滤，配制成固含量为13％的包衣液备用；
将整批素片置于高效包衣机内，开动包衣机，锅速低速启动，同时启动加热装置，调整转速1.8-5r/min，热源温度设定为60-70℃，当进口温度达到50-60℃，出口温度达到40-45℃时喷包衣液，蠕动泵频率设定为10-15HZ，包衣层增重2.0％-4.0％时结束包衣，做好生产记录，喷完后继续吹热风10-15min，至片剂干燥后，吹冷风至片床温度达到室温后，得到匹伐他汀钙包衣片。
(9):包装：检验合格后进行铝塑包装。
实施例2
一种匹伐他汀钙片，包括片芯和包衣层，其片芯的各组分及含量如下(按1000片计)：
| 组分 | 每1000片含量(g) |
| 匹伐他汀钙 | 2 |
| 乳糖 | 95 |
| 羟基磷灰石 | 2.4 |
| 羟丙甲纤维素 | 2 |
| 低取代羟丙纤维素(内加) | 9 |
| 低取代羟丙纤维素(外加) | 9 |
| 硬脂酸镁 | 0.6 |
与实施例1的不同之处在于，将实施例1中的保护剂硅酸铝镁替换成羟基磷灰石，相对于实施例1中采用的硅酸铝镁为保护剂，本实施例采用的羟基磷灰石为多孔结构物质，对主药有较大的容纳量，其与匹伐他汀钙混合后，可将匹伐他汀钙吸附于内部孔道中，避免或减少其与外界环境的接触，进而进一步提高匹伐他汀钙的稳定性，用以代替以硅酸铝镁为保护剂的碱性辅料的使用，避免碱性辅料的使用给使用者带来不良反应；其制备方法同实施例1的制备方法，在此不重复进行描述。
羟基磷灰石的制备方法如下：
步骤一:按一定比例称量磷酸氢二铵和四水硝酸钙，分别加入50mL纯水配置成溶液；
步骤二:在四水硝酸钙溶液中滴加过量的氨水，使其pH值为10-11；
步骤三:将水加入磷酸氢二铵后，搅拌使其溶解，将磷酸氢二铵溶液用恒流泵缓慢滴加到四水硝酸钙溶液中，同时快速搅拌，使充分反应，反应温度保持在30-90℃；
步骤四:用精密pH计在线检测pH值的变化，反应中溶液出现白色絮状沉淀，pH值下降，加入氨水调节pH值，使其保持在10-11之间；
步骤五:滴加完毕后继续反应1-4h，反应完毕在30-90℃陈化12-48h，再抽滤，洗涤，80℃下干燥，研磨，得羟基磷灰石粉末，将羟基磷灰石粉末进行改性处理后待用。
具体改性处理的步骤如下，将羟基磷灰石置于壳聚糖溶液中超声浸泡，浸泡完成后，离心、烘干，经过改性处理后的羟基磷灰石不易粘聚，且与配方中其他组分混合后，在外表或孔洞内可形成羟基磷灰石表层-壳聚糖附着层-混合药物层的结构，能促进匹伐他汀钙的充分溶出。
对比例1
分别称取原料匹伐他汀钙，辅料乳糖、硅酸铝镁、低取代羟丙纤维素、羟丙甲纤维素以及硬脂酸镁粉碎后过60目筛，备用；将乳糖、硅酸铝镁、匹伐他汀钙和低取代羟丙纤维素依次倒入湿法混合制粒机中混合；接着将羟丙甲纤维素水溶液倒入湿法混合制粒机中，制得的软材，将软材放入摇摆颗粒机中进行制粒，经干燥，总混，加入硬脂酸镁混合后进行压片，包衣；
将本发明实施例1-2以及对比例制备得到的匹伐他汀钙片置于25±2℃、相对湿度60％条件下，于0天、6月、18月、24月、36月分别照高效液相色谱法测定(通则0512)测定其有关物质和溶出度的变化情况，试验结果如表1所示：
表1为实施例与对比例稳定性对照考察结果
实施例1、实施例2与对比例相比，其不同在于对比例直接将崩解剂一次性倒入进行混合，也就是崩解剂为内加崩解剂，本实施例1和实施例2将崩解剂分内加崩解剂和外加崩解剂这两种形式，分两次添加，外加崩解剂可以促进颗粒的崩解，内加崩解剂则能加快颗粒的分散，可以大大提高匹伐他汀钙片的溶出度。从表1中所述的结果可以看出，采用崩解剂内外加法的工艺，相对于崩解剂只采用内加法的工艺，其溶出度明显提高，故确定崩解剂的用量及添加方式为：崩解剂的内加量为崩解剂处方量的1/2，外加量为崩解剂处方量的另1/2。
结合表1数据可知，实施例1与实施例2相对比，其有关物质含量均小于实施例1，均小于1％，且溶出度也大于实施例1，均大于90％，且经过6月、18月、24月、36月的存放后，仍具有较优的稳定性和溶出度，符合相关质量标准，说明采用羟基磷灰石作为稳定保护剂时对药物的稳定性和溶出度符合相关质量标准，可用来代替传统的碱性保护剂的使用，减少了大量使用碱性硅酸铝镁对人体造成的不良影响；
实施例3
按上述实施例2中的制备方法对匹伐他汀钙片进行制备，对制备得到的匹伐他汀钙片进行不同条件与方式的稳定性考察，实验结果见下表2-5；
其中，参比剂为：(商品名：力清之，批号IO5O，生产厂家：日本兴和株式会社)。
表2为实施例稳定性考察结果
表3为实施例加速实验考察结果(温度40±2℃，相对湿度75％±5％)
表4为对比例加速实验考察结果(温度40±2℃，相对湿度75％±5％)
表5为实施例长期实验考察结果(温度30±2℃，相对湿度60％±5％)
由上述实验测定结果可知，本发明实施例2提供的方法制备匹伐他汀钙片在储存和使用期间具有良好的稳定性和溶出度，且含量较为均匀，放置过程外观不易发生变化，利于长期保存。
虽然本发明已利用上述较佳实施例进行说明，但其并非用以限定本发明的保护范围，任何本领域技术人员在不脱离本发明的精神和范围之内，相对上述实施例进行各种变动与修改仍属于本发明所保护的范围。
Claims (10)
1.一种匹伐他汀钙片，包括片芯和包覆于片芯外的包衣层，其特征在于，所述片芯由以下重量份的组分制备而成：
匹伐他汀钙1-3份；
填充剂90-100份；
保护剂2-3份；
内加崩解剂和外加崩解剂共15-20份；
粘合剂150-200份；
以及润滑剂2-3份。
2.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙片，其特征在于，所述内加崩解剂和外加崩解剂的比例为1:1。
3.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙片，其特征在于，所述崩解剂为选自交联聚维酮、羧甲基淀粉钠、低取代羟丙基纤维素和交联羧甲基纤维素钠中的至少一种。
4.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙片，其特征在于，所述保护剂为硅酸铝镁或氢氧化镁中的一种或两种。
5.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙片，其特征在于，所述保护剂为羟基磷灰石。
6.根据权利要求5所述的匹伐他汀钙片，其特征在于，所述羟基磷灰石的制备方法如下：
S61:按一定比例称量磷酸氢二铵和四水硝酸钙，分别加入50mL纯水配置成溶液；
S62:在四水硝酸钙溶液中滴加过量的氨水，使其pH值为10-11；
S63:将水加入磷酸氢二铵后，搅拌使其溶解，将磷酸氢二铵溶液用恒流泵缓慢滴加到四水硝酸钙溶液中，同时快速搅拌，使充分反应，反应温度保持在30-90℃；
S64:用精密pH计在线检测pH值的变化，反应中溶液出现白色絮状沉淀，pH值下降，加入氨水调节pH值，使其保持在10-11之间；
S65:滴加完毕后继续反应1-4h,反应完毕在30-90℃陈化12-48h,再抽滤，洗涤，80℃下干燥，研磨，得羟基磷灰石粉末,将羟基磷灰石粉末进行改性处理后待用。
7.根据权利要求1所述的匹伐他汀钙片，其特征在于，所述粘合剂为羟丙甲纤维素的水溶液、羟丙甲纤维素的乙醇水溶液、聚维酮的水溶液、聚维酮的乙醇水溶液或淀粉浆中的一种；所述填充剂为选自乳糖、糊精、蔗糖、淀粉和甘露醇中的至少一种。
8.一种制备如权利要求1所述的匹伐他汀钙片的方法，其特征在于，包含如下步骤：
S81:原辅料的准备：分别称取原料匹伐他汀钙，辅料填充剂、保护剂、崩解剂、粘合剂以及润滑剂粉碎后过60目筛，备用；
S82:粘合剂的配制：将粘合剂与纯化水按1:9的比例混合，将粘合剂缓慢加入到纯化水中，搅拌溶解配制成质量分数为10％的粘合剂溶液，备用；
S83:预混合：将填充剂、保护剂、匹伐他汀钙和内加崩解剂，依次倒入湿法混合制粒机中，设定搅拌速度100rpm，切割速度1000rpm，混合时间300s；
S84:制粒：接着将粘合剂倒入湿法混合制粒机中，加入时间控制在60秒，设定搅拌速度100rpm，切割速度1000rpm，粘合剂倒完继续搅拌90秒，之后开启出料将制得的软材出料放入不锈钢桶中，接着将制得的软材放入摇摆颗粒机中，制粒筛网为20目；
S85:干燥、整粒：采用流化床顶喷模式，进入顶喷制粒操作画面，依次开启各控制按键，开始升温，加入物料前将流化床先预热，设置进风温度进风60±5℃，风量控制在500-800m3/h，预热约30min后加入湿颗粒，鼓噪使物料完全流动，降低风量至500-550m3/h继续干燥，至物料温度在约50-55℃时，停止加热，检测水分，颗粒水分控制在3％以下，当水分≥3％时，继续开启加热至合格为止，将干燥后的颗粒加入摇摆式颗粒机中整粒,整粒筛网20目；
S86:总混：将干燥后的颗粒放入混合机中，加入称量好的润滑剂和外加崩解剂，开始混合，电机频率设定为40HZ，混合5分钟，停机后卸料；
S87:压片：测定药物混合物的含药量，并计算理论片重，然后将颗粒装入压片机料斗内进行压片，得到匹伐他汀钙片芯；
S88:包衣：将包衣粉欧巴代85G薄膜包衣预混剂加入纯化水中，配制成固含量为13％的包衣溶液进行包衣处理，包衣增重2.0％-4.0％；
S89:包装：检验合格后进行铝塑包装。
9.根据权利要求8中所述的制备匹伐他汀钙片的方法，其特征在于，所述步骤S86中，
外加崩解剂的加入量折算方法为：外加崩解剂＝颗粒总重量×8.15％；
润滑剂的加入量折算方法为：润滑剂＝颗粒总重量×0.54％。
10.根据权利要求8中所述的制备匹伐他汀钙片的方法，其特征在于，所述步骤S88中，包衣粉重量＝颗粒重量×4％；纯化水用量＝包衣粉重量÷13％-包衣粉重量。
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| CN107126423A (zh) * | 2017-05-02 | 2017-09-05 | 华润双鹤药业股份有限公司 | 匹伐他汀钙片剂药物组合物及其干式或湿式制备方法 |
| CN113230225A (zh) * | 2021-05-17 | 2021-08-10 | 海南锦瑞制药有限公司 | 一种阿托伐他汀钙片及其制备方法与用途 |
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2021
- 2021-11-24 CN CN202111403293.4A patent/CN114042052A/zh active Pending
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