CN103585128A - 一种包含盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法 - Google Patents
一种包含盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法 Download PDFInfo
- Publication number
- CN103585128A CN103585128A CN201310576051.4A CN201310576051A CN103585128A CN 103585128 A CN103585128 A CN 103585128A CN 201310576051 A CN201310576051 A CN 201310576051A CN 103585128 A CN103585128 A CN 103585128A
- Authority
- CN
- China
- Prior art keywords
- microcrystalline cellulose
- silicified microcrystalline
- colesevelam hydrocholoride
- pharmaceutical composition
- colesevelam
- Prior art date
- Legal status (The legal status is an assumption and is not a legal conclusion. Google has not performed a legal analysis and makes no representation as to the accuracy of the status listed.)
- Pending
Links
Landscapes
- Medicinal Preparation (AREA)
Abstract
本发明涉及一种包含盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法。该组合物中的处方中包含主药盐酸考来维仑及两种必需辅料硅化微晶纤维素和润滑剂，其制备方法避免了湿法制粒或干法制粒中的复杂工艺，克服了大剂量主药含量的片剂流动性差、含量均匀度差、片重过大患者顺应性低的缺陷和不足、可通过粉末直接压片的制剂技术制得。本发明的盐酸考来维仑片剂处方合理，制备工艺简便稳定，对辅料的选择及主辅料的比例选择达到较好的效果，生产成本较低，有利于工业化应用。
Description
技术领域
本发明属于医药技术领域，涉及一种药物制剂及其制备方法，具体涉及一种含有盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法。
背景技术
考来维仑，英文名为：Colesevelam，colesevelam hydrochlorlde,商品名WelChol,化学名为：N,N,N-三甲基-6-(2-丙烯基氨基)-1-己铵与（氯甲基）环氧乙烷、2-丙烯-1-胺及N-2-丙烯基-1-癸胺盐盐酸的聚合物，分子式：(C13H27N)n.(C12H27ClN2)n.(C3H7N)n.(C3H5ClO)n.xHCl，是美国GelTex Pharmaceuls Inc Centre公司开发的一个非吸收型的胆汁酸螯合剂，2000年FDA批准用于治疗高胆固醇血症，2000年9月在美国首次上市。
考来维仑是一种胆汁酸螯合剂，它是一种服用后不被吸收入血、在肠道中通过结合胆汁酸抑制其重吸收而降低血脂的多聚体。考来维仑可单独使用或与其他降脂药物联合应用，用于降低原发性高血脂成人患者和家族性儿童患者的低密度脂蛋白（LDL-C）水平，也可用于提高2型糖尿病患者的血糖控制水平。考来维仑由于疗效确切，副作用小，在国外多将其作为配合饮食和运动疗法，降低中、轻度高血脂的重要药物使用，该药也可与常规降脂药配合，如他汀类，联合使用来降低血脂水平。
由于考来维仑属于胆汁酸螯合剂类血脂调节药物，不溶于水，不易被消化酶破坏，口服不吸收，因此，在肠道中与胆汁酸阴离子形成络合物后随粪便排出，从而阻断胆汁酸的重吸收，使胆固醇向胆汁酸转化的限速酶（7α-羟化酶）处于激活状态，加强肝中胆固醇向胆汁酸的转化，在减少胆固醇吸收的同时，肝胆固醇水平下降。结果肝细胞表明LDL受体数量代偿性增加，促进血浆中LDL向肝转移，导致血浆LDL-C和总胆固醇（TC）浓度降低。与传统的胆汁酸螯合剂考来烯胺和考来替泊相比，考来维仑螯合胆汁酸的能力更强，约为前两者的2-3倍，且胃肠道副作用更小。
对已公开现有技术中盐酸考来维仑片剂进行分析，该片剂采用微晶纤维素作为干粘合剂、二氧化硅作为助流剂、硬脂酸镁作为润滑剂、HPMC和甘油酯作为包衣材料，采用干法制粒压片的工艺制备。已公开的现有技术中主要存在主药含量过大、辅料种类和量多、制备工艺复杂、生产成本高、患者顺应性差，等问题。
发明内容
本发明的目的在于提供一种制备方法简单、可行的盐酸考来维仑片剂的制备方法，改进了现有的考来维仑片剂制备工艺，减少了辅料种类，简化了制剂处方，优化了制备工艺。
为实现上述目的，本发明采用了粉末直接压片的方法制备。目前，片剂的制备工艺主要有湿法制粒压片、干法制粒压片、粉末直接压片和冻干法制片等几种方法。粉末直接压片是将药物的粉末与适宜的辅料分别过筛并混合后，不经过制颗粒（湿颗粒或干颗粒）而直接压制成片。其工艺流程如下：
药物+辅料→粉碎→过筛→混合→（加润滑剂）混合→压片
粉末直接压片法避开了制粒过程，因而能省时节能、工艺简便、工序少、适用于湿热不稳定的药物等突出优点，但也存在粉末流动性差、片重差异大，粉末压片容易造成裂片等弱点，致使该工艺的应用受到了一定的限制。
为实现上述目的，本发明的技术方案如下：
一种包含盐酸考来维仑的药物组合物一种盐酸考来维仑的片剂，其处方中含有两种必需辅料硅化微晶纤维素和润滑剂。
其中，硅化微晶纤维素为型号Prosolv-50的硅化微晶纤维素或型号Prosolv-90的硅化微晶纤维素或二者的混合物；润滑剂包括硬脂酸镁或滑石粉中一种或两种。
其中，Prosolv-50的硅化微晶纤维素与型号Prosolv-90的硅化微晶纤维素的混合比例为1:2-3:1。
该组合物为椭圆形的异形片，片重为800-950mg。
该组合物的硬度范围为15-40kg。
该组合物的制备方法为粉末直接压片。
该药物组合物制备方法的主要工艺如下所示：
（1）将主药盐酸考来维仑和硅化微晶纤维素分别过20目筛；
（2）将主药盐酸考来维仑与硅化微晶纤维素混合，加入润滑剂硬脂酸镁，混合；
（3）粉末直接压片，控制片重和硬度在合适的范围内；
（4）薄膜包衣即得。
其中，可将盐酸考来维仑和微晶纤维素分别过20目筛然后混合，或者共同过20目筛后混合。
采用常用的胃溶型薄膜包衣粉Opadry II，并控制片重的增重达到3-6%。
表1 盐酸考来维仑硬度测定结果
| 1 | 2 | 3 | 4 | 5 | 6 | 平均值 | |
| 处方1 | 15.6 | 12.9 | 16.2 | 17.3 | 14.8 | 13.9 | 15.1 |
| 处方2 | 22.7 | 23.3 | 22.9 | 22.8 | 23.1 | 23.1 | 23.1 |
| 处方3 | 29.6 | 32.9 | 32.2 | 32.3 | 32.8 | 31.6 | 32.6 |
表1是不同处方压片的硬度测定结果，可见，在优选的处方范围及压片工艺下，可以得到硬度适中的片剂。
表2 盐酸考来维仑片脆碎度测定结果
| 现象 | 结果(s) | |
| 处方1 | 无断裂、碎片 | 0.08% 合格 |
| 处方2 | 无断裂、碎片 | 0.06% 合格 |
| 处方3 | 无断裂、碎片 | 0.04% 合格 |
表2是不同处方压片的脆碎度测定结果，可见，在优选的处方范围及压片工艺下，片剂的脆碎度均符合要求。
表3 盐酸考来维仑片素片崩解时限结果
| 现象 | 结果(s) | |
| 处方1 | 快速崩解 | 8.5min |
| 处方2 | 快速崩解 | 9.5min |
| 处方3 | 快速崩解 | 10min |
表3是不同处方压片的崩解时限测定结果，可见，在优选的处方范围及压片工艺下，片剂的崩解均符合要求。
有益效果：相比于现有技术，本发明通过选择两种必需辅料硅化微晶纤维素和润滑剂，保证了大剂量主药盐酸考来维仑具有优良的流动性和可压性，在保证片剂硬度和脆碎度的同时，能够快速的崩解。与干法压片工艺相比较，由于省略了制粒、烘干工序，本加工工艺可以缩短生产周期并节约能源，提高生产效率，利于工业化应用此工艺还可以进一步改善片剂崩解时间，并且能够最大程度地保证主药的稳定性、批间重现性好。本发明采用直压辅料和粉末直接压片法进行制备，并且进行了包衣，片重差异、崩解时限和脆碎度均符合要求，并且制剂工艺简单，重现性良好，适于规模化生产。
具体实施方式
为表明本发明的效果，下面通过具体的实施例进一步说明本发明。但是，应当理解为，这些实施例仅仅是用于更详细具体地说明之用，而不应理解为用于任何形式限制本发明。
实施例1
素片片芯处方（1000片）
| 处方1 | |
| 盐酸考来维仑（g） | 550 |
| 硅化微晶纤维素prosolv-50（g） | 300 |
| 硬脂酸镁（g） | 1 |
| 制成 | 851mg/片 |
包衣液处方
| Opadry II（g） | 50 |
| 水（g） | 450 |
| 制成 | 10%（w/w） |
制备工艺：
1. 预处理：盐酸考来维仑和硅化微晶纤维素均过20目筛；
2. 预混合：称取处方量的盐酸考来维仑与硅化微晶纤维素prosolv-50预混，加入搅拌混合器中，搅拌混合15min；
3. 总混：预混的物料中，加入润滑剂硬脂酸镁混合5min；
4. 压片：旋转压片机压片，并对素片进行脆碎度检测；
5. 包衣：将欧巴代制成薄膜衣液水分散体，通过高效包衣机对素片进行薄膜包衣，即得盐酸考来维仑薄膜衣片，包衣增重控制增重3%左右。对成品片进行崩崩解时限和硬度的检测。
实施例2
素片片芯处方（1000片）
| 处方2 | |
| 盐酸考来维仑（g） | 625 |
| 硅化微晶纤维素prosolv-90（g） | 250 |
| 硬脂酸镁（g） | 5 |
| 制成 | 880mg/片 |
包衣液处方
| Opadry II（g） | 50 |
| 水（g） | 450 |
| 制成 | 10%（w/w） |
制备工艺：
1. 预处理：盐酸考来维仑和硅化微晶纤维素均过20目筛；
2. 预混合：称取处方量的盐酸考来维仑与硅化微晶纤维素prosolv-90预混，加入搅拌混合器中，搅拌混合15min；
3. 总混：预混的物料中，加入润滑剂硬脂酸镁混合5min；
4. 压片：旋转压片机压片，并对素片进行脆碎度检测；
5. 包衣：将欧巴代制成薄膜衣液水分散体，通过高效包衣机对素片进行薄膜包衣，即得盐酸考来维仑薄膜衣片，包衣增重控制增重5%左右。对成品片进行崩崩解时限和硬度的检测。
实施例3
素片片芯处方（1000片）
| 处方3 | |
| 盐酸考来维仑（g） | 600 |
| 硅化微晶纤维素prosolv-50（g） | 100 |
| 硅化微晶纤维素prosolv-90（g） | 200 |
| 硬脂酸镁（g） | 10 |
| 制成 | 910mg/片 |
包衣液处方
| Opadry II（g） | 50 |
| 水（g） | 450 |
| 制成 | 10%（w/w） |
制备工艺：
1. 预处理：盐酸考来维仑和硅化微晶纤维素均过20目筛；
2. 预混合：称取处方量的盐酸考来维仑与硅化微晶纤维素prosolv-50和prosolv-90预混，加入搅拌混合器中，搅拌混合15min；
3. 总混：预混的物料中，加入润滑剂硬脂酸镁混合5min；
4. 压片：旋转压片机压片，并对素片进行脆碎度检测；
5. 包衣：将欧巴代制成薄膜衣液水分散体，通过高效包衣机对素片进行薄膜包衣，即得盐酸考来维仑薄膜衣片，包衣增重控制增重6%左右。对成品片进行崩崩解时限和硬度的检测。
实施例4
素片片芯处方（1000片）
| 处方4 | |
| 盐酸考来维仑（g） | 620 |
| 硅化微晶纤维素prosolv-50（g） | 150 |
| 硅化微晶纤维素prosolv-90（g） | 50 |
| 硬脂酸镁（g） | 8 |
| 制成 | 828mg/片 |
包衣液处方
| Opadry II（g） | 50 |
| 水（g） | 450 |
| 制成 | 10%（w/w） |
制备工艺：
1. 预处理：盐酸考来维仑和硅化微晶纤维素均过20目筛；
2. 预混合：称取处方量的盐酸考来维仑与硅化微晶纤维素预混，加入搅拌混合器中，搅拌混合15min；
3. 总混：预混的物料中，加入润滑剂硬脂酸镁混合5min；
4. 压片：旋转压片机压片，并对素片进行脆碎度检测；
5. 包衣：将欧巴代制成薄膜衣液水分散体，通过高效包衣机对素片进行薄膜包衣，即得盐酸考来维仑薄膜衣片，包衣增重控制增重5%左右。对成品片进行崩崩解时限和硬度的检测。
实施例5
素片片芯处方（1000片）
| 处方5 | |
| 盐酸考来维仑（g） | 600 |
| 硅化微晶纤维素prosolv-50（g） | 250 |
| 硬脂酸镁（g） | 6 |
| 制成 | 856mg/片 |
包衣液处方
| Opadry II（g） | 50 |
| 水（g） | 450 |
| 制成 | 10%（w/w） |
制备工艺：
1. 预处理：盐酸考来维仑和硅化微晶纤维素均过20目筛；
2. 预混合：称取处方量的盐酸考来维仑与硅化微晶纤维素prosolv-50预混，加入搅拌混合器中，搅拌混合15min；
3. 总混：预混的物料中，加入润滑剂硬脂酸镁混合5min；
4. 压片：旋转压片机压片，并对素片进行脆碎度检测；
5. 包衣：将欧巴代制成薄膜衣液水分散体，通过高效包衣机对素片进行薄膜包衣，即得盐酸考来维仑薄膜衣片，包衣增重控制增重4%左右。对成品片进行崩崩解时限和硬度的检测。
实施例6
素片片芯处方（1000片）
| 处方6 | |
| 盐酸考来维仑（g） | 600 |
| 硅化微晶纤维素prosolv-50（g） | 100 |
| 硅化微晶纤维素prosolv-90（g） | 100 |
| 硬脂酸镁（g） | 6 |
| 制成 | 806mg/片 |
包衣液处方
| Opadry II（g） | 50 |
| 水（g） | 450 |
| 制成 | 10%（w/w） |
制备工艺：
1. 预处理：盐酸考来维仑和硅化微晶纤维素均过20目筛；
2. 预混合：称取处方量的盐酸考来维仑与硅化微晶纤维素prosolv-50和prosolv-90预混，加入搅拌混合器中，搅拌混合15min；
3. 总混：预混的物料中，加入润滑剂硬脂酸镁混合5min；
4. 压片：旋转压片机压片，并对素片进行脆碎度检测；
5. 包衣：将欧巴代制成薄膜衣液水分散体，通过高效包衣机对素片进行薄膜包衣，即得盐酸考来维仑薄膜衣片，包衣增重控制增重5%左右。对成品片进行崩崩解时限和硬度的检测。
验证例
（一）片剂的硬度评价
硬度是片剂的重要物理性质，是后面包衣的关键。取成品片6片，置于硬度测定仪进行检测，记录平均值。
（二）片剂的崩解时限
崩解系指固体制剂在检查时限内全部崩解容散或成碎粒，除不溶性包衣材料或破碎的胶囊壳外，应通过筛网。崩解时限的测定方法：将吊篮通过上端的不锈钢轴悬挂于金属支架上，浸入1000mL烧杯中，并调节吊篮位置使其下降时筛网距烧杯底部25mm，烧杯内盛有温度为37℃±1℃的水，调节水位高度使吊篮上升时筛网在水面下15mm处。取药片6片，分别置于上述吊篮的玻璃管中，加挡板，启动崩解仪进行检查。
（三）片剂的脆碎度
片剂脆碎度检查法是指片剂在规定的脆碎度检查仪圆筒中滚动100次后减失重量的百分数，用于检查非包衣片剂的脆碎情况及其物理性质，如压碎强度等。
调节仪器的转速为每分钟25转±1转，设定试验时间为4分钟，即圆筒转动的总次数为100次。参照中国药典脆碎度检查法，盐酸考来维仑片重大于650mg，取10片，用吹风机吹去脱落的粉末，精密称重，记录重量值；置脆碎度仪的圆筒中，转动100次，25次/分钟，取出，同法出去粉末，精密称重，记录重量值，计算脆碎度值，并记录现象。
Claims (10)
1.一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于该药物组合物处方中含有两种必需辅料硅化微晶纤维素和润滑剂。
2.根据权利要求1所述的一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于单剂量的处方组成中盐酸考来维仑按重量计为500-625mg、硅化微晶纤维素按重量计为150-300mg、润滑剂为2-10mg。
3.根据权利要求1或2所述的一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于硅化微晶纤维素为型号Prosolv-50的硅化微晶纤维素或型号Prosolv-90的硅化微晶纤维素或二者的混合物；润滑剂包括硬脂酸镁或滑石粉中一种或两种。
4.根据权利要求3所述的一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于Prosolv-50的硅化微晶纤维素与型号Prosolv-90的硅化微晶纤维素的混合比例为1:2-3:1。
5.根据权利要求1-4所述的一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于该组合物为椭圆形的异形片，片重为800-950mg。
6.根据权利要求1-4所述的一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于该组合物的硬度范围为15-40kg。
7.根据权利要求1所述的一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于其制备方法为粉末直接压片。
8.根据权利要求7所述的一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于粉末直接压片的制备工艺主要包括如下步骤：
（1）将主药盐酸考来维仑和硅化微晶纤维素分别过20目筛；
（2）将主药盐酸考来维仑与硅化微晶纤维素混合，加入润滑剂，混合；
（3）粉末直接压片，控制片重和硬度在合适的范围内；
（4）薄膜包衣制得。
9.如权利要求9所述的一种包含盐酸考来维仑的药物组合物，其特征在于可将盐酸考来维仑和微晶纤维素分别过20目筛然后混合，或者共同过20目筛后混合。
10.如权利要求9所述的包衣工艺，采用常用的胃溶型薄膜包衣粉Opadry II，并控制片重的增重达到3-6%。
Priority Applications (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310576051.4A CN103585128A (zh) | 2013-11-18 | 2013-11-18 | 一种包含盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法 |
Applications Claiming Priority (1)
| Application Number | Priority Date | Filing Date | Title |
|---|---|---|---|
| CN201310576051.4A CN103585128A (zh) | 2013-11-18 | 2013-11-18 | 一种包含盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法 |
Publications (1)
| Publication Number | Publication Date |
|---|---|
| CN103585128A true CN103585128A (zh) | 2014-02-19 |
Family
ID=50075583
Family Applications (1)
| Application Number | Title | Priority Date | Filing Date |
|---|---|---|---|
| CN201310576051.4A Pending CN103585128A (zh) | 2013-11-18 | 2013-11-18 | 一种包含盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法 |
Country Status (1)
| Country | Link |
|---|---|
| CN (1) | CN103585128A (zh) |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN104154712A (zh) * | 2014-08-25 | 2014-11-19 | 济南康众医药科技开发有限公司 | 一种独一味的干燥方法 |
| CN108057028A (zh) * | 2013-01-15 | 2018-05-22 | 铁木医药有限公司 | 片剂形式的肠溶包衣的胃内滞留口服剂型及其应用和药物组合物 |
-
2013
- 2013-11-18 CN CN201310576051.4A patent/CN103585128A/zh active Pending
Non-Patent Citations (2)
| Title |
|---|
| 傅毅: "胆汁酸螯合剂——高脂血症治疗药colesevelam hydrochloride", 《国外医药——合成药 生化药 制剂分册》 * |
| 李亚正等: "直接压片复合辅料及其应用前景", 《药物生物技术》 * |
Cited By (2)
| Publication number | Priority date | Publication date | Assignee | Title |
|---|---|---|---|---|
| CN108057028A (zh) * | 2013-01-15 | 2018-05-22 | 铁木医药有限公司 | 片剂形式的肠溶包衣的胃内滞留口服剂型及其应用和药物组合物 |
| CN104154712A (zh) * | 2014-08-25 | 2014-11-19 | 济南康众医药科技开发有限公司 | 一种独一味的干燥方法 |
Similar Documents
| Publication | Publication Date | Title |
|---|---|---|
| CN106176640B (zh) | 一种含枸橼酸托法替布的药物组合物及其制备方法 | |
| CN101843615A (zh) | 含有缬沙坦和苯磺酸氨氯地平的分散片及其制备方法 | |
| CN105078915A (zh) | 一种利伐沙班片及其制备方法 | |
| CN109875972B (zh) | 一种奥美沙坦酯氨氯地平药物组合物 | |
| CN103585128A (zh) | 一种包含盐酸考来维仑的药物组合物及其制备方法 | |
| CN103142531B (zh) | 一种阿司匹林缓释片及其制备方法 | |
| CN103893138B (zh) | 一种含有利奈唑胺晶型ⅲ的片剂 | |
| CN107998085A (zh) | 一种含有阿托伐他汀钙碱性固体分散体的片剂及其制备方法 | |
| CN104434855B (zh) | 一种盐酸美金刚片及其制备方法 | |
| CN103251569A (zh) | 卡培他滨片组合物及其制备方法 | |
| CN105902510A (zh) | 一种奥美沙坦酯氨氯地平复方制剂的制备工艺 | |
| CN103356495B (zh) | 一种来曲唑片剂及其制备方法 | |
| CN113679684B (zh) | 磷酸西格列汀组合物、磷酸西格列汀片及其制备方法和用途 | |
| CN114042052A (zh) | 一种匹伐他汀钙片及其制备方法 | |
| CN105769872A (zh) | 一种快速溶出的枸橼酸莫沙必利组合物 | |
| CN112641750A (zh) | 一种盐酸帕罗西汀片剂及其制备方法 | |
| CN103989643B (zh) | 含有雷美替胺和共聚维酮的片剂 | |
| CN103284973A (zh) | 一种阿德福韦酯组合物及其制备方法 | |
| CN112933060B (zh) | 一种吡拉西坦片及其制备方法 | |
| CN113768894B (zh) | 一种奥美沙坦酯片及其制备方法和应用 | |
| CN104337783B (zh) | 一种卡培他滨片剂及其制备方法 | |
| CN108938587A (zh) | 一种双氯芬酸缓释片及其制备方法 | |
| CN108078945A (zh) | 卡格列净药物组合物 | |
| CN113116840B (zh) | 一种硫酸羟氯喹片的制备方法 | |
| CN106727375A (zh) | 阿戈美拉汀片剂及其制备方法 |
Legal Events
| Date | Code | Title | Description |
|---|---|---|---|
| C06 | Publication | ||
| PB01 | Publication | ||
| C10 | Entry into substantive examination | ||
| SE01 | Entry into force of request for substantive examination | ||
| C12 | Rejection of a patent application after its publication | ||
| RJ01 | Rejection of invention patent application after publication |
Application publication date: 20140219 |