CN114569566A - 一种盐酸米那普仑制剂的制备方法 - Google Patents

一种盐酸米那普仑制剂的制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种盐酸米那普仑制剂的制备方法。针对现有盐酸米那普仑制剂生产过程中的缺陷，本发明盐酸米那普仑制剂的制备方法，包括如下步骤：将盐酸米那普仑粉碎；取盐酸米那普仑，加入助流剂和部分填充剂，以及粘合剂和/或崩解剂，混合，粉碎，分散，过筛；所述填充剂的用量为盐酸米那普仑、助流剂以及粘合剂和/或崩解剂总重量的0‑2倍；取剩余填充剂，过筛；上述步骤未加入粘合剂或崩解剂，则取粘合剂或崩解剂，过筛；过筛后的粉末混合均匀；取润滑剂粉末混合均匀；成型，得到芯料。对芯料进行包衣。本发明方法成本低、制成的盐酸米那普仑制剂稳定性好且对不同批次和厂家的原料适用性强。

Description

一种盐酸米那普仑制剂的制备方法
技术领域
本发明涉及药物制备技术领域，具体涉及一种盐酸米那普仑制剂的制备方法。
背景技术
盐酸米那普仑(milnacipran hydrochloride 1)化学名为2-(氨甲基)-N，N-二乙基-1-苯基环丙烷甲酰胺盐酸盐，是法国PierreFabre公司研发的特异性5-羟色胺(5-HT)和去甲肾上腺素再摄取抑制剂，在一系列显示抗抑郁活性实验中，其活性高，明显优于地昔帕明和丙米秦。作为第四代抗抑郁药，盐酸米那普仑片无抗胆碱能作用，且半衰期相对较短，停止治疗后，无残留效应，因此具有良好的耐受性和安全性。此外，与三环类抗抑郁药(TCA)及选择性5-HT再摄取抑制剂相比，盐酸米那普仑疗效更好，且没有TCA的不良反应，在制备抗抑郁药物中具有非常好的前景。
目前，已有较多文献资料报道了盐酸米那普仑制剂及其制备方法。如专利CN201410671959.8公开了一种盐酸米那普仑缓释片及其制备方法。具体地，该缓释片是由以下重量的原材料制成：25mg盐酸米那普仑，50-95mg羟丙甲纤维素，3-20mg润滑剂，所述润滑剂为硬脂酸镁、滑石粉、二氧化硅的一种或两种。其制备方法为将各原材料粉碎混合后采用湿法制粒。
又如专利CN201310061815.6公开了一种含左旋米那普仑的缓释组合物及其制备方法，该缓释组合物各组分所占重量份配比为：左旋米那普仑或其药学上可接受的盐10-70份，羟丙甲纤维素5-30份，丙烯酸树脂3.5-7.5份,低粘度的水溶性粘合剂0.5-5份、药剂学上可接受的填充剂5-65份、助流剂0-3份以及润滑剂0.5-2份。包衣片：使用胃溶型薄膜包衣材料包衣，包衣材料所占重量份为1-5份。其制备方法为：将左旋米那普仑、羟丙甲纤维素和丙烯酸树脂混合均匀，并采用湿法制粒。
事实上，现有的盐酸米那普仑制剂大多都是采用湿法制粒的方法制得的，该方法容易引入大量的水溶液，而干燥过程需高温条件，易使盐酸米那普仑在制剂过程中由于高温高湿发生水解，产生降解杂质，影响制剂质量。因此，该方法需严格控制水分含量，同时该方法的制备工序多，能耗大，不利于工业化生产。
专利CN201911348926.9记载了一种高稳定的盐酸米那普仑制剂及其制备方法，该专利的实施例将药物盐酸米那普仑和胶态二氧化硅混合，用粉碎整粒机过筛分散2次，再过30目筛1次；接着，取无水磷酸氢钙、羧甲纤维素钙、羟丙甲纤维素分别过30目筛；过筛后的上述所有药粉加至混合机，混合30min；取出混合药粉过30目筛，过筛后的药粉置混合机中，混合15min，得预混药粉。该专利公开的混合工艺，将原料药过筛2次；过筛次数越多，药物盐酸米那普仑损失越大。
采用粉末直接压片法生产盐酸米那普仑片，对各组分的粒径要求也较为苛刻，而使得各组分满足粒径要求的常规做法就是增加过筛次数，过筛次数的增加必然会导致原料药损耗的增加。药物制剂的生产涉及到诸多精细过程，耗时耗力，任何工序的简化，都将会极大提高生产效率、降低生产成本。特别是在原料药物的过筛工序中，减少其过筛的次数将极大的减少原料药物的过筛损失，从而降低生产成本。
专利CN202010750560.4公开了一种含有盐酸米那普仑的速释制剂及其制备方法，其通过将原料混合均匀后压片得到芯料，然后包衣制成。该专利提供的干法制粒工艺步骤少、操作简单且能够避免过筛次数多导致药物损失大的问题。但是，该专利方法对不同生产批次和厂家的适用性不佳，使用原料药物的密度发生变化后，可能会制出均一性等参数不合格的产品。
在药物实际生产过程中，由于市场以及其他各方面的原因，更换原料药物的生产批次和厂家，是司空见惯的。不同的厂家和不同的生产批次，原料药的密度会有所改变；而原料药物的密度极大的影响了药物制剂各组分混合的均匀度。成品药各组分的均匀度同时也影响着成品药的药效，决定着该批药品能否上市。
而且，也有可能因为原料药物密度的改变，导致按照原有生产工艺生产的产品不合格，需要进行生产工艺变更。生产工艺变更，耗费大量的人力物力和资金，若因为生产工艺的实用性问题，使得改变原料药的批次或厂家就导致生产产品不合格，这对药物生产企业来说，是巨大的损失。
因此,开发一种工序少、成本低、无需严格控制水分含量、原料药物过筛次数少、对原料药密度要求低，实用性强的盐酸米那普仑制剂的制备方法，将具有非常重要的价值。
发明内容
针对现有盐酸米那普仑制剂生产过程中的缺陷，本发明提供一种盐酸米那普仑制剂的制备方法，目的在于：提供一种工序少、成本低、无需严格控制水分含量、原料药物过筛次数少、且对辅料粒径和密度要求低、实用性强的盐酸米那普仑制剂的制备方法。
一种盐酸米那普仑制剂芯料的制备方法，包括如下步骤：(1)取如下重
量份的原料：
盐酸米那普仑10.00～60.00份；
助流剂0.10～5.00份；
崩解剂1.00～30.00份；
粘合剂0.50～20.00份；
填充剂20.00～260.00份；
润滑剂0.10～5.00份；
将盐酸米那普仑粉碎；
(2)取盐酸米那普仑，加入助流剂和部分填充剂，以及粘合剂和/或崩解剂，混合，粉碎，分散，过筛；所述填充剂的用量为盐酸米那普仑、助流剂以及粘合剂和/或崩解剂总重量的0-2倍；
(3)取剩余填充剂，过筛；若步骤(2)未加入粘合剂或崩解剂，则取粘合剂或崩解剂，过筛；
(4)将步骤(2)和步骤(3)过筛后的粉末混合均匀；
(5)取润滑剂与步骤(4)得到的粉末混合均匀；
(6)将步骤(5)得到的粉末成型，得到芯料。
优选的，所述步骤(2)中，填充剂用量为步骤(2)中盐酸米那普仑、助流剂以及粘合剂和/或崩解剂的总重量。
优选的，所述步骤(2)为，取步骤(1)得到的盐酸米那普仑，加入助流剂、粘合剂和填充剂，混合，粉碎，分散，过筛；其中，所述填充剂的用量为盐酸米那普仑、助流剂和粘合剂的总重量。
优选的，所述芯料是由下述重量份数的原料制得的：
盐酸米那普仑12.50份，填充剂73.75份，崩解剂10.00份，粘合剂5.25份，助流剂1.00份，润滑剂2.50份，且单位制剂中活性成分的含量为12.50mg；
或，盐酸米那普仑15.00份，填充剂71.25份，崩解剂10.00份，粘合剂5.25份，助流剂1.00份，润滑剂2.50份，且单位制剂中活性成分的含量为15.00mg；
或，盐酸米那普仑25.00份，填充剂61.25份，崩解剂10.00份，粘合剂5.25份，助流剂1.00份，润滑剂2.50份，且单位制剂中活性成分的含量为25.00mg；
或，盐酸米那普仑50.00份，填充剂122.50份，崩解剂20.00份，粘合剂10.50份，助流剂2.00份，润滑剂5.00份，且单位制剂中活性成分的含量为50.00mg。
优选的，所述填充剂选自无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、甘露醇和乳糖中的至少一种；优选的，所述填充剂为无水磷酸氢钙；
和/或，所述崩解剂选自羧甲纤维素钙、羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、海藻酸和海藻酸钠中的至少一种；优选的，所述崩解剂为羧甲纤维素钙；
和/或，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素和羟丙纤维素中的至少一种；优选的，所述粘合剂为羟丙甲纤维素；
和/或，所述助流剂选自胶态二氧化硅、微粉硅胶和滑石粉中的至少一种；优选的，所述助流剂为胶态二氧化硅；
和/或，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶中的至少一种；优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。
优选的，步骤(6)中，所述成型的方法为压片。
本发明还提供上述制备方法制成的盐酸米那普仑制剂芯料。
本发明还提供上述盐酸米那普仑制剂芯料在制备药物中的应用。
本发明还提供一种盐酸米那普仑制剂的制备方法，包括如下步骤:
(a)按照上述制备方法制成盐酸米那普仑制剂芯料；
(b)对芯料进行包衣，即得药物制剂。
优选的，步骤(b)中，所述对芯料进行包衣的方法为：取薄膜包衣预混剂加入包衣溶剂，搅拌分散均匀，配制成包衣液，然后利用包衣设备将包衣液涂覆在芯料表面，即得。
优选的，所述包衣液中薄膜包衣预混剂的含量为4～10wt.％；和/或，所述包衣溶剂为醇类溶液，优选为体积分数90％的乙醇；和/或，所述包衣与芯料的重量比为(1～4)：100，优选为(1.90～3.81)：100，更优选为2.86：100；和/或，所述包衣过程的温度不大于45℃。
本发明还提供上述制备方法制备得到的盐酸米那普仑制剂。
本发明通过特定顺序的预混及再混的工艺，通过采用粉末直接压片工艺和控制盐酸米那普仑的粒径，制得了高稳定性的盐酸米那普仑片。采用本发明的粉末直接压片工艺，无需严格控制水分，所制得的盐酸米那普仑片剂质量稳定，符合用药要求。本发明的粉末直接压片法省去了制粒工艺，制备工艺简单，能耗低，大大缩短了生产周期，提高了生产效率，节约了成本并利于放大及工业化生产，应用前景广阔。
本发明粉末直接压片工艺与现有技术相比的优势在于：现有的湿法制粒工艺，需在干燥过程控制水分小于0.3％(因后续包衣可能出现水分增加)，才能确保包衣后成品的水分小于0.5％，确保产品在高温及加速条件下的稳定性；而干燥工序将水分控制在小于0.3％特别困难，并且能耗大。
现有的干法制粒工艺对制粒生产设备要求高且干法制粒设备价格昂贵，同时干法制粒工艺生产效率低、能耗高，制粒时间较长，容易造成生产过程的药粉吸湿。
而本发明提供的粉末直接压片工艺，各辅料只需符合辅料厂家标准，无需严格控制水分含量，制得的片剂即可保证长期稳定；同时，本发明粉末直接压片工艺的工序少，能耗低，可节约成本，利于放大及工业化生产。
专利CN201911348926.9记载的制备方法的有益效果均在本发明中体现。
采用本发明生产工艺，可以使得各组分的粒径满足生产需求的同时，减少原料药的损耗。相比于专利CN201911348926.9记载的制备方法，本发明的工艺简化了生产工艺，生产车间更易操作，节约生产成本。本发明的原料药跟部分辅料混合，可以减少原料药过筛时的损失；同时，本发明也减少了原料药的过筛次数，从而进一步的减少了原料药的过筛损失，节约了生产成本。本发明在减少工艺步骤，减少原料药的损失的情况下，药物含量均匀性同样达到要求，保证了成品药的质量。
研究发现，专利CN201911348926.9记载的制备方法在预混过程中对原料药的密度要求较高。当原料药的密度较低时，采用专利CN201911348926.9记载的制备方法得到了药物组分均匀度无法满足合格成品药的需求。而本发明的制备方法，拓展对原料药密度要求的范围，无论是高密度还是低密度的原料药，使用本发明的制备方法进行混合，药物组分的均匀度都能满足合格成品药的需求。同时，本发明对不同密度的原料药进行了重现性试验，表明本发明的混合工艺对原料药的密度适应能力强于CN201911348926.9专利所记载的制备方法，因此，本发明在实际生产中具有更强的实用性，可以避免因原料药的生产厂家或生产批次的改变导致变更生产工艺所造成的损失。
相比于专利CN202010750560.4记载的制备方法，本发明对原料药物的混合、过筛顺序进行了优选。这样的改变能够显著提高制备方法对于不同生产批次和不同厂家的原料药物的适用性，使得工艺对原料药物的密度要求降低，具有更优的实用性。
显然，根据本发明的上述内容，按照本领域的普通技术知识和惯用手段，在不脱离本发明上述基本技术思想前提下，还可以做出其它多种形式的修改、替换或变更。
以下通过实施例形式的具体实施方式，对本发明的上述内容再作进一步的详细说明。但不应将此理解为本发明上述主题的范围仅限于以下的实例。凡基于本发明上述内容所实现的技术均属于本发明的范围。
具体实施方式
下面通过具体的实施例对本发明的技术方案做进一步的说明。
实施例1
本实施例中，填充剂为无水磷酸氢钙，崩解剂为羧甲纤维素钙，粘合剂为羟丙甲纤维素，助流剂为胶态二氧化硅，润滑剂为硬脂酸镁。按照表1中所示处方组成，采用粉末直接压片工艺，分别制得盐酸米那普仑规格(单位制剂中活性成分的含量)为12.5mg、15mg、25mg、50mg的盐酸米那普仑片。
表1规格12.5mg、15mg、25mg、50mg处方组成
Figure BDA0002814054840000061
Figure BDA0002814054840000071
具体制备方法如下：
(1)前处理：原料药(即盐酸米那普仑，粒径50～160μm)用粉碎整粒机过0.45mm筛，备用。
(2)称量配料：按处方称取原辅料，备用；其中原料药需折干折纯。
(3)预混：取盐酸米那普仑、胶态二氧化硅和羟丙甲纤维素，及与盐酸米那普仑、胶态二氧化硅和羟丙甲纤维素的重量之和等量的无水磷酸氢钙置三维混合机中混合3min，置JFZ-550粉碎整粒机的料斗中，转速50r/s，0.6mm筛分散2次；再过30目筛1次。加至混合机中；分别取羧甲纤维素钙、剩余无水磷酸氢钙分别过30目筛；将过筛后的上述药粉依次加至三维混合机中，混合30min。
(4)总混：取硬脂酸镁过60目振动筛，与预混药粉置混合机中，混合3分钟，得总混药粉。
(5)压片：取步骤(4)所得总混药粉进行压片。
规格50mg样品使用φ7.0mm(圆形浅弧)冲模压片，其它规格(12.5mg、15mg和25mg)用φ6.0mm(圆形浅弧)冲模进行压片，压片过程样品质量及控制要求如下：
重量差异：单片重量差异：±7.5％；平均片重差异：±5.0％；
崩解时限：各片应在15min内全部崩解(通过吊篮筛网)；脆碎度：≤1.0％；
片厚：规格50mg控制4.40±0.30mm；其它规格控制3.10±0.30mm；
硬度：规格50mg样品控制40～140N；其它规格样品控制30～60N。
(6)包衣：
本品片芯包衣目标增重约2.86％(规格50mg样品增重6mg/片，其它规格样品增重3mg/片)；
称取薄膜包衣预混剂缓缓加入搅拌状态的90％乙醇，配制成固含量6％的包衣液，搅拌使分散均匀，搅拌过程尽量避免产生气泡并搅拌45min以上，过80目筛，然后对步骤(5)所得片芯进行喷液包衣，即得本发明盐酸米那普仑片。
包衣过程也需保证包衣液处于搅拌状态，包衣过程各阶段需控制加热温度、喷液速度及锅转速，控制各阶段片床温度及质量控制如下：
预热：片床温度不超过35℃，取片芯测定平均片重及水分；
包衣：片床温度不超过35℃，包衣增重范围约1.90-3.81％(规格50mg样品增重6mg/片；其它规格的样品增重3mg/片)
干燥：片床温度不超过40℃；
冷却：片床温度低于30℃时，测定水分，相比片芯水分差值小于0.5％时出料(或控制残留溶剂：乙醇残留限度小于0.5％)。
对比例1：湿法制粒工艺制备盐酸米那普仑片
按照表2所示处方一到三，采用湿法制粒工艺，分别制得盐酸米那普仑规格为25mg的3种盐酸米那普仑片。
表2湿法制粒处方
Figure BDA0002814054840000081
具体制备方法如下：
1、片芯制备：处方一：处方量的羟丙甲纤维素溶于适量水制成5％羟丙甲纤维素溶液，作为粘合剂；盐酸米那普仑(粒径50～160μm)与无水磷酸氢钙混合，粉碎，加入处方量50％的羧甲纤维素钙混合，加入粘合剂制软材(即5％羟丙甲纤维素溶液)，24目筛制粒，干燥、整粒，加入剩余羧甲纤维素钙、胶态二氧化硅及硬脂酸镁，混合，压片；压片工艺同本发明实施例步骤(5)的压片工艺。
处方二：处方量的羟丙甲纤维素溶于适量水制成5％羟丙甲纤维素溶液，作为粘合剂；盐酸米那普仑(粒径50～160μm)粉碎，与无水磷酸氢钙、处方量50％的羧甲纤维素钙混合，加入粘合剂制软材(即5％羟丙甲纤维素溶液)，24目筛制粒，干燥、整粒，加入剩余羧甲纤维素钙、胶态二氧化硅及硬脂酸镁，混合，压片；压片工艺同本发明实施例步骤(5)的压片工艺。
处方三：制备工艺同处方一。
2、包衣：
包衣工艺同本发明实施例步骤(6)的包衣工艺。
实验例1：盐酸米那普仑片的影响因素试验
(1)试验方法
考察本发明盐酸米那普仑片、湿法制粒所得盐酸米那普仑片、市售品及参比制剂在高温60℃条件下放置30天的产品稳定性。
样品：
实施例1制备的样品(粉末直接压片所得盐酸米那普仑片，规格：12.5mg、15mg、25mg、50mg)；
对比例1制备的样品(湿法制粒工艺所得盐酸米那普仑片，规格：25mg)；
市售品(盐酸米那普仑片，规格：25mg，制造商：上海现代制药股份有限公司)；
参比制剂(盐酸米那普仑片，规格：25mg、50mg，制造商：旭化成制药株式会社)。
(2)试验结果
试验结果见表3。
表3影响因素试验结果
Figure BDA0002814054840000091
注：上表中的杂质D相当于日本IF资料中的杂质I，本实验中的其他杂质均未检出。
结表明，湿法制粒的样品(对比例)水分含量较高，在高温60℃放置30天，杂质显著增加，且杂质增长幅度与样品0天的水分相关；利用湿法制粒制得的盐酸米那普仑片(对比例)在高温60℃放置30天的杂质降解水平显著高于参比制剂和本发明粉末直接压片工艺制得的样品(实施例)。
市售品水分含量较高(3.14％)，在高温60℃放置30天的杂质降解水平显著高于参比制剂和本发明粉末直接压片工艺制得的样品。
参比制剂25mg与50mg规格的处方辅料组成一致，但稳定性趋势不一样，50mg规格在高温下的降解趋势大于25mg规格，主要是因为50mg规格样品水分显著大于25mg，说明参比制剂的稳定性也与水分有关。
采用本发明粉末直接压片制得的样品，12.5mg、15mg、25mg制剂虽然水分含量比25mg参比制剂的水平高，但其在高温60℃放置30天其杂质增加水平不明显，与参比制剂基本一致；本发明50mg制剂虽然水分含量与50mg参比制剂的水平相当，但其在高温60℃放置30天其杂质增加水平显著低于参比制剂，稳定性优于参比制剂。
综上可以发现，湿法制粒的样品、市售品及参比制剂样品，在高温下的稳定性与样品的水分正相关，因此为了提高样品的稳定性，需要严格控制制剂的水分；而采用本发明粉末直接压片工艺所得的产品在高温下的稳定性与样品的水分无关，因此制剂水分不需要严格控制。同时，本发明粉末直接压片工艺所得的产品在高温条件下的杂质增长幅度也和控制水分0.5％以下的参比制剂的杂质水平一致甚至更低，稳定性良好。
实验例2：盐酸米那普仑片的加速试验
(1)试验方法
实施例制备的样品(粉末直接压片所得盐酸米那普仑片，规格：12.5mg、15mg、25mg、50mg)；
对比例制备的样品(湿法制粒工艺所得盐酸米那普仑片，规格：25mg)；市售品(盐酸米那普仑片，规格：25mg，制造商：上海现代制药股份有限公司)；参比制剂(盐酸米那普仑片，规格：25mg、50mg，制造商：旭化成制药株式会社)。
试验方法：
将样品用聚乙烯薄膜塑料袋密封包装，置于40℃±2℃，相对湿度75±5％的恒温恒湿培养箱中，放置三个月，分别于1，2，3个月末取样检测，并与0天的结果进行对照。
(2)试验结果：结果见表4。
表4稳定性考察结果
Figure BDA0002814054840000101
Figure BDA0002814054840000111
注：上表中的杂质D相当于日本IF资料的杂质I。
结果表明，湿法制粒的样品(对比例)水分高于1.0％，其在加速条件下杂质D显著增加；规格为25mg的参比制剂，控制水分约0.5％，其在加速条件下比较稳定，杂质增长不显著；而50mg规格的参比制剂，水分高于1.5％，在加速条件下杂质明显增加；市售产品的水分高于3.0％，其在加速条件下杂质D显著增加。
而本发明粉末直接压片的样品(实施例)虽然水分也高于1.0％，但其在加速条件下杂质增加不明显，说明本发明粉末直接压片的样品能在加速条件下保持良好的稳定性，且该稳定性与样品的水分含量无关，制剂水分不需要严格控制，与试验例的结论一致。
此外，采用本发明实施例粉末直接压片工艺制得的盐酸米那普仑片，其溶出度、溶出曲线、含量、含量均匀度、残留溶剂等关键质量属性均符合要求，与参比制剂(规格：25mg、50mg，制造商：旭化成制药株式会社)无明显差别。
实验例3：预混顺序对均匀度的影响
本实验例取三个不同批次或不同厂家的原料药物盐酸米那普仑进行预混实验，考察混粉过程含量均一性及素片含量均匀度。
预混实验(一)
该批盐酸米那普仑原料药物的密度为：松密度0.1043g/ml，振实密度0.1931g/ml。
1实验处方
表5处方量
Figure BDA0002814054840000121
2工艺
使用除湿机除湿，控制环境湿度低于52％RH。
(1)取盐酸米那普仑过高速粉碎整粒机0.45mm筛进行前处理；
(2)称量物料：按处方量称量物料，备用；
(3)预混：取盐酸米那普仑、胶态二氧化硅和羟丙甲纤维素及等量的无水磷酸氢钙置三维混合机中混合3min，置JFZ-550粉碎整粒机的料斗中，转速50r/s，0.6mm筛分散2次；再过30目筛1次。加至混合机中；分别取羧甲纤维素钙、剩余无水磷酸氢钙分别过30目筛；将过筛后的上述药粉依次加至三维混合机中，混合30min，在10个不同部位取样考察药粉含量均一性；
(4)总混：如预混药粉收率达98％以上，则硬脂酸镁按理论投料量称量，如预混药粉收率小于98％，则根据预混药粉重量计算硬脂酸镁重量，硬脂酸镁＝收率*硬脂酸镁理论投料量。取过60目筛的硬脂酸镁，与预混药粉在三维混合机中混合3分钟，得总混药粉，在10个不同部位取样考察药粉含量均一性。结果见表6：
表6混粉过程含量均一性及素片含量均匀度结果
Figure BDA0002814054840000122
Figure BDA0002814054840000131
由上述结果可知，本工艺对本批次原料混合过程中预混及总混粉含量均一性较好。
预混实验(二)
该批盐酸米那普仑原料药物的密度为：松密度0.1342g/ml，振实密度0.2033g/ml。
1实验处方
表7处方量
Figure BDA0002814054840000132
2工艺
使用除湿机除湿，控制环境湿度低于52％RH。
(1)取盐酸米那普仑过高速粉碎整粒机0.45mm筛进行前处理；
(2)称量物料：按处方量称量物料，备用；
(3)预混：取盐酸米那普仑、胶态二氧化硅和羟丙甲纤维素及等量的无水磷酸氢钙置三维混合机中混合3min，置JFZ-550粉碎整粒机的料斗中，转速50r/s，0.6mm筛分散2次；再过30目筛1次。加至混合机中；分别取羧甲纤维素钙、剩余无水磷酸氢钙分别过30目筛；将过筛后的上述药粉依次加至三维混合机中，混合30min，在10个不同部位取样考察药粉含量均一性；
(4)总混：如预混药粉收率达98％以上，则硬脂酸镁按理论投料量称量，如预混药粉收率小于98％，则根据预混药粉重量计算硬脂酸镁重量，硬脂酸镁＝收率*硬脂酸镁理论投料量。取过60目筛的硬脂酸镁，与预混药粉在三维混合机中混合3分钟，得总混药粉，在10个不同部位取样考察药粉含量均一性。结果见表8：
表8重现混粉过程含量均一性结果
样品 预混 总混
1 98.8 99.5
2 98.6 96.2
3 97.3 98.6
4 99.8 100.1
5 98.7 99.6
6 97.5 97.9
7 99.5 99.3
8 98.8 97.2
9 98.4 97.5
10 96.7 98.7
平均％ 98.4 98.5
RSD％ 1.0 1.2
由上述结果可知，本工艺对本批次原料混合过程中预混及总混粉含量均一性较好。
预混实验(三)
该批盐酸米那普仑原料药物的密度为：松密度0.2627g/ml，振实密度0.4237g/ml。
1实验处方
表9处方量
Figure BDA0002814054840000141
2工艺
使用除湿机除湿，控制环境湿度低于52％RH。
(1)取盐酸米那普仑过高速粉碎整粒机0.45mm筛进行前处理；
(2)称量物料：按处方量称量物料，备用；
(3)预混：取盐酸米那普仑、胶态二氧化硅和羟丙甲纤维素及等量的无水磷酸氢钙置三维混合机中混合3min，置JFZ-550粉碎整粒机的料斗中，转速50r/s，0.6mm筛分散2次；再过30目筛1次。加至混合机中；分别取羧甲纤维素钙、剩余无水磷酸氢钙分别过30目筛；将过筛后的上述药粉依次加至三维混合机中，混合30min，在10个不同部位取样考察药粉含量均一性；
(4)总混：如预混药粉收率达98％以上，则硬脂酸镁按理论投料量称量，如预混药粉收率小于98％，则根据预混药粉重量计算硬脂酸镁重量，硬脂酸镁＝收率*硬脂酸镁理论投料量。取过60目筛的硬脂酸镁，与预混药粉在三维混合机中混合3分钟，得总混药粉，在10个不同部位取样考察药粉含量均一性。结果见表10：
表10重现混粉过程含量均一性结果
样品 预混 总混
1 98.9 96.9
2 96.6 96.3
3 100.2 98.5
4 100.1 99.1
5 98.7 97.9
6 97.8 98.0
7 98.8 97.4
8 100.0 98.5
9 97.8 98.0
10 101.5 100.2
平均％ 99.0 98.1
RSD％ 1.4 1.1
由上述结果可知，本工艺混合过程中预混及总混粉含量均一性较好，满足生产要求。
对比实验(一)：
该批盐酸米那普仑原料药物的密度为：松密度0.1043g/ml，振实密度0.1931g/ml。
按照专利CN201911348926.9所述工艺的试验数据：
1实验处方
表11处方量
Figure BDA0002814054840000151
Figure BDA0002814054840000161
2工艺
使用除湿机除湿，控制环境湿度低于52％RH。
(1)取盐酸米那普仑过高速粉碎整粒机0.45mm筛进行前处理；
(2)称量物料：按处方量称量物料，备用；
(3)预混：将过0.45mm筛前处理的盐酸米那普仑和胶态二氧化硅，置三维混合机中混合3min，取出混合物，置JFZ-550粉碎整粒机的料斗中，转速50HZ，过0.45mm筛分散2次，再过30目筛1次，加至混合机中；分别取羧甲纤维素钙、羟丙甲纤维素、无水磷酸氢钙分别过30目筛；将过筛后的上述药粉依次加至三维混合机中，混合30min；取出上述混合药粉过30目筛，置三维混合机中，混合15min，得预混药粉，在10个不同部位取样考察药粉含量均一性；
(4)总混：如预混药粉收率达98％以上，则硬脂酸镁按理论投料量称量，如预混药粉收率小于98％，则根据预混药粉重量计算硬脂酸镁重量，硬脂酸镁＝收率*硬脂酸镁理论投料量。取过60目筛的硬脂酸镁，与预混药粉在三维混合机中混合3分钟，得总混药粉，在10个不同部位取样考察药粉含量均一性。结果见表12：
表12混粉过程含量均一性结果
样品 预混 总混
1 103.2 98.8
2 104.9 95.2
3 97.0 100.5
4 96.4 97.7
5 99.0 102.8
6 102.9 97.7
7 96.4 101.1
8 96.2 107.6
9 96.7 110.4
10 116.8 100.6
平均％ 101.0 101.2
RSD％ 6.5 4.7
由上述结果可知，对比工艺的预混及总混粉含量均一性较差，预混粉含量均一性不满足生产上十个样品的RSD在5％以下的要求。
对比实验(二)：
该批盐酸米那普仑原料药物的密度为：松密度0.2627g/ml，振实密度0.4237g/ml。
按照专利CN201911348926.9所述工艺的试验数据：
1实验处方
表13处方量
Figure BDA0002814054840000171
2工艺
使用除湿机除湿，控制环境湿度低于52％RH。
(1)取盐酸米那普仑过高速粉碎整粒机0.45mm筛进行前处理；
(2)称量物料：按处方量称量物料，备用；
(3)预混：将过0.45mm筛前处理的盐酸米那普仑和胶态二氧化硅，置三维混合机中混合3min，取出混合物，置JFZ-550粉碎整粒机的料斗中，转速50HZ，过0.45mm筛分散2次，再过30目筛1次，加至混合机中；分别取羧甲纤维素钙、羟丙甲纤维素、无水磷酸氢钙分别过30目筛；将过筛后的上述药粉依次加至三维混合机中，混合30min；取出上述混合药粉过30目筛，置三维混合机中，混合15min，得预混药粉，在10个不同部位取样考察药粉含量均一性；
(4)总混：如预混药粉收率达98％以上，则硬脂酸镁按理论投料量称量，如预混药粉收率小于98％，则根据预混药粉重量计算硬脂酸镁重量，硬脂酸镁＝收率*硬脂酸镁理论投料量。取过60目筛的硬脂酸镁，与预混药粉在三维混合机中混合3分钟，得总混药粉，在10个不同部位取样考察药粉含量均一性。结果见表14：
表14混粉过程含量均一性结果
Figure BDA0002814054840000172
Figure BDA0002814054840000181
由上述结果可知，对比工艺混合过程中预混及总混粉含量均一性较好，满足生产要求。
对比实验(三)：
该批盐酸米那普仑原料药物的密度为：松密度0.1043g/ml，振实密度0.1931g/ml。
按照专利CN202010750560.4所述工艺的试验数据：
1实验处方
表15处方量
Figure BDA0002814054840000182
2工艺：
使用除湿机除湿，控制环境湿度低于52％RH。
(1)盐酸米那普仑在锤式粉碎机中进行粉碎，控制粒径D90为150～300um,D50为20～150um。
(2)称量物料：按处方量称量物料，备用。
(3)取处方量盐酸米那普仑、无水磷酸钠氢钙、羧甲基纤维素钙、HPMC、胶态二氧化硅置三维混合机中混合3min，置JFZ-550粉碎整粒机的料斗中，转速50r/s，0.6mm筛分散2次。
(4)混合：取过60目筛的硬脂酸镁和步骤(3)中得到的药粉，加至三维混合机中，混合30min，在10个不同部位取样考察药粉含量均一性；继续混合20min，在10个不同部位取样考察药粉含量均一性，继续混合10min，在10个不同部位取样考察药粉含量均一性。
结果见表16：
表16混粉过程含量均一性结果
样品 混①30min 混②50min 混③60min
1 112.2 110.2 96
2 108.9 109.9 95.6
3 96 98 102.5
4 95.5 96.4 96.3
5 113.7 96 100.8
6 106.2 102.9 95.7
7 96.3 96.4 98.1
8 95 95.2 108.6
9 97.4 97.7 110
10 98.2 107.8 109.6
平均％ 101.9 101.05 101.32
RSD％ 7.5 6.1 6.0
由上述结果可知，专利CN202010750560.4所述工艺在原料药的密度较小时，则其混粉过程含量均一性较差，该工艺没有经过预混过程，直接将分散后的其他粉料与润滑剂进行混合，达不到生产上十个样品的混合RSD在5％以下的要求。
通过本实验例三组预混实验和三组对比实验结果表明，当原料药的密度较大时，利用专利CN201911348926.9所记载的制备方法进行生产，其混粉过程含量均一性是合格的；而当原料药的密度较小时，则专利CN201911348926.9和专利CN202010750560.4记载的混粉过程得到的粉料含量均一性都较差，达不到生产要求。而采用发明的工艺，无论是密度大的原料药，还是密度小的原料药，其混粉过程得到的粉料含量均一性都能达到生产要求。可见，本发明的制备方法对不同批次、不同厂家的原料药的适用性更好，更有利于工业化生产的应用。
通过上述实施例与实验例的结果可知，本发明提供的原料预混步骤对原料药物的混合、过筛顺序进行了优选，使得无论原料的密度如何变化，工艺混合过程中预混及总混粉含量均一性都能够满足生产要求，提高了工艺对不同批次、厂家原料的适用性。且本发明制成的盐酸米那普仑制剂的含水量、杂质含量和稳定性等参数均与现有技术制成的盐酸米那普仑制剂相当或更优。能够满足药物的生产需求。

Claims (10)

1.一种盐酸米那普仑制剂芯料的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:
(1)取如下重量份的原料：
盐酸米那普仑10.00～60.00份；
助流剂0.10～5.00份；
崩解剂1.00～30.00份；
粘合剂0.50～20.00份；
填充剂20.00～260.00份；
润滑剂0.10～5.00份；
将盐酸米那普仑粉碎；
(2)取盐酸米那普仑，加入助流剂和部分填充剂，以及粘合剂和/或崩解剂，混合，粉碎，分散，过筛；所述填充剂的用量为盐酸米那普仑、助流剂以及粘合剂和/或崩解剂总重量的0-2倍；
(3)取剩余填充剂，过筛；若步骤(2)未加入粘合剂或崩解剂，则取粘合剂或崩解剂，过筛；
(4)将步骤(2)和步骤(3)过筛后的粉末混合均匀；
(5)取润滑剂与步骤(4)得到的粉末混合均匀；
(6)将步骤(5)得到的粉末成型，得到芯料。
2.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)中，填充剂用量为步骤(2)中盐酸米那普仑、助流剂以及粘合剂和/或崩解剂的总重量。
3.按照权利要求2所述的制备方法，其特征在于：所述步骤(2)为，取步骤(1)得到的盐酸米那普仑，加入助流剂、粘合剂和填充剂，混合，粉碎，分散，过筛；其中，所述填充剂的用量为盐酸米那普仑、助流剂和粘合剂的总重量。
4.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：所述芯料是由下述重量份数的原料制得的：
盐酸米那普仑12.50份，填充剂73.75份，崩解剂10.00份，粘合剂5.25份，助流剂1.00份，润滑剂2.50份，且单位制剂中活性成分的含量为12.50mg；
或，盐酸米那普仑15.00份，填充剂71.25份，崩解剂10.00份，粘合剂5.25份，助流剂1.00份，润滑剂2.50份，且单位制剂中活性成分的含量为15.00mg；
或，盐酸米那普仑25.00份，填充剂61.25份，崩解剂10.00份，粘合剂5.25份，助流剂1.00份，润滑剂2.50份，且单位制剂中活性成分的含量为25.00mg；
或，盐酸米那普仑50.00份，填充剂122.50份，崩解剂20.00份，粘合剂10.50份，助流剂2.00份，润滑剂5.00份，且单位制剂中活性成分的含量为50.00mg。
5.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：
所述填充剂选自无水磷酸氢钙、二水磷酸氢钙、微晶纤维素、粉状纤维素、淀粉、预胶化淀粉、硫酸钙、甘露醇和乳糖中的至少一种；优选的，所述填充剂为无水磷酸氢钙；
和/或，所述崩解剂选自羧甲纤维素钙、羧甲淀粉钠、羧甲纤维素钠、低取代羟丙基纤维素、交联羧甲基纤维素钠、交联聚维酮、微晶纤维素、海藻酸和海藻酸钠中的至少一种；优选的，所述崩解剂为羧甲纤维素钙；
和/或，所述粘合剂选自羟丙甲纤维素、聚维酮、甲基纤维素和羟丙纤维素中的至少一种；优选的，所述粘合剂为羟丙甲纤维素；
和/或，所述助流剂选自胶态二氧化硅、微粉硅胶和滑石粉中的至少一种；优选的，所述助流剂为胶态二氧化硅；
和/或，所述润滑剂选自硬脂酸镁、滑石粉、硬脂富马酸钠、氢化植物油、聚乙二醇类、十二烷基硫酸钠和微粉硅胶中的至少一种；优选的，所述润滑剂为硬脂酸镁。
6.按照权利要求1所述的制备方法，其特征在于：步骤(6)中，所述成型的方法为压片。
7.权利要求1-6任一项所述的制备方法制成的盐酸米那普仑制剂芯料。
8.权利要求7所述的盐酸米那普仑制剂芯料在制备药物中的应用。
9.一种盐酸米那普仑制剂的制备方法，其特征在于，包括如下步骤:
(a)按照权利要求1-6任一项所述的制备方法制成盐酸米那普仑制剂芯料；
(b)对芯料进行包衣，即得药物制剂；
优选的，步骤(b)中，所述对芯料进行包衣的方法为：取薄膜包衣预混剂加入包衣溶剂，搅拌分散均匀，配制成包衣液，然后利用包衣设备将包衣液涂覆在芯料表面，即得；
优选的，所述包衣液中薄膜包衣预混剂的含量为4～10wt.％；和/或，所述包衣溶剂为醇类溶液，优选为体积分数90％的乙醇；和/或，所述包衣与芯料的重量比为(1～4)：100，优选为(1.90～3.81)：100，更优选为2.86：100；和/或，所述包衣过程的温度不大于45℃。
10.权利要求9所述的制备方法制备得到的盐酸米那普仑制剂。
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Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1232387A (zh) * 1996-08-28 1999-10-20 皮埃尔法博赫药品公司 延长释放米那普仑的盖伦制剂
WO1999061027A1 (en) * 1998-05-22 1999-12-02 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
WO2005121151A2 (en) * 2004-05-17 2005-12-22 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
CN105640908A (zh) * 2014-11-22 2016-06-08 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 一种盐酸米那普仑缓释片及其制备方法
CN111671731A (zh) * 2020-07-30 2020-09-18 上海现代制药股份有限公司 一种含有盐酸米那普仑的速释制剂及其制备方法

Patent Citations (5)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Publication number Priority date Publication date Assignee Title
CN1232387A (zh) * 1996-08-28 1999-10-20 皮埃尔法博赫药品公司 延长释放米那普仑的盖伦制剂
WO1999061027A1 (en) * 1998-05-22 1999-12-02 Eli Lilly And Company Combination therapy for treatment of refractory depression
WO2005121151A2 (en) * 2004-05-17 2005-12-22 Epix Delaware, Inc. Thienopyridinone compounds and methods of treatment
CN105640908A (zh) * 2014-11-22 2016-06-08 哈尔滨圣吉药业股份有限公司 一种盐酸米那普仑缓释片及其制备方法
CN111671731A (zh) * 2020-07-30 2020-09-18 上海现代制药股份有限公司 一种含有盐酸米那普仑的速释制剂及其制备方法

Non-Patent Citations (1)

* Cited by examiner, † Cited by third party
Title
PUNIT B. PAREJIYA ET AL: "Development of Platform Technology for Oral Controlled Delivery of Highly Water Soluble Drugs Using Milnacipran HCl as a Model Drug" *

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