CN108567759A - 一种缬沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法 - Google Patents

一种缬沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法 Download PDF

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Abstract

本发明提供一种缬沙坦/氢氯噻嗪片及其制备方法。所述缬沙坦/氢氯噻嗪片，其原料包括下述质量份的物质：缬沙坦80份，氢氯噻嗪12.5份，微晶纤维素PH102 20‑28份，共聚维酮S630 3‑10份，胶态二氧化硅1.0‑2.0份，交联聚维酮XL18‑22份，硬脂酸镁3.50‑5.00份，薄膜包衣预混剂(胃溶型)3‑7.5份；其中，所述微晶纤维素与共聚维酮S630的质量份数比为：3‑4：1。本发明采用共聚维酮S630替代部分微晶纤维素PH102，增加了缬沙坦、氢氯噻嗪的溶出度，另外在包衣液中加入共聚维酮S630改善了缬沙坦/氢氯噻嗪片的对水敏感性，从而增强缬沙坦的化学稳定性。

Description

一种缬沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法
技术领域
本发明属于医药领域，具体涉及一种缬沙坦氢氯噻嗪片及其制备方法。
背景技术
缬沙坦(Valsartan)，化学名称：N-戊酰基-N-[[2'-(1H-四氮唑-5-基)联苯-4-基]甲基]-L-缬氨酸，美国化学文摘登记号CAS：137862-53-4，其结构式如下所示：
氢氯噻嗪(Hydrochlorothiazide)，化学名称：6-氯-3，4-二氢-2H-1，2，4-苯并噻二嗪-7-磺酰胺-1，1-二氧化物，美国化学文摘登记号CAS：58-93-5，其结构式如下所示：
缬沙坦/氢氯噻嗪复方制剂是一种在临床上广泛应用的安全而口服有效的抗高血压药物。缬沙坦通过特异性地拮抗血管紧张素Ⅱ受体I型(AT1)来抑制血管紧张素Ⅱ(AⅡ)的活性，从而使血压下降。氢氯噻嗪是一种噻嗪类利尿药，它通过影响肾小管对电解质的重吸收，直接增加钠离子和氯离子的分泌，使尿量增加，血容量降低。同时，氢氯噻嗪通过其利尿作用，减少血浆容量，间接地使血浆肾素活性增加，醛固酮分泌增加，尿钾排出增加，使血钾降低。另外，肾素-醛固酮系统的作用是由血管紧张素介导的，因此，氢氯噻嗪合用血管紧张素受体拮抗剂缬沙坦，可增强药效并逆转氢氯噻嗪所致的失钾作用。
然而，由于缬沙坦、氢氯噻嗪均不溶于水，存在溶解速度慢、体外溶出度低、生物利用度低的缺点，对药物的吸收有很大影响。另外，缬沙坦对水敏感，吸湿，水分增加，降解产物增加，化学稳定性差，因此，开发一种能增加缬沙坦、氢氯噻嗪溶出度并提高其生物利用度、增强缬沙坦的化学稳定性的缬沙坦/氢氯噻嗪片剂具有非常重要的现实意义。
发明内容
本发明的目的是提供一种缬沙坦/氢氯噻嗪片。
本发明所提供的缬沙坦/氢氯噻嗪片，其原料包括下述质量份的物质：缬沙坦80份，氢氯噻嗪12.5份，填充剂20-35份，崩解剂15-30份，助流剂0.8-2.5份，润滑剂3-6份及包衣3-8份。
所述缬沙坦/氢氯噻嗪片，其原料包括下述质量份的物质：缬沙坦80份，氢氯噻嗪12.5份，微晶纤维素PH102 20-28份，共聚维酮S630 3-10份，胶态二氧化硅1.0-2.0份，交联聚维酮XL 18-22份，硬脂酸镁3.50-5.00份，薄膜包衣预混剂(胃溶型)3-7.5份；
其中，所述微晶纤维素与共聚维酮S630的质量份数比为：3-4：1。
优选的，所述微晶纤维素与共聚维酮S630的质量份数比为：4:1。
所述薄膜包衣预混剂(胃溶型)为欧巴代水溶性薄膜包衣预混剂，牌号OPADRY00F220006 YELLOW，具体成分为羟丙甲纤维素、聚乙二醇、二氧化钛、滑石粉、黄氧化铁。
进一步的，所述缬沙坦/氢氯噻嗪片，其原料包括下述质量份的物质：缬沙坦80份，氢氯噻嗪12.5份，微晶纤维素PH102 25.2份，共聚维酮S630 6.3份，胶态二氧化硅1.50份，交联聚维酮XL 20份，硬脂酸镁4.50份，薄膜包衣预混剂(胃溶型)3-7.5份。
本发明再一个目的是提供上述缬沙坦/氢氯噻嗪片的制备方法。
本发明所提供的缬沙坦/氢氯噻嗪片的制备方法，包括下述步骤：
1)将氢氯噻嗪粉碎得到氢氯噻嗪粉末，交联聚维酮XL过40目筛，硬脂酸镁(外加)过80目筛；
2)称取缬沙坦、交联聚维酮XL、共聚维酮S630(内加)、硬脂酸镁(内加)、氢氯噻嗪、胶态二氧化硅、微晶纤维素PH102于湿法混合制粒机中混合后过40目筛分散；
3)预混合：将过筛40目混粉置于湿法混合制粒机中，混合；
4)干法制粒：使用干法制粒机制粒，调整制粒参数为送料速度7Hz，压片速度20～22Hz，整粒速度25Hz，液压压力50～60kg/cm2，整粒筛网孔径1mm，将制得的颗粒过80目筛网的振荡筛，将过筛后细粉与原混粉约等量混合后重复制粒，直至原混粉消耗完毕后停止制粒；
5)总混：称取硬脂酸镁(外加)，加入干法制粒后颗粒中，于三维运动混合机中混合10分钟；
6)压片：压制成片剂；
7)包衣液配制：称取纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入薄膜包衣预混剂及共聚维酮S630(包衣)，搅拌，得到13％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，过筛100目，备用；
8)包衣：用BG10-B型高效包衣机进行包衣，调整包衣机参数为转速6～8rpm，设置温度70℃～85℃，保持片床温度约37℃，雾化压力0.2Mpa，包衣增重至2.0％～5.0％时停止喷液；喷完后继续吹热风10～15分钟，至片剂干燥后，关闭加热至片床温度达到室温后，卸料。
所述制备过程中，控制环境湿度RH≤40％。
硬脂酸镁(内加)与硬脂酸镁(外加)的质量份数比可为1-3：1.5-3.5，优选为3:1.5。
共聚维酮S630(内加)与共聚维酮S630(包衣)的质量份数比为4-6:1-3，优选为5.3：1。
上述方法步骤1)中，所述氢氯噻嗪粉末的粒度范围D90≤130μm。
步骤2)中，所述混合的时间为1-3min，具体可为2min，所述混合的操作条件为：搅拌3r/s，剪切3r/s。
步骤3)中，所述混合的时间为4-6min，具体可为5min，所述混合的操作条件为：搅拌3r/s，剪切3r/s。
步骤5)中，所述混合的时间为8-12min，具体可为10min，所述混合的操作条件为：转速40Hz。
步骤6)中，片重差异±5％，硬度为4～9kg。
步骤7)中，薄膜包衣预混剂水溶液的质量浓度为13％。
具体地，所述缬沙坦/氢氯噻嗪片的制备方法，包括下述步骤：
1)将12.5重量份的氢氯噻嗪粉碎得到氢氯噻嗪粉末，20重量份的交联聚维酮XL过40目筛，1.5重量份的硬脂酸镁(外加)过80目筛；
2)称取80重量份的缬沙坦、20重量份的交联聚维酮XL、5.3重量份的共聚维酮S630、3重量份的硬脂酸镁(内加)、12.5重量份的氢氯噻嗪、1.50重量份的胶态二氧化硅、25.2重量份的微晶纤维素PH102于湿法混合制粒机中混合2分钟后过40目筛分散；
3)预混合：将过筛40目混粉置于湿法混合制粒机中，混合5分钟；
4)干法制粒：使用干法制粒机制粒，调整制粒参数为送料速度7Hz，压片速度20～22Hz，整粒速度25Hz，液压压力50～60kg/cm2，整粒筛网孔径1mm，将制得的颗粒过80目筛网的振荡筛，将过筛后细粉与原混粉约等量混合后重复制粒，直至原混粉消耗完毕后停止制粒。
5)总混：称取硬脂酸镁(外加)，加入干法制粒后颗粒中，于三维运动混合机中混合10分钟(转速40Hz)；
6)压片：用10mm×5.2mm模具压制片剂，片重差异±5％，硬度4～9kg；
7)包衣液配制：称取纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入适量薄膜包衣预混剂及1重量份的共聚维酮S630，搅拌，得到13％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，过筛100目，备用；
8)包衣：用BG10-B型高效包衣机进行包衣，调整包衣机参数为转速6～8rpm，设置温度70℃～85℃，保持片床温度约37℃，雾化压力0.2Mpa，包衣增重至2.0％～5.0％时停止喷液；喷完后继续吹热风10～15分钟，至片剂干燥后，关闭加热至片床温度达到室温后，卸料。
本发明采用共聚维酮S630替代部分微晶纤维素PH102，增加了缬沙坦、氢氯噻嗪的溶出度，另外在包衣液中加入共聚维酮S630改善了缬沙坦/氢氯噻嗪片的对水敏感性，从而增强缬沙坦的化学稳定性。
具体实施方式
下面通过具体实施例对本发明进行说明，但本发明并不局限于此。
下述实施例中所使用的实验方法如无特殊说明，均为常规方法；下述实施例中所用的试剂、材料等，如无特殊说明，均可从商业途径得到。
实施例1、制备缬沙坦/氢氯噻嗪片
本实施例提供了制备1000片缬沙坦/氢氯噻嗪片的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
控制环境湿度RH≤40％。
制备方法，包括下述步骤：
1)将氢氯噻嗪粉碎得到氢氯噻嗪粉末(粒度范围D90≤130μm)，交联聚维酮XL过40目筛，硬脂酸镁(外加)过80目筛；
2)称取缬沙坦、交联聚维酮XL、共聚维酮S630(内加)、硬脂酸镁(内加)、氢氯噻嗪、胶态二氧化硅、微晶纤维素PH102于湿法混合制粒机中混合2分钟(搅拌3r/s，剪切3r/s)后过40目筛分散；
3)预混合：将过筛40目混粉置于湿法混合制粒机中，混合5分钟(搅拌3r/s，剪切3r/s)；
4)干法制粒：使用干法制粒机制粒，调整制粒参数为送料速度7Hz，压片速度20～22Hz，整粒速度25Hz，液压压力50～60kg/cm2，整粒筛网孔径1mm，将制得的颗粒过80目筛网的振荡筛，将过筛后细粉与原混粉约等量混合后重复制粒，直至原混粉消耗完毕后停止制粒；
5)总混：称取硬脂酸镁(外加)，加入干法制粒后颗粒中，于三维运动混合机中混合10分钟(转速40Hz)；
6)压片：用10mm×5.2mm模具压制片剂，片重差异±5％，硬度4～9kg；
7)包衣液配制：称取纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入薄膜包衣预混剂及共聚维酮S630(包衣)，搅拌，得到13％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，过筛100目，备用；
8)包衣：用BG10-B型高效包衣机进行包衣，调整包衣机参数为转速6～8rpm，设置温度70℃～85℃，保持片床温度约37℃，雾化压力0.2Mpa，包衣增重至2.5％时停止喷液；喷完后继续吹热风10～15分钟，至片剂干燥后，关闭加热至片床温度达到室温后，卸料。
所得的薄膜衣片，衣膜完整、光洁，色泽均匀。
实施例2、制备缬沙坦/氢氯噻嗪片
本实施例提供了制备1000片缬沙坦/氢氯噻嗪片的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法基本同实施例1。
实施例3、制备缬沙坦/氢氯噻嗪片
本实施例提供了制备1000片缬沙坦/氢氯噻嗪片的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法基本同时实施例1。
实施例4、
本实施例提供了制备1000片缬沙坦/氢氯噻嗪片的处方及制备方法，具体如下：
处方组成：
制备方法基本同时实施例1。
对比例1、
处方同实施例1，不同之处在于：制备方法4)干法制粒中设定液压压力为25～35kg/cm2，别的条件不变。考察所得片剂在水(介质)中的溶出度。见表1。
对比例2、
处方组成：
制备方法与实施例1中的制备方法不同之处在于：7)包衣液配制中未加入共聚维酮S630，别的相同。
对比例3、
处方组成：
制备方法同实施例1的制备方法，所有的共聚维酮S630均为内加。
对比例4、
处方组成：
制备方法基本同时实施例1。
表1缬沙坦/氢氯噻嗪片在水中的溶出度
将上述实施例1-4及对比例1-4制备得到的片剂置于40℃/75％RH加速实验6个月(密闭于聚乙烯袋内)，对缬沙坦及氢氯噻嗪进行稳定性研究，结果见表2。
表2缬沙坦/氢氯噻嗪片的杂质含量

Claims (8)

1.一种缬沙坦/氢氯噻嗪片，其原料包括下述质量份的物质：缬沙坦80份，氢氯噻嗪12.5份，填充剂20-35份，崩解剂15-30份，助流剂0.8-2.5份，润滑剂3-6份及包衣3-8份。
2.根据权利要求1所述的缬沙坦/氢氯噻嗪片，其特征在于：所述缬沙坦/氢氯噻嗪片，其原料包括下述质量份的物质：缬沙坦80份，氢氯噻嗪12.5份，微晶纤维素PH102 20-28份，共聚维酮S630 3-10份，胶态二氧化硅1.0-2.0份，交联聚维酮XL 18-22份，硬脂酸镁3.50-5.00份，薄膜包衣预混剂(胃溶型)3-7.5份；其中，所述微晶纤维素与共聚维酮S630的质量份数比为：3-4：1。
3.根据权利要求2所述的缬沙坦/氢氯噻嗪片，其特征在于：所述微晶纤维素与共聚维酮S630的质量份数比为：4:1。
4.根据权利要求2或3所述的缬沙坦/氢氯噻嗪片，其特征在于：所述缬沙坦/氢氯噻嗪片，其原料包括下述质量份的物质：缬沙坦80份，氢氯噻嗪12.5份，微晶纤维素PH102 25.2份，共聚维酮S630 6.3份，胶态二氧化硅1.50份，交联聚维酮XL 20份，硬脂酸镁4.50份，薄膜包衣预混剂(胃溶型)3-7.5份。
5.权利要求2-4中任一项所述的缬沙坦/氢氯噻嗪片的制备方法，包括如下步骤：
1)将氢氯噻嗪粉碎得到氢氯噻嗪粉末，交联聚维酮XL过40目筛，硬脂酸镁(外加)过80目筛；
2)称取缬沙坦、交联聚维酮XL、共聚维酮S630(内加)、硬脂酸镁(内加)、氢氯噻嗪、胶态二氧化硅、微晶纤维素PH102于湿法混合制粒机中混合后过40目筛分散；
3)预混合：将过筛40目混粉置于湿法混合制粒机中，混合；
4)干法制粒：使用干法制粒机制粒，调整制粒参数为送料速度7Hz，压片速度20～22Hz，整粒速度25Hz，液压压力50～60kg/cm2，整粒筛网孔径1mm，将制得的颗粒过80目筛网的振荡筛，将过筛后细粉与原混粉约等量混合后重复制粒，直至原混粉消耗完毕后停止制粒；
5)总混：称取硬脂酸镁(外加)，加入干法制粒后颗粒中，于三维运动混合机中混合10分钟；
6)压片：压制成片剂；
7)包衣液配制：称取纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入薄膜包衣预混剂及共聚维酮S630(包衣)，搅拌，得到13％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，过筛100目，备用；
8)包衣：用BG10-B型高效包衣机进行包衣，调整包衣机参数为转速6～8rpm，设置温度70℃～85℃，保持片床温度约37℃，雾化压力0.2Mpa，包衣增重至2.0％～5.0％时停止喷液；喷完后继续吹热风10～15分钟，至片剂干燥后，关闭加热至片床温度达到室温后，卸料。
6.根据权利要求5所述的制备方法，其特征在于：所述制备过程中，控制环境湿度RH≤40％；
硬脂酸镁(内加)与硬脂酸镁(外加)的质量份数比为1-3：1.5-3.5，优选为3:1.5；
共聚维酮S630(内加)与共聚维酮S630(包衣)的质量份数比为4-6:1-3，优选为5.3：1。
7.根据权利要求5或6所述的制备方法，其特征在于：步骤1)中，所述氢氯噻嗪粉末的粒度范围D90≤130μm；
步骤2)中，所述混合的时间为1-3min，所述混合的操作条件为：搅拌3r/s，剪切3r/s；
步骤3)中，所述混合的时间为4-6min，，所述混合的操作条件为：搅拌3r/s，剪切3r/s；
步骤5)中，所述混合的时间为8-12min，所述混合的操作条件为：转速40Hz；
步骤6)中，片的硬度为4～9kg；
步骤7)中，薄膜包衣预混剂水溶液的质量浓度为13％。
8.根据权利要求5-7中任一项所述的制备方法，其特征在于：所述缬沙坦/氢氯噻嗪片的制备方法，包括下述步骤：
1)将12.5重量份的氢氯噻嗪粉碎得到氢氯噻嗪粉末，20重量份的交联聚维酮XL过40目筛，1.5重量份的硬脂酸镁(外加)过80目筛；
2)称取80重量份的缬沙坦、20重量份的交联聚维酮XL、5.3重量份的共聚维酮S630、3重量份的硬脂酸镁(内加)、12.5重量份的氢氯噻嗪、1.50重量份的胶态二氧化硅、25.2重量份的微晶纤维素PH102于湿法混合制粒机中混合2分钟后过40目筛分散；
3)预混合：将过筛40目混粉置于湿法混合制粒机中，混合5分钟；
4)干法制粒：使用干法制粒机制粒，调整制粒参数为送料速度7Hz，压片速度20～22Hz，整粒速度25Hz，液压压力50～60kg/cm2，整粒筛网孔径1mm，将制得的颗粒过80目筛网的振荡筛，将过筛后细粉与原混粉约等量混合后重复制粒，直至原混粉消耗完毕后停止制粒。
5)总混：称取硬脂酸镁(外加)，加入干法制粒后颗粒中，于三维运动混合机中混合10分钟(转速40Hz)；
6)压片：用10mm×5.2mm模具压制片剂，片重差异±5％，硬度4～9kg；
7)包衣液配制：称取纯化水，在不断搅拌状态下缓慢加入适量薄膜包衣预混剂及1重量份的共聚维酮S630，搅拌，得到13％浓度的薄膜包衣预混剂水溶液，过筛100目，备用；
8)包衣：用BG10-B型高效包衣机进行包衣，调整包衣机参数为转速6～8rpm，设置温度70℃～85℃，保持片床温度约37℃，雾化压力0.2Mpa，包衣增重至2.0％～5.0％时停止喷液；喷完后继续吹热风10～15分钟，至片剂干燥后，关闭加热至片床温度达到室温后，卸料。
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