CN101756927A - 一种吲达帕胺缓释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明公开了一种含有吲达帕胺的缓释药物制剂，它由有效剂量的吲达帕胺和生理上可接受的辅料组成。本发明制备的吲达帕胺缓释药物制剂，可以使吲达帕胺持续释放，降低了食物效应和增加了生物利用度。

Description

一种吲达帕胺缓释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种缓释药物制剂，特别涉及一种抗高血压药物吲达帕胺缓释药物制剂及其制备方法。

背景技术

高血压是一种由多基因遗传与环境因素交互作用而产生的以动脉血压升高为特征的全身性疾病，是人体神经活动受阻，引起的大脑皮层及皮层下血管运动神经系统的调节障碍，以至全身小动脉痉挛产生的动脉血压增高。继而导致肾血管痉挛而造成肾缺血引起一系列体液变化，人体内分泌液参与这一复杂的反应过程，造成全身内分泌的减少或流失，从而逐渐促成全身小动脉的硬化，这些病变部位又向大脑皮层发出病理性冲击，促成皮层功能紊乱，形成恶性循环，最终导致了这一慢性病的形成，而且是由轻到重，从临界血压到三期(重型)血压。高血压既是独立的疾病，又是导致发生脑卒中，冠心病，肾功能衰竭和眼底病变的危险因素。如果患者舒张压平均每下降3mmHg，脑卒中的危险将下降32％，冠心病的危险将下降19％，其它并发症的发生率也随之呈几何降低现代人们对高血压还缺乏足够的认识，普遍存在知晓率低，服药率低，控制率低和发病率高，致残率高，死亡率高的三低，三高现象。总而言之高血压是导致人体心，脑，肾等重要器官受损的罪魁祸首！

世界卫生组织列为首选的降压药有5大类：(1)利尿降压药(2)β1受体阻滞剂(3)钙离子拮抗剂(4)血管紧张素转换酶抑制剂(包括血管紧张素II受体拮抗剂)(5)α1受体阻滞剂。这些降压药都有肯定的主作用，各有其特点，目前趋向于作用持久，服用次数减少的长效制剂或剂型，以方便病人服用。

近年来，国内外医学界在抗高血压治疗上出现了一种新观点：具有利尿作用机制的抗高血压药物在老年性高血压的治疗中有着特殊的意义。调查分析表明，在抗高血压用药中，利尿药使用率已达到10％。

吲达帕胺是一种带有吲哚环的磺胺类衍生物，口服后具有较好的利尿和钙拮抗作用。其调节血管作用机制主要是通过调节钙离子的跨膜转运，达到削弱血管平滑肌的收缩，激发前列腺素的血管扩张因子和抗血小板因子的合成，同时，具有逆转心脏左心室肥厚的作用，在短、中、长期的抗高血压治疗中，吲达帕胺不影响总胆固醇及甘油三酯的代谢，是一种抗高血压的基础用药。

将吲达帕胺制成每日用药一次的缓释制剂。它与传统的制剂相比具有明显的优势：

1、每日一次，用药更方便，减小了毒副作用。采用缓释技术控制药物按照规定的模式释放，延长药物作用时间达20～24小时。

2、药物释放缓慢、平稳，不产生峰谷现象，需要浓度平稳，从而能够保证血压平稳，减少由于血压波动引起的不良反应。

3、提高了生特利用度达到60％以上。

4、生产工艺采用常规设备即可实现，工艺简便，易于实现工业化生产。

发明内容

本发明公开了一种含有吲达帕胺的缓释药物制剂，它由有效剂量的吲达帕胺和生理上可接受的辅料组成。本发明制备的吲达帕胺缓释药物制剂，可以使吲达帕胺的持续释放，降低了食物效应和增加了生物利用度。

本发明所述的吲达帕胺的缓释药物制剂，其包含作为活性物质的吲达帕胺和生理上可接受的药用辅料，所述药学上可接受的药用辅料选自缓释材料、填充剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上组成。

其中所述的药物制剂，吲达帕胺有效剂量为0.5mg至约20mg，优选为1mg至10mg，吲达帕胺用量占处方量的0.1～40％。

其中所述缓释材料可选用羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲基纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、海藻酸钠、巴西棕榈蜡、果胶、环糊精、半乳甘露聚糖、藻酸盐、羟甲基纤维素中的一种或一种以上制成。缓释材料用量占处方量的0～60％。

其中所述填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或一种以上制成。填充剂用量占处方量的0～60％。

其中所述粘合剂可选用淀粉、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上制成。粘合剂用量占处方量的0～40％。

其中所述润滑剂可选用硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上制成。润滑剂用量占处方量的0.1～5％。

其中所述湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲烷、丙酮中的一种或一种以上。湿润剂用量占处方量的0～50％。

其中所述成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.5～20％。

其中所述致孔剂可选用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0～10％。

其中所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.1～10％。

用于本发明制备吲达帕胺缓释药物制剂的活性成分和药学上可接受的辅料组成：

吲达帕胺	0.1～40％
		缓释材料	0～60％
填充剂	0～60％
		粘合剂	0～40％
润滑剂	0.1～5％
		湿润剂	0～50％
成膜材料	0.5～20％
		致孔剂	0～10％
增塑剂	0.1～10％

其中所述的缓释片的制备方法，包括但不限于如下步骤：

(1)制备粘合剂取处方量的吲达帕胺和/或粘合剂制成3～10％(w/w)的粘合剂溶液或分散体，备用；

(2)制粒将吲达帕胺和/或填充剂与缓释释材料、湿润剂混合，混合均匀后，加入适量粘合剂溶液进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。

(3)压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂和，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。

其中所述的缓释制剂的包衣工艺，包括但不限于如下步骤：

(1)取包衣材料，加适量溶剂，搅拌使溶解；另取致孔剂置量瓶中，加湿润剂使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，边加边搅拌，使致孔剂全部溶解，加入增塑剂摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在30～40℃之间，喷入包衣液。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得。

(2)将处方量成膜材料加至湿润剂中，并加湿润剂适量，搅拌，使全部溶解分散，备用。将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至50℃～60℃左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在30～40℃，包衣增重约3％，即得。

其中所述的缓释制剂，其特征在于，

所述缓释制剂按照释放度测定法，采用溶出度测定法装置，以水150ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，在2小时、8小时和14小时分别取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充相同溶液5ml，量取续滤液，照紫外-可见分光光度法，在240nm的波长处测定吸光度。另取吲达帕胺对照品适量，精密称定，用水制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定吸光度，分别计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在2小时、8小时和14小时的释放量应分别为标示量的30％以下、30％～65％和70％以上。

附图说明

图1是四个实施例制备的吲达帕胺缓释片释放曲线图。

具体实施方式

实施例1

处方：

吲达帕胺                  1.5g

羟丙甲纤维素              90g

微晶纤维素                80g

聚维酮                    20g

硬脂酸镁                  1g

乙醇                      适量

                                          

制成                      1000片

制剂工艺

1制备粘合剂取处方量的聚维酮溶于乙醇，制成5％(w/w)的粘合剂溶液，备用；

2制粒将吲达帕胺、羟丙甲纤维素、微晶纤维素混合均匀，加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。

3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，压片，即得。

实施例2

处方：

吲达帕胺                  1.5g

共聚维酮                  30g

羟丙甲纤维素K4M           50g

羟丙甲纤维素E5            60g

淀粉                      40g

蔗糖                      50g

微粉硅胶                  5g

硬脂酸                    2g

乙醇                      适量

欧巴代                    5g

水                        适量

                                          

制成                  1000片

制剂工艺

1素片制备工艺

1.1制备分散体取处方量的吲达帕胺、共聚维酮溶于乙醇，制成5％(w/w)共聚维酮乙醇分散体，备用；

1.2制粒将羟丙甲纤维素、淀粉、蔗糖、微粉硅胶一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入共聚维酮乙醇分散体进行湿法制粒，取出颗粒用12目筛进行湿整粒，颗粒于50℃以下通风干燥。对干燥颗粒进行水份检测，检测合格(颗粒水份2.0-4.0％)后用12目筛整粒，备用。

1.3压片

将制得的颗粒与处方量的硬脂酸，混合均匀后，检测含量确定片重，用9mm浅凹冲压片，硬度控制在6～14KG范围内。

2包衣工艺

2.1包衣液的配制

将处方量欧巴代加至水中，并加水适量，搅拌60分钟，使全部溶解分散，配制成欧巴代浓度为20％的均一水分散体，备用。

2.2包衣

将制得的素片置高效包衣机中，进风温度加热至50℃～60℃左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在35～45℃，包衣增重约3％，即得。

实施例3

素片处方：

吲达帕胺                3g

海藻酸                  60g

甘露醇                  30g

乳糖                    70g

聚维酮                  30g

硬脂酸镁                5g

乙醇                    适量

包衣液处方：

醋酸纤维素               50g

聚乙二醇                 10g

癸二酸二丁酯             5g

丙酮                     适量

                                                 

制成                     1000片

制剂工艺

1素片制备工艺

1.1制备粘合剂取处方量的聚维酮溶于乙醇，制成6％(w/w)的粘合剂，备用；

1.2制粒将吲达帕胺、海藻酸、乳糖、甘露醇一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用16目筛进行湿整粒。烘干后，过16目筛整粒，备用。

1.3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。

2包衣工艺

取醋酸纤维素，加丙酮800ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇置100ml的量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在45～50℃之间，喷入包衣液。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得。

实施例4

素片处方：

吲达帕胺                   1.5g

羟丙甲纤维素E5             60g

羟丙甲纤维素K100M          20g

微晶纤维素                 60g

预胶化淀粉                 30g

硬脂酸镁                   2g

水                         适量

包衣液处方：

欧巴代                     10g

水                         适量

                                                  

制成                       1000片

制剂工艺

1素片制备工艺

1.1制备粘合剂取处方量的羟丙甲纤维素K100M溶于水，制成5％(w/w)的粘合剂，备用；

1.2制粒将吲达帕胺、羟丙甲纤维素E5、微晶纤维素、乳糖、预胶化淀粉一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。

1.3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，压片，即得。

2包衣工艺

2.1包衣液的配制

将处方量欧巴代加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，配制成欧巴代浓度为5％的均一水分散体，备用。

2.2包衣

将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至60℃～75℃左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在45～50℃，包衣增重约2％，即得。

所述缓释制剂按照释放度测定法，采用溶出度测定法装置，以水150ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，在1小时、2小时、4小时、6小时、8小时、10小时、12小时、14小时、16小时时，分别取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充相同溶液5ml，量取续滤液，照紫外-可见分光光度法，在240nm的波长处测定吸光度。另取吲达帕胺对照品适量，精密称定，用水制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定吸光度，分别计算出每片在不同时间的释放量。

四个实施例制备的吲达帕胺缓释片，累计释放量为：

Claims (6)

1.一种含有吲达帕胺的缓释药物制剂，其包含作为活性物质的吲达帕胺和生理上可接受的药用辅料，所述药学上可接受的药用辅料选自缓释材料、填充剂、粘合剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上组成。

2.权利要求1所述的药物制剂，吲达帕胺有效剂量为0.5mg至约20mg，优选为1mg至10mg，吲达帕胺用量占处方量的0.1～40％。

3.权利要求1～2中任一项所述的缓释制剂，其特征在于：

所述缓释材料可选用羟丙甲纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙甲纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、海藻酸钠、巴西棕榈蜡、果胶、环糊精、半乳甘露聚糖、藻酸盐、羟甲基纤维素中的一种或一种以上制成。缓释材料用量占处方量的0～60％。

所述填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉中的一种或一种以上制成。填充剂用量占处方量的0～60％。

所述粘合剂可选用淀粉、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上制成。粘合剂用量占处方量的0～40％。

所述润滑剂可选用硬脂酸、硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上制成。润滑剂用量占处方量的0.1～5％。

湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲烷、丙酮中的一种或一种以上。湿润剂用量占处方量的0～50％。

所述成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.5～20％。

所述致孔剂可选用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0～10％。

所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.1～10％。

4.权利要求1～3中任一项所述的缓释制剂的制备方法，包括但不限于如下步骤：

(1)制备粘合剂取处方量的吲达帕胺和/或粘合剂制成3～10％(w/w)的粘合剂溶液或分散体，备用；

(2)制粒将吲达帕胺和/或填充剂与缓释释材料、湿润剂混合，混合均匀后，加入适量粘合剂溶液进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。

(3)压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂和，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。

5.权利要求1～4中任一项所述的缓释制剂的包衣工艺，包括但不限于如下步骤：

(1)取包衣材料，加适量溶剂，搅拌使溶解；另取致孔剂置量瓶中，加湿润剂使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，边加边搅拌，使致孔剂全部溶解，加入增塑剂摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在30～40℃之间，喷入包衣液。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得。

(2)将处方量成膜材料加至湿润剂中，并加湿润剂适量，搅拌，使全部溶解分散，备用。将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至50℃～60℃左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在35～45℃，包衣增重约3％，即得。

6.权利要求1～5中任一项所述的缓释制剂，其特征在于，所述缓释制剂按照释放度测定法，采用溶出度测定法装置，以水150ml为溶出介质，转速为每分钟75转，依法操作，在2小时、8小时和14小时分别取溶液5ml滤过，并即时在操作容器中补充相同溶液5ml，量取续滤液，照紫外-可见分光光度法，在240nm的波长处测定吸光度。另取吲达帕胺对照品适量，精密称定，用水制成每1ml中含10μg的溶液，同法测定吸光度，分别计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在2小时、8小时和14小时的释放量应分别为标示量的30％以下、30％～65％和70％以上。

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