CN101647787A - 卡马西平控释片及其制备方法 - Google Patents

Abstract

本发明的目的是提供一种能够恒速释放药物且药物释药的稳定性及用药的安全性更高的卡马西平控释片，其特征在于是由有效治疗量的卡马西平和生理上可接受的药用辅料组成，在不同的释放介质中药物能够恒速释放。本发明的控释片具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。

Description

卡马西平控释片及其制备方法

技术领域

本发明涉及一种以卡马西平控释片及其制备方法，属于医药领域。

技术背景

卡马西平具有抗惊厥和三叉神经痛的药理作用，在临床上用于1、癫痫，对复杂部分性发作，继发性癫痫最有效，对原发性大发作，单纯部分发作和混合型癫痫也有效；2、缓解三叉神经痛和舌咽神经痛，预防或治疗双向性躁狂抑郁症，中枢性部分性尿崩症。

研究者在发表于11月的《神经病学》(Neurology 2006；67：1872-1875.)杂志上的一项研究结果支持卡马西平治疗早期癫痫症和单次发作的有效性。Marson博士及其同事评估了卡马西平治疗早期癫痫症和单次发作的功效。至少有1次自发性癫痫发作患者被随机分配接受即刻或延期治疗。在次级分析中，对立即开始卡马西平治疗和延期治疗的患者进行了比较。结果包括从随机化至首次发作，从发作至1年控解和从发作至2年控解的时间。在主要分析队列中，406例受试者被随机分配接受卡马西平。在这些患者中，210例被指定接受即刻治疗，196例接受延期治疗。分析显示，卡马西平对至首次发作的时间以及至1和2年控解的时间都有显著影响。Marson博士的研究组总结说，MESS数据为卡马西平治疗癫痫提供了支持性证据。

将卡马西平制成控释片具有以下优势：

1、减少血药浓度波动，通过控制释药速度，可以消除血药浓度曲线的“峰谷”现象。

2、减少给药次数，卡马西平制成控释片单个控释制剂的给药量一般比普通制剂的单剂量多，服用次数通常少于普通制剂。

3、增加病人的顺应性和可接受性，给药次数减少，病人易接受而不会忘记服药，给病人和护理带来方便。

4、减少副作用，血药浓度峰值几乎多在药物治疗浓度范围，而低于毒性浓度，从而减少了副作用发生率。

5、减少总的治疗费用，虽然控释制剂的费用可能比普通制剂高，但控释制剂可提高治疗的效果，几乎没有副作用以及减少了制剂配发、服药和监护等健康护理时间，而使总的治疗费用减少。

发明内容

本发明的目的是提供一种能够恒速释放药物且药物释药的稳定性及用药的安全性更高的卡马西平控释片，其特征在于是由有效治疗量的卡马西平和生理上可接受的药用辅料组成，在不同的释放介质中药物能够恒速释放。本发明的控释片具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。

本发明的卡马西平控释片，其特征在于是由有效治疗量的卡马西平和生理上可接受的药用辅料组成，在不同的释放介质中药物能够恒速释放。

其中所述的控释片，其特征在于是由卡马西平、控释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上组成。

其中所述的控释片，卡马西平有效剂量为100mg～600mg，优选为200mg～400mg，卡马西平用量占处方量的10～60％。

其中所述的控释片，其特征在于所述所述控释材料可选用羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、海藻酸钠、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯、羟甲基纤维素中的一种或一种以上制成。控释材料用量占处方量的0～40％。

其中所述的控释片，其特征在于所述所述填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成。填充剂用量占处方量的0～50％。

其中所述的控释片，其特征在于所述所述粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上制成。粘合剂用量占处方量的0～20％。

其中所述的控释片，其特征在于所述所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。润滑剂用量占处方量的0.1～5％。

其中所述的控释片，其特征在于所述湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲烷、丙酮、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。湿润剂用量占处方量的0～30％。

其中所述的控释片，其特征在于所述所述着色剂可选用氧化铁、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上制成。着色剂用量占处方量的0～5％。

其中所述的控释片，其特征在于所述所述成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.5～10％。

其中所述的控释片，其特征在于所述所述致孔剂可选用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0～10％。

其中所述的控释片，其特征在于所述所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.1～10％。

其中所述的控释片，其特征在于，所述控释片在0.2％十二烷基硫酸钠溶液中，在2小时释放量为20％-40％、4小时释放量40％-60％、6小时释放量为70％以上。

用于本发明制备卡马西平控释片的活性成分和生理上可接受的药用辅料组成：

卡马西平	10～60％
		控释材料	0～40％
填充剂	0～50％

粘合剂	0～20％
		着色剂	0～5％
润滑剂	0.1～5％
		湿润剂	0～30％
致孔剂	0～10％
		增塑剂	0.1～10％
成膜材料	0.5～10％

本发明提供的卡马西平控释片的制备方法，包含如下步骤：

(1)制备粘合剂取处方量的粘合剂制成10％(w/w)的粘合剂，备用；

(2)制粒将卡马西平、填充剂分别80目过筛后，与控释材料、填充剂一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入适量粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。

(3)压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。

本发明提供的卡马西平控释片的包衣工艺，其包含如下(1)或(2)步骤：

(1)取包衣材料，加适量溶剂，搅拌使溶解；另取致孔剂置量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，边加边搅拌，使致孔剂全部溶解，加入增塑剂摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在30-40℃之间，喷入包衣液。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得。

(2)将处方量成膜材料加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，备用。将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至50℃～80℃左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在35～45℃，包衣增重约3％，即得。

具体实施例

实施例1

素片处方：

卡马西平        200g

羟丙甲纤维素    80g

微晶纤维素    30g

甘露醇        100g

聚维酮        30g

硬脂酸镁      4g

乙醇          适量

制成          1000片

制剂工艺

1、制备粘合剂取处方量的聚维酮溶于乙醇，制成10％(w/w)的粘合剂，备用；

2、制粒将卡马西平、甘露醇分别80目过筛后，与羟丙甲纤维素、微晶纤维素一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。

3、压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，压片，即得。

实施例2

素片处方：

卡马西平          200g

羟丙甲纤维素      60g

微晶纤维素        30g

甘露醇            100g

聚维酮            20g

硬脂酸镁          4g

乙醇              适量

包衣液处方：

欧巴代            30g

水                适量

制成              1000片

制剂工艺

1素片制备工艺

1.1制备粘合剂取处方量的聚维酮溶于乙醇，制成10％(w/w)的粘合剂，备用；

1.2制粒将卡马西平、甘露醇分别80目过筛后，与羟丙甲纤维素、微晶纤维素一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。

1.3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，用Φ16×7冲压片。

2包衣工艺

2.1包衣液的配制将处方量的欧巴代加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，备用。

2.2包衣将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至50℃～80℃左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在35～45℃，包衣增重约3％，即得。

实施例3

素片处方：

卡马西平        200g

羟丙甲纤维素    50g

微晶纤维素      30g

乳糖            70g

聚维酮          40g

硬脂酸镁        5g

乙醇            适量

制成            1000片

包衣液处方：(1000片用量)

二醋酸纤维素    40g

聚乙二醇        5g

癸二酸二丁酯    4g

丙酮            适量

制剂工艺

1素片制备工艺

1.1制备粘合剂取处方量的聚维酮溶于乙醇，制成10％(w/w)的粘合剂，备用；

1.2制粒将卡马西平、乳糖分别80目过筛后，与羟丙甲纤维素、微晶纤维素一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。

1.3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。

2包衣工艺

取二醋酸纤维素，加丙酮600ml，搅拌使溶解；另取聚乙二醇置50ml的量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述醋酸纤维素丙酮溶液中，边加边搅拌，使聚乙二醇全部溶解，加入癸二酸二丁酯摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在30-40℃之间，喷入包衣液。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得。

实施例4

素片处方：

卡马西平        200g

乙基纤维素      80g

微晶纤维素      30g

糖粉            100g

共聚维酮        30g

硬脂酸          4g

乙醇            适量

制成            1000片

制剂工艺

1、制备粘合剂取处方量的共聚维酮溶于乙醇，制成10％(w/w)的粘合剂，备用；

2、制粒将卡马西平、糖粉分别80目过筛后，与乙基纤维素、微晶纤维素同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。

3、压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸，混合均匀后，检测含量确定片重，压片，即得。

为了考察本发明的体外释放效果，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，仪器装置按溶出度测定法第二法装置，测定了本发明制备的卡马西平控释片的体外释放度。

以0.2％十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在2小时、4小时与8小时分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同体积的溶液。分别量取续滤液适量，照含量测定项下的方法测定。另取卡马西平对照品适量，精密称定，用同一溶剂溶解并定量稀释成为每1ml含10μg的溶液，同法测定。

分别计算出每片在不同时间的释放量。本发明控释片在2小时、4小时、8小时的释放量。

四个实施例制备的卡马西平控释片，释放特征为：

四个实施例制备的卡马西平控释片的释放曲线见图1。

对按照实施例1、实施例3制备的控释片按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第二法装置，分别在不同释放介质中进行释放测定。采用3中不同的释放介质pH1.0盐酸溶液、pH6.8磷酸盐缓冲液、蒸馏水，分别在0.5、1、2、3、4、5、6小时测定其释放量。

实施例1在不同介质的释放度曲线见图2。

实施例3在不同介质的释放度曲线见图3。

实施例1在不同介质的释放度

实施例3在不同介质的释放度

附图说明：

图1是四个实施例制备的卡马西平控释片的释放曲线图。

图2是实施例1在不同介质的释放度曲线图。

图3是实施例3在不同介质的释放度曲线图。

Claims (7)

1、一种卡马西平控释片，其特征在于是由有效治疗量的卡马西平和生理上可接受的药用辅料组成，在不同的释放介质中药物能够恒速释放。

2、权利要求1所述的控释片，其特征在于是由卡马西平、控释材料、填充剂、粘合剂、着色剂、润滑剂、湿润剂、成膜材料、致孔剂、增塑剂中的一种或一种以上组成。

3、权利要求1-2所述的控释片，卡马西平有效剂量为100mg～600mg，优选为200mg～400mg，卡马西平用量占处方量的10～60％。

4、权利要求1-2中任一项所述的控释片，其特征在于：

所述控释材料可选用羟丙甲基纤维素、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、海藻酸钠、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯、羟甲基纤维素中的一种或一种以上制成。控释材料用量占处方量的0～40％。

所述填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成。填充剂用量占处方量的0～50％。

所述粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上制成。粘合剂用量占处方量的0～20％。

所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。润滑剂用量占处方量的0.1～5％。

湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲烷、丙酮、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上。湿润剂用量占处方量的0～30％。

所述着色剂可选用氧化铁、苋菜红、胭脂红、赤藓红、新红、甜菜红、紫胶红、越桔红、辣椒红、红米红、柠檬黄、日落黄、靛黄、亮蓝，以及为增强上述水溶性酸性色素在油脂中分散性的各种色素一种或一种以上制成。着色剂用量占处方量的0～5％。

所述成膜材料可选用乙基纤维素、淀粉、乙基纤维素水分散体、甲基纤维素、醋酸纤维素、丙烯酸树脂、欧巴代、苏丽丝中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.5～10％。

所述致孔剂可选用蔗糖、甘露醇、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0～10％。

所述增塑剂选自邻苯二甲酸甲酯、邻苯二甲酸乙酯、邻苯二甲酸二乙酯、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙烯醇、聚苯乙烯、聚羧乙烯、聚氯乙烯、邻苯二甲酸二辛酯、柠檬酸三乙酯、聚乙二醇、聚维酮、共聚维酮、癸二酸二丁酯中的一种或一种以上制成。成膜材料用量占处方量的0.1～10％。

5、权利要求1-4中任一项所述的控释片的制备方法，其包含如下步骤：

(1)制备粘合剂取处方量的粘合剂制成10％(w/w)的粘合剂，备用；

(2)制粒将卡马西平、填充剂分别80目过筛后，与控释材料、填充剂一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入适量粘合剂进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。

(3)压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂，混合均匀后，检测含量确定片重，压片。

6、权利要求1-5中任一项所述的控释片的包衣工艺，其包含如下(1)或(2)步骤：

(1)取包衣材料，加适量溶剂，搅拌使溶解；另取致孔剂置量瓶中，加水使其溶解后，加入到上述包衣材料溶液中，边加边搅拌，使致孔剂全部溶解，加入增塑剂摇匀，制得包衣液。将上述制得的片芯置包衣机中，通热风，保持温度在30-40℃之间，喷入包衣液。放置于40℃的环境中挥干溶剂，即得。

(2)将处方量成膜材料加至水中，并加水适量，搅拌45分钟，使全部溶解分散，备用。将制得的素片置高效包衣锅中，进风温度加热至50℃～80℃左右，匀速喷入包衣液包衣，片床温度保持在35～45℃，包衣增重约3％，即得。

7、权利要求1-6中任一项所述的控释片，其特征在于，所述控释片按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录X D第一法)，仪器装置按溶出度测定法第二法装置，以0.2％十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶剂，转速为每分钟100转，依法操作，在2小时释放量为20％-40％、4小时释放量40％-60％、6小时释放量为70％以上。

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