CN101647784B - 卡马西平缓释片及其制备方法 - Google Patents
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Abstract
本发明的目的是提供一种药物释药的稳定性及用药的安全性更高的卡马西平缓释片，其特征在于是由有效治疗量的卡马西平和生理上可接受的药用辅料组成。本发明的缓释片具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。
Description
技术领域
本发明涉及一种以卡马西平缓释片及其制备方法，属于医药领域。
技术背景
卡马西平具有抗惊厥和三叉神经痛的药理作用，在临床上用于：1、癫痫，对复杂部分性发作，继发性癫痫最有效，对原发性大发作，单纯部分发作和混合型癫痫也有效；2、缓解三叉神经痛和舌咽神经痛，预防或治疗双向性躁狂抑郁症，中枢性部分性尿崩症。
癫痫是最常见的中枢神经系统疾患之一，发病率甚至高于早老性痴呆，且可在任何时间发作。在美国，罹患癫痫者约有230万例，估计每年新增6.1万例。我国报道的癫痫发病率约为人口的25.3/10万，并且每年新增近30万例，因此癫痫病在我国也是一种常见病、多发病。卡马西平对于复杂性症状(精神运动性，颞叶)的部分性癫痫发作、全身性强直性阵挛性癫痫发作以及上述的混合型癫痫发作具有很好的疗效。为了适应卡马西平的临床需要，除了片剂和胶囊常规剂型外，研究人员结合癫痫病发病的特点，开发了口腔速崩片、咀嚼片、咀嚼分散片(chewabledispersible tablets)、肠溶软胶囊以及缓、控释制剂。美国novartispharmaceuticals公司开发了卡马西平缓释片，规格：100mg、200mg、400mg；专利号为5284662，过期为02/08/11，但未在我国申请专利，国内SFDA也批准了数家研制的卡马西平制剂，规格为200mg。在卡马西平一日总剂量相同的情况下，缓释片一日2次的给药方案较普通片一日4次更易达到稳态血药浓度。卡马西平缓释片口服后3～12h血药浓度达峰。由此可见，卡马西平缓释片对病人的顺应性高于普通制剂。
研究者在发表于11月的《神经病学》(Neurology2006；67：1872-1875.)杂志上的一项研究结果支持卡马西平单药治疗早期癫痫症和单次发作的有效性。Marson 博士及其同事评估了卡马西平治疗早期癫痫症和单次发作的功效。至少有1次自发性癫痫发作患者被随机分配接受即刻或延期治疗。在次级分析中，对立即开始卡马西平治疗和延期治疗的患者进行了比较。结果包括从随机化至首次发作，从发作至1年缓解和从发作至2年缓解的时间。
在主要分析队列中，406例受试者被随机分配接受卡马西平。在这些患者中，210例被指定接受即刻治疗，196例接受延期治疗。
主要分析和次级分析都显示，卡马西平对至首次发作的时间以及至1和2年缓解的时间都有显著影响。
Marson博士的研究组总结说，MESS数据为卡马西平单药治疗癫痫提供了支持性证据。
将卡马西平制成缓释片具有以下优势：
1、与常规制剂比较，缓释制剂释药速率平稳，接近零级速度过程，能克服普通制剂多剂量给药后所产生的“峰谷”现象。常规制剂服药后，药物浓度迅速上升至最大值，然后由于代谢，排泄及降解作用，又迅速降低，要将药物浓度控制在最小有效浓度和最大安全浓度之间比较困难；
2、可使体内有效血药浓度维持时间长，且平稳，药物利用率可达80～90％，而常规药物的利用率仅为40～60％；
3、可减少药物对胃肠道的副作用。常规制剂由于口服后在肠道中迅速崩解溶出，对胃肠道刺激大，制成控释制剂可减少副作用；
4、使药物恒速释放时间明显延长，因此减少了服药次数，提高患者顺应性，减轻刺激和不良反应，特别适用于半衰期短需频繁服用的药物。
5、本发明的缓释片质量稳定，释放曲线与对照药一致。同时临床试验证明，与目前已经上市的卡马西平缓释片生物等效。
发明内容
本发明的目的是提供一种药物释药的稳定性及用药的安全性更高的卡马西平缓释片，具有给药方便、作用持久、疗效稳定、毒副作用小等特点。
本发明的卡马西平缓释片，其特征在于是由卡马西平、缓释材料、填充剂、粘 合剂、润滑剂、湿润剂组成。
其中所述的缓释片，卡马西平有效剂量为100mg～2000mg，优选为100mg～400mg，卡马西平用量占处方量的10～60％。
其中所述的缓释片，其特征在于所述缓释材料可选用羟丙甲基纤维素、苏丽丝水分散体、乙基纤维素、甲基纤维素、邻苯二甲酸羟丙基甲基纤维素、邻苯二甲酸醋酸纤维素、羟丙基纤维素、羧甲基纤维素、羧甲基纤维素钠、羟乙基纤维素、醋酸纤维素、二醋酸纤维素、三醋酸纤维素、单硬脂酸甘油酯、羟甲基纤维素中的一种或一种以上制成。缓释材料用量占处方量的0～40％。
其中所述的缓释片，其特征在于所述填充剂可选用微晶纤维素、甘露醇、低取代羟丙基纤维素、聚乙烯醇、聚邻苯二甲酸乙酸乙烯酯、聚乙二醇、海藻酸钠、壳聚糖、蔗糖、乳糖、淀粉、糊精、糖粉、交联聚乙烯比咯烷酮、交联羧甲基纤维素钠、预胶化淀粉、二氧化钛中的一种或一种以上制成。填充剂用量占处方量的0～50％。
其中所述的缓释片，其特征在于所述粘合剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、聚维酮、交联聚乙烯吡咯烷酮、羟丙甲基纤维素和/或其他纤维素类中的一种或一种以上制成。粘合剂用量占处方量的0～20％。
其中所述的缓释片，其特征在于所述润滑剂可选用硬脂酸镁、微粉硅胶、滑石粉、氢化植物油、聚乙二醇类、月挂醇硫酸镁中的一种或一种以上。润滑剂用量占处方量的0.1～5％。
其中所述的缓释片，其特征在于湿润剂可选用水、乙醇、无水乙醇、淀粉浆、三氯甲烷、丙酮中的一种或一种以上。湿润剂用量占处方量的0～30％。
其中所述的缓释片，其特征在于，所述缓释片按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，采用溶出度测定法(中国药典2005年版二部附录XC)第二法装置，以0.2％十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶剂，转速为每分钟75转，在2小时、4小时、8小时分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充同体积的溶剂。分别精密量取续滤液适量，加同一溶剂稀释成每1ml中含10μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，照分光光度法(《中国药典》2005年版二部附录IVA)，在288nm波长处分别测定吸收度；另取卡马西平对照品约25mg，精密称定，用同一 溶剂溶解并定量稀释成每1ml中含10μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液，同法测定吸收度，分别计算出每片在不同时间的释放量。本品每片在2小时、4小时与8小时的释放量应分别相应为标示量的25％～50％，50％～75％和70％以上。
用于本发明制备卡马西平缓释片的活性成分和生理上可接受的药用辅料组成：
| 卡马西平 | 10～60％ |
| 缓释材料 | 0～40％ |
| 填充剂 | 0～50％ |
| 粘合剂 | 0～20％ |
| 润滑剂 | 0.1～5％ |
| 湿润剂 | 0～30％ |
本发明提供的卡马西平缓释片的制备方法，包含如下步骤：
1配制粘合剂溶液取处方量的粘合剂制成10％(w/w)的粘合剂溶液，备用。
2制粒将卡马西平、填充剂分别80目过筛后，与缓释材料、湿润剂一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入适量粘合剂溶液进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。
3压片将制得的颗粒与处方量的润滑剂，混合均匀后，检测含量确定片重，用Φ16×7冲压片。
具体实施例
实施例1
处方：
卡马西平 200g
羟丙甲纤维素K100 90g
微晶纤维素101 20g
甘露醇200SD 120g
聚维酮K30 15g
硬脂酸镁 4g
乙醇 适量
制成 1000片
制剂工艺
1配制聚维酮乙醇溶液取处方量的聚维酮制成10％(w/w)的乙醇溶液，备用；
2制粒将卡马西平、甘露醇分别80目过筛后，与羟丙甲纤维素、微晶纤维素一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入聚维酮乙醇溶液进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。
3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，用Φ16×7冲压片。
实施例2
处方：
卡马西平 200g
羟丙甲纤维素K4M 120g
微晶纤维素101 30g
甘露醇200SD 150g
共聚维酮S630 30g
硬脂酸镁 5g
乙醇 适量
制成 1000片
制剂工艺
1配制聚维酮乙醇溶液取处方量的聚维酮制成10％(w/w)的乙醇溶液，备用；
2制粒将卡马西平、甘露醇分别80目过筛后，与羟丙甲纤维素、微晶纤维素一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入聚维酮乙醇溶液进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。
3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，用Φ16×7冲压片。
实施例3
处方：
卡马西平 200g
羟丙甲纤维素K4M 30g
羟丙甲纤维素E5 90g
微晶纤维素101 30g
甘露醇200SD 150g
聚维酮K30 57g
硬脂酸镁 5g
乙醇 适量
制成 1000片
制剂工艺
1配制聚维酮乙醇溶液取处方量的聚维酮制成10％(w/w)的乙醇溶液，备用；
2制粒将卡马西平、甘露醇分别80目过筛后，与羟丙甲纤维素、微晶纤维素一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入聚维酮乙醇溶液进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。
3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，用Φ16×7冲压片。
实施例4
处方：
卡马西平 200g
羟丙甲纤维素K100Lv 120g
微晶纤维素101 30g
甘露醇200SD 150g
聚维酮K30 20g
硬脂酸镁 5g
乙醇 适量
制成 1000片
制剂工艺
1配制聚维酮乙醇溶液取处方量的聚维酮制成10％(w/w)的乙醇溶液，备用；
2制粒将卡马西平、甘露醇分别80目过筛后，与羟丙甲纤维素、微晶纤维素一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入聚维酮乙醇溶液进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒。烘干后，过20目筛整粒，备用。
3压片将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，用Φ16×7冲压片。
为了考察本发明的体外释放效果，按照释放度测定法(中国药典2005年版二部附录XD第一法)，仪器装置按溶出度测定法第二法装置，测定了本发明制备的卡马西平缓释片的体外释放度。
以0.2％十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶剂，转速为每分钟75转，依法操作，在2小时、4小时与8小时分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充相同体积的溶液。分别量取续滤液适量，照含量测定项下的方法测定。另取卡马西平对照品适量，精密称定，用同一溶剂溶解并定量稀释成为每1ml含10μg的溶液，同法测定。
分别计算出每片在不同时间的释放量。本发明缓释片在2小时、4小时、8小时的释放量。
四个实施例制备的卡马西平缓释片，释放特征为：
| 实施例1 | 33 | 65 | 95 |
| 实施例2 | 20.1 | 45.7 | 78.4 |
| 实施例3 | 28.3 | 62.1 | 99.1 |
| 实施例4 | 30.3 | 60.4 | 92.4 |
| 对照药 | 30 | 64 | 96.5 |
四个实施例制备的卡马西平缓释片释放曲线图见附图1。
试验结果表明，根据实施例1制备的卡马西平缓释片与美国诺华公司原研的专利药卡马西平缓释片体外释放行为具有一致性。
为了进一步验证根据实施例1制备的卡马西平缓释片疗效，进行了生物等效性试验。20名男性健康受试者分两组进行单剂量试验，测定根据实施例1制备的卡马西平缓释片相对于美国诺华公司生产的卡马西平缓释片的生物利用度。单剂量口服卡马西平缓释试验片和参比片(均为卡马西平20mg/片×2片)后，测定卡马西平的血药浓度经时过程并计算得受试及参比制剂中药物的主要药代动力学参数。20名受试者单剂量口服参比制剂卡马西平缓释片400mg(200mg/片×2片)和受试制剂卡马西平缓释片400mg(200mg/片×2片)后卡马西平的平均血浆药-时曲线见附图2。
结果表明，根据实施例1制备的卡马西平缓释片与美国诺华公司原研的专利药卡马西平缓释片，按AUC0-60计算，单剂量试验时试验制剂中卡马西平的相对生物利用度为106.5±14.9％。AUC和Cmax经对数转换后方差分析检验，Tmax经Wilcoxon符号秩检验，表明均无显著性差异。AUC和Cmax对数转换后经双单侧t-检验表明，试验制剂和参比制剂生物等效。
附图说明
图1是四个实施例制备的卡马西平缓释片释放曲线图；
图2是20名受试者单剂量口服参比制剂卡马西平缓释片400mg(200mg/片×2片)和受试制剂卡马西平缓释片400mg(200mg/片×2片)后卡马西平的平均血浆药-时曲线图。
Claims (3)
1.一种卡马西平缓释片，其特征在于该缓释片处方如下：
或
或
或
2.权利要求1所述的缓释片的制备方法，其步骤如下：
(1)配制聚维酮乙醇溶液：取处方量的聚维酮制成10％(w/w)的乙醇溶液，备用；
(2)制粒：将卡马西平、甘露醇分别80目过筛后，与羟丙甲纤维素、微晶纤维素一同放入混合制粒机，进行混合，均匀后加入聚维酮乙醇溶液进行湿法制粒，取出颗粒用20目筛进行湿整粒，烘干后，过20目筛整粒，备用；
(3)压片：将制得的颗粒与处方量的硬脂酸镁，混合均匀后，检测含量确定片重，用Φ16×7冲压片。
3.权利要求1所述的缓释片，其特征在于，所述缓释片按照中国药典2005年版二部附录XD释放度测定法第一法，采用中国药典2005年版二部附录XC溶出度测定法第二法装置，以0.2％十二烷基硫酸钠溶液900ml为溶剂，转速为每分钟75转，在2小时、4小时、8小时分别取溶液5ml，滤过，并即时在操作容器中补充同体积的溶剂，分别精密量取续滤液适量，加同一溶剂稀释成每1ml中含10μg的溶液，摇匀，作为供试品溶液，按照《中国药典》2005年版二部附录IVA分光光度法，在288nm波长处分别测定吸收度；另取卡马西平对照品25mg，精密称定，用同一溶剂溶解并定量稀释成每1ml中含10μg的溶液，摇匀，作为对照品溶液，同法测定吸收度，分别计算出每片在不同时间的释放量，本品每片在2小时、4小时与8小时的释放量应分别相应为标示量的25％～50％，50％～75％和70％以上。
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